la Nutrición Infantil

25/06/2020Disponible en NNILatam.org

MICROBIOTA Y SU IMPACTO EN LA SALUD DEL LACTANTE:

HMOs: Retos y hallazgosque revolucionaránla Nutrición Infantil

25/03/2021Disponible en NNILatam.org

Contenido exclusivo para el profesional de la salud. La leche materna es lo mejor para los bebés y deberá mantenerse por el mayor tiempo posible.

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1

La nutrición es un factor determinante en la primera infancia y la niñez, no sólo influye en el crecimiento y desarrollo de los pequeños, sino que también establece una pauta para su salud en etapas posteriores de la vida.

Por ello, como pediatras nos corresponde mantenernos actualizados sobre los hallazgos en el área y de esa manera contar con herramientas que nos permitan contribuir a una “programación metabólica” adecuada.

Con ese objetivo hablaremos sobre los Oligosacáridos de la Leche Humana (HMOs), sus beneficios, las investigaciones más recientes al respecto y también sobre cómo puede implementar estos conocimientos en su práctica diaria.

Introducción

Contenido exclusivo para el profesional de la salud. La leche materna es lo mejor para los bebés y deberá mantenerse por el mayor tiempo posible.Consulte la bibliografía en la página 22 de este artículo o haga clic aquí.

HMOs: Retos y hallazgos que revolucionarán la Nutrición Infantil

2Los HMOs son carbohidratos complejos que están compuestos por una lactosa unida a otros monosacáridos como fucosa, ácido siálico o N-acetilglucosaminagalactosa.Dependiendo de su tipo de unión se dividen en HMOs fucosilados, neutros y sialiados.

Los oligosacáridos son el tercer componente más importante de la LM y se caracterizan porque, luego de ser ingeridos, resisten al proceso de digestión y llegan intactos hasta el colon, donde empiezan a generar sus efectos.

Existen más de 200 tipos y su perfil de composición está determinado por distintos factores ya sean modificables, no modificables e incluso ambientales. Uno de los factores más influyentes es la presencia del polimorfismo materno del gen FUT2 que, de estar presente (FUT2+), determina que la madre producirá una leche con una mayor cantidad de oligosacáridos fucosilados (como 2’FL).


Cada uno de los HMOs favorece determinadas funciones metabólicas y así genera beneficios específicos para la salud.

¿Qué sonHMOs?los


3

Recordemos que un prebiótico es un sustrato que es selectivamente usado por microorganismos del huésped para conferir beneficio en la salud gastrointestinal, cardiometabólica, mental y ósea.

Determinadas bifidobacterias cuentan con enzimas como la sialidasas y fucosidasas que son capaces de rompen los enlaces de los HMOs y posteriormente utilizarlos como fuente de energía.

Diversos estudios han evidenciado el efecto prebiótico de los HMOs como los siguientes:

1. EFECTO PREBIÓTICO

- HMO + HMO


Los efectosHMOsde los


4La presencia del HMO fucosiltransferasa 2 (2’ FL)

en la LM afecta la cantidad de bifidobacteriasintestinales de los lactantes.

Perc

ent o

f bab

ies e

stab

lishe

d w

ith B

ifido

bact

eria

6 24Day of life

71 120

Secreters (n=15) Non-secretors (n=8)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0%

25%

N N N N NNS S S S SS

50%

75%

****Bacteroides Bifidobacterium Clostridium Escherichia/

ShigellaStreptococcusEnterobacteriaceae

(other)

Taxa

Rel

ative

Abu

ndan

ce


En este estudio se observó que los bebés que fueron alimentados con LM de madres FUT 2 (+), es decir madres secretoras, tuvieron una mayor cantidad de bifidobacterias en la microbiota intestinal

a los 4 meses de edad, en comparación con los bebés alimentados con LM de madres FUT 2 (-).

Por otro lado, los bebés alimentados con LM de madres FUT 2 (+) tuvieron una menor cantidad de enterobacterias p o t e n c i a l m e n t e patógenas como los clostridioides.


