Sist Carbociclicos aromaticos

/

Sistemas carbociclicos , .aromatlcos

En este capitulo se tratanin los metod os generales de sfntesis que permiten la obtenci6n de familias de farmacos cuya caracterfstica estructural comun es la presencia de sistemas carbodclicos aromaticos sustituidos con una 0 vadas cadenas, en general de tipo aminoalquilo. No obstante, hay que indicar que, de la mayorfa de las familias estructurales recopiladas en este capitulo, se conocen en la actualidad analogos heterocfclicos disefiados por aplicaci6n de los principios generales de la bioisosterfa. Sin embargo, la sfntesis de dichos amilogos se puede plantear, en la mayorfa de los cas os, por aplicacion de los metod os generales que se indican para la familia estructural a la que pertenecen.

3.1. Derivados del ocido benzoico y de sus anol090s sustituidos

Una de las familias mas representativas de farmacos derivados del acido benzoico es la que comprende diversos benzoatos de aminoalquilo empleados como anestesicos locales. La preparacion de este tipo de compuestos se lIeva a cabo a partir de c1oruro de benzoilo y de un alcohol adecuado. Las sfntesis de la hexilcaina y de lapiperocaina constituyen ejemplos representativos (figura 3.1). Como se indica en dicha figura, la utilizacion de un aminoalcohol implica la proteccion del grupo amino, generalmente como hidrocloruro, con el fin de evitar la acilacion del mismo.

Las benzamidas se encuentran presentes en farmacos con diversas aplicaciones terapeuticas. En general, se sintetizan por condensacion entre el correspondiente haluro de acil0 y una amina, como en el antiarrftmico procainamida, 0 bien por reac

34 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

hexilcafna

piperocafna

FIGURA 3.1. Sintesis de benzoalos de aminoalquilo.

cion entre una amina adecuada y un ester de un <icido benzoico convenientemente funcionalizado. La sfntesis del antiemetico y procinetico metoclopramida constituye un ejemplo de esta ultima aproximacion (figura 3.2).

CH( 3

H2N~P IN'-,./CH3~N--f

procainamida

metoclopramida

FIGURA 3.2. Sintesis de benzamidas.

Uno de los tipos de analgesicos y antiinflamatorios de uso m<is amplio es el grupo de los salicilatos, derivados del <icido salicflico (o-hidroxibenzoico). El <icido salicflico se obtiene a escala industrial por reaccion, a presion y temperatura elevadas, entre el anhfdrido carbOnico y el fenoxido sodico seco (reaccion de KolbeSchmitt). Formalmente, se trata de una sustitucion electrofila sobre la posicion orto del anion fenoxido (figura 3.3), un ester del <icido salicilico.

Desde el punto de vista terapeutico, son interesantes tanto los esteres del <icido salicilico como las amid as (salicilamidas). La sfntesis de ambos tipos de derivados se lleva a cabo por metod os convencionales, como se ilustra en el caso del analgesico benorilato (figura 3.4), un ester del ;icido salicflico.

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SISTEMAS CARBOclcLiCOS AROMATICOS 35

~~ ao jN~~[~' j__ NoH[ V-.::> - ~ e ~oe ~oe (i) o (i) 0 Na

Na salicilato sOdico

FIGURA 3.3. Sintesis de Kolbe del 6cido salicilico.

o ~OH CH)lN~ +

3 H

benorilato

FIGURA 3.4. Sintesis del benorilato.

Los derivados del acido antranflico (2-aminobenzoico) presentan tam bien importantes aplicaciones terapeuticas como analgesicos y antiinflamatorios. Su sintesis se basa en la reacci6n de Ullmann, que consiste en la condensaci6n, en caliente, entre un haluro arflico y un derivado de la anilina catalizada por sales de cobre (II) (figura 3.5).

FIGURA 3.5. Condensaci6n de Ullmann.