5Comparación de microbiota en niños alimentados con LM,

fórmula infantil (FI) con o sin HMOs

10

9

87

6

5

4

3

21

BF(n=35)

Control(n=63)

Test(n=58)

Faith

´s p

hylo

gene

tic d

iver

sity

inde

x

* * ** * *

*

BF BF BF

100 60 2.5

80 50 2.0

6040

1.5

4030

1.0

20

20

0.510

0 0 0.0

NS NS NS* * *** ** **

Control Control ControlTest Test Test

CBifidobacterium Escherichia Peptostreptococcaceae uncl.

Rela

tive

Abu

ndan

ce %

10

9

8

7

6

5

4

3

3

1BF

NS

NSNS

C(n=13)

V(n=22)

C(n=24)

V(n=39)

C(n=39)

V(n=39)

Control TestFaith

´s p

hylo

gene

tic d

iver

sity

inde

x

* * **

100

80

60

40

20

0

D Bifidobacterium

Rela

tive

Abu

ndan

ce %

BF. C

aesa

rean

BF. V

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al

Cont

rol.C

aesa

rean

Test

.Cae

sare

an

Cont

rol.V

agin

al

Test

.Vag

inal

60

50

40

30

20

10

0

Escherichia

BF. C

aesa

rean

BF. V

agin

al

Cont

rol.C

aesa

rean

Test

.Cae

sare

an

Cont

rol.V

agin

al

Test

.Vag

inal

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

Peptostreptococcaceae uncl.

BF. C

aesa

rean

BF. V

agin

al

Cont

rol.C

aesa

rean

Test

.Cae

sare

an

Cont

rol.V

agin

al

Test

.Vag

inal


Este estudio comparó la microbiota de niños alimentados con LM, niños alimentados con una FI adicionada con HMOs y niños alimentados con una FI sin HMOs.

Los resultados evidenciaron que quienes fueron alimentados con LM y con FI con HMOs tuvieron una microbiota bastante similar (con una mayor proporción de bifidobacterias y menor cantidad de bacterias patógenas), no así los niños que recibieron FI sin HMOs.

Asimismo, se detectó un mayor efecto prebiótico en los lactantes nacidos por cesárea, en comparación los que nacieron por parto vaginal.


6HMOs: Retos y hallazgos que revolucionarán la Nutrición Infantil

No obstante, los HMOs son más que comida para la microbiota y otro de sus efectos es el de antiadhesivo que consigue mediante los siguientes mecanismos:

2. EFECTO ANTIADHESIVO

Efecto antiadhesivo de los HMOs (virus, bacterias, protozoarios)

• Efecto bacteriostático vs Streptococcus del grupo• B Disminución de la invasión por Cándida albicans• Bloqueo de unión de norovirus Disminuye carga viral

del VSR

2'-FL

Enterocyte

Akkermansia

Globet cell Energymetabolism

Signaltransduction

HDACs

O157:H7SCFAs

GPRs

NF-kB

Mucus layer

Commensalbacteria

Intestinal Lumen

MUC2


7 HMOs: Retos y hallazgos que revolucionarán la Nutrición Infantil

El siguiente estudio evaluó a niños alimentados con LM de madres FUT 2 (+) y se observó que, a mayor cantidad de 2’FL en la LM , hay menor probabilidad de presentar diarrea por campylobacter, por calicivirus y por otros organismos.Además, es importante recordar que los HMOs también tiene un efecto antiadhesivo frente al virus de la influenza, VIH, rotavirus y norovirus.

Además, las funciones de los HMOs también generan determinados efectos en la inmunidad del paciente.