Aunque esta transformaci6n puede considerarse formalmente una sustituci6n nucle6fila aromatica, la necesidad de sales de cobre para que la reacci6n tenga lugar y el que no sea necesaria la presencia de grupos desactivantes sobre el anillo aromatico indican la participaci6n de especies radicalarias en este proceso. El acido mefenamico representa un ejemplo de un acido antranflico que se obtiene de este modo (figura 3.6).

acido mefeniimico

FIGURA 3.6. Sintesis del 6cido mefen6mico por condensaci6n de Ullmann.


3.2. Derivados de ilcidos arilaceticos y arilpropionicos

Los derivados de acidos arilaceticos y arilpropionicos constituyen dos de las familias mas representativas de farmacos antiinflamatorios. Dado el enorme interes terapeutico de estos farmacos, se han desarrollado numerosos metodos sinteticos para su obtencion. Algunos de estos se indican en el esquema retrosintetico de la figura 3.7.

il

il o

ArMgBr + CH~COONa FIGURA 3.7. Melodos generales de sintesis de 6cidos arilaceticos y arilpropionicos,

Los acid os arilaceticos pueden obtenerse de forma satisfactoria por sustituci6n nucle6fila de un haluro bencflico con cianuro y posterior hidr61isis del nitrilo resultante, como se ilustra en la sfntesis del alclofenac. En este caso, el haluro bencflico procede de una reaccion de clorometilaci6n del anillo aromatico (figura 3.8).

( 0 ( ~Br H)lHHO)) 0)) O~

CI h K2C03 CI I h HCI CI I h CI

( ( NaCN O~ KOH O~ DMSO CI I h CN EtOH CI I h COOH

alclofenac

FIGURA 3,8. $inlesis del alclofenac.

Un metoda clasico para la sfntesis de acid os arilaceticos es el basado en la reaccion de Willgerodt-Kindler a partir de aril metil cetonas. Esta reacci6n, cuyo meca

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SISTEMAS CARBOcicLiCOS AROMATICOS 37

nismo no esta del todo esdarecido, conduce a acidos arilalquilcarboxilicos a partir de aril alquil cetonas por tratamiento de estas con azufre en presencia de una amina secundaria, que suele ser morfolina (figura 3.9). El rendimiento de la reaccion depende de la longitud del grupo alquilo, siendo tanto mas bajo cuanto mas largo sea este.

FIGURA 3.9. Reacci6n de Wiligerodt-Kindier.

A partir de acetofenonas, la reaccion de Willgerodt-Kindler conduce a acid os arilaceticos que, por alquilacion en la posicion a respecto al grupo carboxilato, originan los correspondientes acidos arilpropionicos (figura 3.10).

~ Wiligerodt-Kindier I I Ar~CH3 • Ar/'..COOH

acidos arilaceticos acidos arilpropi6nicos

FIGURA 3.10. Sintesis de 6cidos arilaceticos y arilpropi6nicos por reacci6n de Willgerodt-Kindler.

Esta transformacion puede llevarse a cabo por tratamiento del ester del acido arilacetico con una base seguido de alquijacion con sulfato de dimetilo. Sin embargo, en la practica, la sfntesis de acidos arilpropionicos a partir de acidos arilaceticos se lleva a cabo mediante la activacion previa de la posicion a alquilar por reaccion con un carbonato. La alquilacion del malonato intermedio resultante, seguida de hidrolisis basica y descarboxilacion, permite obtener los acid os arilpropionicos deseados. Esta secuencia se ilustra con la sfntesis del antiinflamatorio flurbiprofeno (figura 3.11).

EtOOC CH3 CH3

?" COOEt OdrCOOH

I NaOEI I"'" "'" 1. NaOH/"', I"'" "'"QXrh 2. H 0(f) h

3flurbiprofeno

FIGURA 3.11. Sintesis del flurbiprofeno por alquilaci6n de un malonato intermedio.

Alternativamente, la reaccion entre un reactivo de Grignard adecuado y el piruvato sodico conduce a un acido 2-aril-2-hidroxipropionico, cuya deshidratacion proporciona un acido 2-arilacrilico. Por hidrogenacion catalftica de este se obtienen los correspondientes acidos 2-arilpropionicos. La sfntesis que se muestra en la figu


ra 3.12 para el flurbiprofeno se basa en esta ruta. Los acid os 2-aril-2-hidroxipropi6nicos intermedios en esta secuencia pueden tambien reducirse directamente a """ :;---...:::. ~.;;:, ":. -...:..- ..:..:...~t' ...... .o' ' ............. _ ......... __ _

acidos 2-arilpropi6nicos por tratamiento con doruro de estaiio (II). ""-, .... ,- --.... -~...:..~ '- '" -~ ... '~ ~~ -- --- ...

1. Mg 0 r' HO CH3

COOH PPA 2.CH~COONa I o I~

::::,-. 3.H30

~JYCH3

r' COOH

~ ::::,-.

I~o=crflurbiprofeno

----' FIGURA 3.12. Sintesis del flurbiprofeno por hidrogenaci6n de un 6cido 2-<lrilacrilico.

La sfntesis del fturbiprofeno, al igual que la de otros compuestos biarflicos rela3.3. 0et-i¥0dDcionados, plantea el problema adicional de la preparaci6n del sistema bifenflico.

Una aproximaci6n clasica a est os sistemas es la reacci6n de Ullmann, ya comentada en el apartado anterior. Sin embargo, se han desarrollado metodos mas eficaces que permiten el acoplamiento de sistemas aromaticos en procesos catalizados por paladio. Entre ellos, cabe destacar la reacci6n de Suzuki entre acid os arilbor6nicos y haluros de arilo, as! como la condensaci6n de Stille entre haluros de arilo y arilestannanos 0 triftatos de arilo (figura 3.13). En general, este tipo de condensaciones conducen a los correspondientes sistemas biarflicos con elevados rendimientos.

Stille Ullmann

Pd2(dbabl Ph3P I Il

Sn(CH3b ~Br

y~ R

QR' ~

Cu/ll

1 1

OH

~ ~B'OH n.,---R' y~ B~R r

t1 Pd(PPh3l4 1 K2C03 1Il I Stille Suzuki

o ~

dba= V V FIGURA 3.13. Sintesis de sistemas biarilicos por reacciones de acoplamiento.

SISTEMAS CARBOc\CUCOS AROMATICOS 39

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.. ~ R' ~

.~

Por ultimo, otro metoda para la obtenci6n de acidos arilpropi6nicos es el que parte de acetofenonas convenientemente funcionalizadas en el anillo aromatico . As!, la formaci6n de una cianhidrina y su tratamiento con acido yodhfdrico y f6sforo conduce, en una sola etapa, a los correspondientes acid os arilpropi6nicos por reducci6n simultanea del grupo hidroxilo bencflico e hidr6lisis del nitrilo. Uno de los metodos de sintesis para el ibuprofeno se basa en esta secuencia (figura 3.14).

JL 0 CI CH3 , ~CH3

AICI3 ~

CH3 CH3

FIGURA 3.14. Sintesis del ibuprofeno a partir de una cianhidrina.

3.3. Derivados de acidos ariloxiaceticos (fibratos)

Los fibratos (acidos 2-ariloxi-2-metilpropi6nicos), que presentan actividad como antihipercolesterolemicos, se obtienen por reacci6n entre un aril6xido y e12,2-dicloro-3,3-dimetiloxirano. Este ultimo se forma in situ por condensaci6n en medio basico entre la acetona y el cloroformo (figura 3.15). ElfenoJibrato es uno de los muchos farmacos de esta familia que se sintetiza de acuerdo con este metoda general (figura 3.16).

o CH3II I

eOH

0 II

CH3I

- CI-C-C-OAr - HO-C-C-OAr I I CH3 CH3

fibratos

FIGURA 3.15. Sinlesis de fibratos.