• Inhibición directa• Incremento de microbiota comensal• Producción de ácidos grasos de cadena corta• Mejoría de la producción de moco intestinal (MUC2)

15

6

4

2

0

12

9

6

3

0Low

Low

p<0.01

p<0.02

p<0.01

High

High

Intermediate2'-FL in milk

IntermediateLDFH-I in milk

Campylobacter Diarrhea

Campylobacter Diarrhea

Inci

denc

e of

dia

rrhe

a pe

r10

0 ch

ild-m

oths

Inci

denc

e of

dia

rrhe

a pe

r10

0 ch

ild-m

oths



Los HMOs reprograman a la célula epitelial intestinal al cambiar los glucanos de su superficie, elementos que actúan como potenciales receptores para patógenos.

De este modo, ya sin dichos receptores los patógenos no tienen forma de unirse a las células lo que disminuye la probabilidad de infección.

3. MODULACIÓN DE LA RESPUESTA DE LAS CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES

altered glycanexpression

differentialgene expression

cell cycleshifts

alteredproliferetiondifferntiation

apoptosis

- HMO + HMO



Los HMOs también tienen efectos en la generación de una respuesta inmune TH1 y TH2 más equilibrada, así como en la respuesta inmune local y sistémica.

4. MODULACIÓN INMUNE

T cell T cell

Th1 Th1Th2

Th2

- HMO + HMO

Respuesta TH1 / TH2 más equilibrada

INMUNIDAD LOCAL INMUNIDAD LOCALPromueven un ambiente microbiano saludable

Intestinal lumen Mucinlayer

Epitheliallayer

Laminapropria

Circulation

Macrophage Dendreticcell

Neutrophil NaïveT cell

T cell Platelet Cytokines

25

3

11

10

12

6

Tight juntion

Gobletcell

Microfoldcell

Peye

r's

patc

h

Epithelialcell an villi

2'FL

LNT

6'SL

1Crypt

Commensalmicrobiota

Pathogen

2'FL8

6'SL

Bifidobacterium

LNT7

• Función de las Cél. caliciformes• Proliferación de Cél de la cripta.• Maduración del epitelio intestinal.• Incremento de la función barrera intestinal• Afección de la expresión genética• Prebióticos

Secreción de citocinasUnión de monocitos, linfocitos y neutrófilos



Perfil basales de marcadores inmunitariosen plasma en lactantes de 6 semanas

15

10

5

0

ARBITRARY UNITS

Control 2´FL 0.2 g 2´FL 1g/LBF

IL6

II1b

IL1a

TNFa

IL1ra

FF (GOS) FF (GOS + 2´FL)

El siguiente estudio evaluó a niños sanos de término con peso adecuado para la edad gestacional que fueron alimentados con LM, otros con FI con HMOs y otros más con FI sin HMOs.

Los expertos encontraron que los lactantes alimentados con fórmula suplementada con 2´FL tuvieron perfiles basales de marcadores inmunitarios (como citocinas inflamatorias) más bajos, en niveles similares al de los niños alimentados con LM.

Por lo tanto, concluimos que los niños que reciben 2’FL —ya sea por lactancia materna o por formula adicionada— tienen una posibilidad menor de presentar infecciones del tracto respiratorio inferior, así como de requerir antibióticos y antipiréticos.



Los lactantes alimentados con fórmula suplementada con 2´FL tuvieron perfiles basales de marcadores inmunitariosmás bajos.

Estudio: Niños sanos, término, PAEG, LM/fórmula.Seguimiento: día 5 a 4 meses de edad.

CONCLUSION: Los lactantes alimentados con fórmula suplementada con 2´FL tienen perfiles de citocinas infla-matorias más bajas, similares a los niños alimentados con LM.

Producción de citocinas por estimulación de célulasmononucleares de lactantes de 6 semanas, Ex vivo

8

6

4

2

0

ARBITRARY UNITS

Control 2´FL 0.2 g 2´FL 1g/LBF

IL6

II1b

INFy

TNFa

IL1ra

FF (GOS) FF (GOS + 2´FL)



¿Qué accionespráctica diaria?

puedo implementaren mi

La ciencia ha descubierto aún más beneficios por parte de los HMOs que podemos implementar en la práctica diaria, a partir de los descubrimientos científicos, brindando así herramientas útiles que tendrán un gran impacto en la salud de sus pacientes.