Alternativamente, se encuentran descritas en la literatura sfntesis de fibratos basadas en la sustituci6n nucle6fila de un aril6xido sabre un ester del acid a a-bror::lOisobutfrico. bezaJibrato constituye un ejemplo de esta aproximaci6n (figura 3.: -).

- - - - - - - - -

a-. -,:es:J!!'"'


o

ff CI +

CI ~

fenofibrato

- .... ~-=

FIGURA 3.16. Sintesis del fenofibrato. :...:. ,-...",....

CIDyHI

~ ON~OH

bezafi brato

FIGURA 3.17. Sintesis del bezafibrato.

3.4. Arilalquilaminas

Bajo esta denominaci6n se reline un grupo heterogeneo de farmacos con una gran diversidad estructural. En funci6n del tipo de reacci6n requerido para la elaboraci6n del esqueleto carbonado de las familias mas representativas, su estudio puede plantearse de acuerdo con los siguientes criterios.

3.4.1. Formacion de un enface C-C por reaccion entre aniones bendficos y safes de aziridinio

La reacci6n entre aniones bencflicos y sales de aziridinio es uno de los metodos empleados con mayor frecuencia en la sfntesis de aminoesteres, aminoamidas (antimuscarfnicos y/o analgesicos), aminocetonas relacionadas con analgesicos del grupo de la metadona, asf como en diarilpropilaminas, un grupo heterogeneo de farmacos entre los que se encuentran antihistamfnicos, vasodilatadores 0 antiespasm6dicos, entre otros (figura 3.18).

~L'_:::- .... ::: __ .,,: _ _""!'

-....:. :,_._-- --- ---~-.- ..:--~---=-~

-~--....-- -.- .---- ...... ...:~ .. ..: - -=-....

-..:. ..... ..:.--:::......:. -.-~..:.--

.:;. ........... - - ..... ------ --

·.aOH

CH3

SISTEMAS CARBOc1clICOS ARoMATICOS 41

'"''o-.-COOH

CH3

aminoesteres

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o Ar1 C-R5

" / R3,c..............N Ar2 'R4

aminocetonas

FIGURA 3.18, Metodos generales para 10 obtencion de arilalquilaminas por alquilacion de aniones bencilicos. (En negrita se indica el fragmento de arilalquilamina.l

Los derivados del acetonitrilo doblemente sustituidos con grupos aromaticos presentan un proton acido. En presencia de bases fuertes, como los amiduros. dan lugar a un anion bencilico estabilizado y capaz de reaccionar con sales de aziridinio (figura 3.18, via 1), sales que suelen provenir de ~-haloalquilaminas convenientemente sustituidas. La construcci6n del esqueleto carbonado del analgesico meta dona (figura 2.5) 0 la del antiespasm6dico isopropamida son dos de los muchos ejemplos de esta aproximaci6n para la sintesis de aminocetonas (figura 3.19). El diarilacetonitrilo intermedio empleado en la sintesis de aminocetonas puede ser tambien un precursor de aminoesteres (figura 3.18, via 2) 0

de aminoamidas (via 3) por transformaciones funcionales del grupo ciano. Alternativamente, las aminoamidas pueden obtenerse a partir de diarilacetamidas (via 4) mediante un proceso similar al indicado anteriormente para la obtenci6n de aminocetonas a partir de diarilacetonitrilos. Un ejemplo de esta 3proximaci6n se encuentra en el analgesico dextromoramida, cuya sfntesis se indi;:a en la figura 3.20. En la posici6n doblemente bencilica (a respecto a la amid a) se g.enera el nucleofilo que ha de reaccionar sobre la ~-cloroetilamina.

En sistemas diarilmetilenicos en los que alguno de los anillos aromaticos ;;:s de tipo n-deficiente (capItulo 5) 0 bien presenta sustituyentes atrayentes de dectrones que aumentan el caracter acido de los protones bencflicos, la reacci6n :on amiduros conduce igualmente a la formaci on del anion en posicion ben

42 PARTE I: METODOS GENERALES DE SlNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

CH3-.... ~CH3 ~ N

1) EtMgBr ,'l CH3

2) H20r' 3) resoluci6nCN ::::-.. I

isopropamida

FIGURA 3.19. Sintesis de 10 (R)-metodono y de 10 isopropomido.

~

h- H

+ o ~ o

CI I h-lo FIGURA 3.20. Sintesis de 10 dextromoromido.

cflica (via 3, figura 3.18). En la sintesis del antihistaminico clorfeniramina se aprovecha esta circunstancia para construir el esqueleto carbonado (figura 3.21).

CI CI

1) NaNH2

clorfeniramina

FIGURA 3.21. Sintesis de 10 clorfeniromino.

dextromoramida

3.4.2. Rec::::::-:

La re: ace:": =- ~.:

ce: C-c. Die::.:" ~y que: sue:k £c::.c:-.:..:: CI. de: U03. ec:::-:..=. : na se~unj2:-:~ ". .~=

---~.:. .: -- :: ~~

---

=- -'Tletadona

, ('0 ~ N-J, -

.. :~r.romoramida

SISTEMAS CARBOcicliCOS AROMATICOS 43

3.4.2. Reaccion de Mannich sobre arilcetonas

La reacci6n de Mannich conduce a ~-aminocetonas por formaci6n de un enlace C-c. Dichos compuestos proceden de la condensaci6n entre una sal de iminio, que suele generarse en el seno de la reacci6n, y el <Homo de carbono en posici6n a de una cetona. La sal de iminio se forma, a su vez, por reacci6n entre una amina secundaria y un aldehfdo, en condiciones de catalisis acida 0 basica (figura 3.22).

retrosintesis

0 H \

(B,R2 H \

,R2

o !3 C=N e p=o H-NRl~N'R2 => R1Y.-CH3 H 'R3 X => H 'R3

R3 celona sal de iminio

sintesis

FIGURA 3.22. Reaecien de Mannieh.

Las ~-aminocetonas resultantes de la reacci6n de Mannich son intermedios utiles para la obtenci6n de sistemas de arilalquilamina que forman parte de la estructura de aminoalcoholes antimuscarinicos, esteres de aminoalquilo relacionados con los analgesicos opioides y diarilpropilaminas antihistamfnicas, entre otros (figura 3.23).

diarilpropilaminas

H (BR4 C=N e

H 'A3 X

arilcetona sal de iminio aminoalcoholes (R=H) esteres de aminoalquilo (A=COR1

)

FIGURA 3.23. Sistemas en los que 10 estructura de arilalquilamina se obtiene por reaecien de Mannieh.


La cicrimina es un antimuscarfnico que se obtiene por adici6n de bromuro de ciclopentilmagnesio sobre una ari1cetona. Esta procede de la reacci6n de Mannich entre la acetofenona y la sal de iminio formada a partir del formaldehido y de la piperidina (figura 3.24).

oSP",A

cicrimina

FIGURA 3.24. Sintesis de 10 cicrimina.

Amilogamente, el anaIgesico dextropropoxi!eno tambien se obtiene por adici6n de un reactivo de Grignard sobre una arilcetona resuItante de una reaccion de Mannich (figura 3.25). De este modo se pueden obtener arilalquilaminas sustituidas con un grupo metilo en posicion ~ respecto al grupo amino. Esta secuencia constituye una alternativa mas eficaz que la indicada en Ia figura 3.20 para Ia obtenci6n de este tipo de sistemas.

CH3 ?H3 ~MgCI o N'CH

----" ,"-':: ~t 3

V

1. resolucion

(2S,3R)-(+)-propoxifeno (dextropropoxifeno)

FIGURA 3.25. Sintesis del dextropropoxifeno.