La entercolitis necrosante es uno de los trastornos intestinales más comunes y devastadores en los lactantes pretérmino y las opciones terapéuticas son limitadas.Afortunadamente estudios realizados en modelos murinos y cerdos encontraron que los HMOs 2´FL y 6´SL previenen la ECN, además de disminuir la inflamación, ya que inhiben al receptor TLR4.

҉ Recomendación clínica: Tenga presente que la LM es también un factor de protección frente esta patología.

Factor de protección frente a la enterocolitis necrosante (ECN)



Este efecto es atribuido al ácido siálico ya que algunos estudios han revelado que 3´SL, 6´SL aportan nutrientes que favorecen el crecimiento neuronal, el desarrollo del lenguaje y cerebral, así como la transmisión neuronal y la sinaptogénesis lo que favorecerá una adecuada memoria.

҉ Recomendación clínica: El consumo de dichos HMOs favorecerá un adecuado desarrollo neurocognitivo de nuestros pacientes.

Promotor del desarrollo cerebral

Disminuyen los efectos que el parto por cesárea genera en la microbiota intestinal del lactante

Com

pone

nt 2

(16%

)

% o

f tot

al m

icro

biot

a

Ceasarean -

Ceas

area

n -

Ceasarean +

Ceas

area

n +

Vaginal -

Vagi

nal -

Vaginal +

Vagi

nal +

EnterobacteriaceaeVeillonellaceaeLachnospiraceaeEnterococcaceaeBacteroidaceaeCoriobacteriaceaeBifidobacteriaceae

Component 1 (72%)

13



En este estudio evaluaron a niños que habían nacido por parto o cesárea cuyas madres eran FUT 2 (+) y (-) y observaron que los niños que recibieron leche de madres FUT 2 (+) y que habían nacido por cesárea tuvieron una microbiata similar a la de los niños que habían nacido por parto vaginal que recibieron lactancia por parte de madres FUR 2 (+) o (-).

҉ Recomendación clínica: El consumo de HMOs fucosilados a través de la leche materna nos ayudará a disminuir los efectos que el parto por cesárea genera en la microbiota intestinal del lactante.

1400

100

800

80

600

60

400 40

200 20

0 0

A BBifidobacterium Bacteroides

Rela

tive

Abu

ndan

ce %

Num

ber o

f uni

que

read

s

p=0.007

p<0.0001 p<0.0001

p=0.03

Ceasarean -

Ceasarean +

Vaginal -

Vaginal +

150

150

100

100

50 50

0 0C D

Num

ber o

f uni

que

read

s

Num

ber o

f uni

que

read

s

p<0.0001

p=0.02

p<0.0001

Enterococcus Lachnospiraceae incertae sedis



Disminuye la incidencia de eczema asociado a IgE en los niños de 2 años de edad

p=0.022

p=0.0065

2'FL (mg/L)

IgE

alle

rgic

dis

ease

IgE

ecze

ma

A

B

Yes

Yes

No

No

0

0

2000

2000

4000

4000

6000

6000

En este estudio evaluaron a 266 niños y se analizó larelación entre la presencia de HMOs fucosilados en la LM y la presencia de alergia.Los resultados mostraron que a mayor cantidad de 2´FL en la LM existe un menor riesgo de padecer eccema.

҉ Recomendación clínica: Este hallazgo nos habla de una posible asociación de los HMOs y una modulación transitoria de la inmunidad de la mucosa, de modo que su consumo retrasará las manifestaciones de alergia.

15



Aunque lo ideal es que estos pacientes sigan siendo alimentados con LM, existen ciertos casos en que por indicación médica esto no es posible. En esos casos debemos echar mano de las FI especializadas que ayudarán a disminuir la respuesta inmunológica.