Por ultimo, indicar que los alcoholes terciarios que se forman tras Ia adicion del reactivo de Grignard sobre eI producto de la reacci6n de Mannich pueden ser precursores de arilalquilaminas por deshidrataci6n y reduccion de la oIefina resultante. De esta manera se obtiene el antihistaminico to/propamina (figura 3.26).

3.4.3. ArjieT':;-

Las ariletilar:llI sintesis puede pI::.:]

OH

Ar~

l'no de lcs =;:1,

.• .:: (I :.In aldehic: ::.: .:;: :OS r:1etodc,s :::2.5

- . ,

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il

FIGURA 3.26. Sintesis de la tolpropamina.

3.4.3. Ariletilaminas

Las ariletilaminas constituyen una familia particular de arilalquilaminas cuya sfntesis puede plantearse segun diversas aproximaciones (figura 3.27).

ariletilaminas

a: aminaci6n reductora b: alquilaci6n de nitroalcanos (reacci6n de Henry) c: hidrogenolisis de ariletanolaminas

FIGURA 3.27. Metodos generales de sintesis de ariletilaminas.

Uno de los metodos mas habituales es la aminaci6n reductora sobre una cetona 0 un aldehfdo adecuado. Conviene recordar que la aminaci6n reductora es uno de los metodos mas utiles para la sfntesis de aminas secundarias y terciarias. Esta reacci6n consiste en el tratamiento de un compuesto carbonflico (aldehfdo 0 cetona) con una amina primaria 0 secundaria para dar una imina 0 una sal de iminio, respectivamente. Estas especies no suelen aislarse y conducen a las correspondientes aminas en presencia de un reductor (figura 3.28).

La reducci6n de la imina 0 de la sal de iminio tiene lugar por hidrogenaci6n catalftica 0 por tratamiento con borohidruro de sodio. Sin embargo, es mucho mas

I

46 PARTE I: METODOS GENERALES DE SjNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

R' R' --- [ R' reducci6n')=0 H2N-R3 ')=N-R3 . >-N-R3 R2 R2 R2 H

1Imina

NaBH3CN

R' R3 R' R3 R' R3r G

OH

1')=~ reducci6n.')=0 HN >-N/ R2 'R4 R2 R4 R2 'R4

sal de iminio

FIGURA 3.28. Aminaci6n reductora de compuestos carbonilicos.

conveniente el empleo de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) a un pH tamponado de alrededor de 5. En estas condiciones, el hidruro es capaz de reducir la imina 0 sal de iminio intermedia sin afectar al compuesto carbonflico de partida. Asf, la aminaci6n reductora puede llevarse a cabo en una sola operaci6n sintetica (proceso "one-pot") por reacci6n de la amina y del compuesto carbonflico en presencia de NaBH3CN. EI adrenergico indirecto prolintano se obtiene por aminaci6n reductora a partir de una cetona adecuada por hidrogenaci6n catalftica. Esta a su vez es el resultado de la reacci6n del fenilacetonitrilo con bromuro de propilmagnesio (figura 3.29).

~~CH3+0~ Pt02 0 Ni-RaneyVb

prolintano

FIGURA 3.29. Sintesis del prolintano.

Otro de los metod os frecuentes para la obtenci6n de ariletilaminas es el basado en el empleo de la condensaci6n nitroald6lica (reacci6n de Henry). EI tratamiento en medio basico de un nitroalcano da lugar a un ani6n estabilizado capaz de adicionarse sobre haluros de alquilo 0 sobre compuestos carbonflicos. En ambos casos, la reducci6n de los nitroderivados intermedios conduce a las correspondientes aminas primarias (figura 3.30). La sfntesis del adrenergico indirecto clorfentermina representa un ejemplo de la aplicaci6n de esta reacci6n en la sfntesis de ariletilaminas (figura 3.31).