Son hipoalergénicamente seguros y tolerados por los pequeños con alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV)

82 patients with CMPA screened

Randomized

Test (n=36) Control (n=33)

(n=31)

(n=30)

ITT (n=67) ml TT (n=64) PP (n=61)

Control (n=31) Test (n=31)

(n=67)Firts DBPCFC Second DBPCFC

2 subjects excludedDrank <100mL of Test

formula (inconclusive OFC)1 subjects excluded

Outside age range

2 subjects excludedDrank <100mL of Control

formula (inconclusive OFC)1 subjects withdrawn

1 subjects excludedIncorrectly given Test

formula during both challenges

16

TestFormula

PositiceNegative

ChallengeOutcome

DBPCFC 1n [%]

DBPCFC 2n [%]

Totaln [%]

95% CI LowerBound

1 (3.0%)32 (97.0%)

0 (0.0%)31 (100%)

1 (3.2%)30 (96.8%)

1 (1.6%)61 (98.4%)

0 (0.0%)31 (100%)

1 (1.6%)63 (98.4%) 92.8%

92.6%Positice

NegativeControlFormula



En este estudio evaluó a niños con APLV, algunos de ellos fueron alimentados con FI con HMOs y otros con FI sin HMOs. Se observó que 92.8 % de los niños que recibieron la FI con HMOs la toleraron adecuadamente, cumpliendo así con los criterios de seguridad establecidos por la Asociación Americana de Pediatría y ESPGHAN.

҉ Recomendación clínica: La fórmula extensamente hidrolizada a base de suero con este tipo de HMOs cumple con los criterios clínicos de hipoalergenicidad y puede usarse de manera segura en los niños con APLV.

La FEH a base de suero suplementado con 2′FL y LNnT cumplió con los criterios clínicos de hipoalergenicidad y puede recomendarse para el tratamiento de la APLV en lactantes y niños pequeños.



Los HMOs manufacturados son similares a los contenidos en la LM

HMOs sialiados

HMOs neutros o no fucosilados

HMOS fucosilados

Los HMOs manufacturados son similares a los que contiene la leche materna.

Son seguros.Autorizados por EFSA y FDA.



Si bien la lactancia materna continúa siendo nuestro estandar de alimetnación existen casos en los que no es posible su ingesta. En esos casos, como observamos en la tabla, los avances tecnológicos nos permiten contar con el abastecimiento de varios HMOs fundamentales en la nutrición infantil.

҉ Recomendación clínica: Los HMOs manufacturados son similares a los que continue la LM y su seguridad y eficacia se ha comprobado en numerosos estudios, además de ser autorizados por la FDA y la EFSA.



ConclusiónLos primeros 1000 días de vida representan un periodo fundamental en el desarrollo del niño y, como podemos ver a través de las investigaciones más recientes, los HMO’s tienen un rol cada vez más destacado en la nutrición infantil, al ser una herramienta maravillosa que, a través de simples acciones, nos permite ofrecer beneficios invaluables en la salud de nuestros pacientes.

Como pediatras tenemos la oportunidad de intervenir en esos periodos críticos...

apoyándonos en la ciencia para construir junto con nuestros pacientes el inicio de una vida más plena y saludable para las futuras generaciones.


Este artículo es parte del webinar “HMOs: Retos y hallazgos que revolucionarán la Nutrición Infantil”, disponible en NNILatam.org, donde podrá disfrutar la conferencia completa en versión de video y podcast, además de descargar el material didáctico complementario. Para ingresar al webinar, haga clic aquí

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Bibliografía consultada:

Contenido exclusivo para el profesional de la salud. La leche materna es lo mejor para los bebés y deberá mantenerse por el mayor tiempo posible.

https://www.nestlenutrition-institute.org/region/latam/eventos/conferencia-sobre-nutricion/webinarRHNI25Mar21completo?utm_source=articulo_HMOs%26NI&utm_medium=articulo_HMOs%26NI&utm_campaign=webinar_HMOs%26NI

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