La reacci6n de Henry resulta tambien adecuada para la obtenci6n de ariletanolaminas por adici6n de un nitroalcano sobre un aldehfdo aromatico (apartado 3.6). Por ultimo, cabe sefialar que las ariletilaminas pueden obtenerse a partir de las correspondientes ariletanolaminas por hidrogenolisis del grupo hidroxilo ben

~:.:':O. L: c·=-:;;::..:~.:

3.5. Eteres de Y 1,2-eti1e

::; ':'.==.JTlCO

i.ln pH tamje reducir la

de partida. ~r;-.::..:i6n sintetica

a su _.. ':e propilmag

r Jll"'=i'r:ano

k-:::.::.=inas es el basa• ::: :-:enry). EI trataEL :::;:3bilizado capaz :IIr": :-.!1icos. En ambos ~a ..:5 ..:orrespondientes -=::--.:.:to clorfentermiZ .::. :;intesis de arileti-

I c,~:tncion de arileta, ~ :::13tico (apart ado I c::-:enerse a partir de :I ;;- ':1'0 hidroxilo ben-

SISTEMAS CARBOcicliCOS AROMATICOS 47

R1""'_/N02,~

reductor. Ar~NH2

R

R1 NHreductor. 2y

R2 R2

FIGURA 3.30. Sintesis de ominos primarios 0 partir de nitroderivodos.

clorfentermina

FIGURA 3.31. Sinlesis de 10 clorfentermino.

cflico. La obtenci6n de la (S)-metanfetamina (figura 3.32) es un ejemplo ilustrativo de esta estrategia.

(-)-efedrina ( S)-metanfetamina

FIGURA 3.32. Sintesis de 10 (S)-melonfetamino por hidrogenolisis de 10 H~fedrino.

3.5. Eteres de aminoalquilo (2-alcoxietilaminas) y 1,2-etilendiaminas

Estas estructuras b3sicas se encuentran en un amplio grupo de farmacos en el que predominan los antihistamfnicos HI y los anticoiinergicos. En la figura 3.33 se indican las aproximaciones sinteticas mas habituales para este tipo de compuestos. En general, los grupos Rl y R2 suelen ser sistemas aromaticos, tanto grupos fenilo como derivados de la piridina 0 del tiofeno.

El esqueleto de la clorfenoxamina (figura 3.34), una 2-alcoxietilamina, se construye siguiendo la aproximacion a indicada en la figura 3.33.

48 PARTE I: METODOS GENERALES DE SINTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

FIGURA 3,33. Metodos de sintesis para 2-<llcoxietilaminas y l,2-etilendiaminas.

CI CI CI

0+ CH3MgCI 1. NaNH2

clorfenoxamina

FIGURA 3.34. Sintesis de la clorfenoxamina.

Alternativamente, este tipo de compuestos pueden obtenerse por reacci6n entre un haluro bencilico y un alc6xido de dialquilaminoetilo. El antihistamfnico difenhidramina (figura 3.35) se obtiene siguiendo este procedimiento.

~ CH _ I 3-

~ yH3

NaH N _ Br + HO~N'CH3 • ~-J o~ 'CH,

~ Iid- d-difenhidramina

FIGURA 3.35. Sintesis de la difenhidramina.

3.6. Ariletanolaminas

Las ariletanolaminas abarcan una de las familias mas numerosas de farmacos capaces de modificar las respuestas del sistema adrenergico. Por ella sus aplicaciones terapeuticas'son numerosas. En cuanto a su preparaci6n, la sfntesis de la mayorfa de estos compuestos se basa en alguno de los metodos generales que se indican en la figura 3.36.

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~;;rosas de farmacos t\: r e llo sus aplicaciones I 5:mesis de la mayoria ~r.:.~eS que se indican en

fenona

FIGURA 3.36. Metodos generales de sintesis de ariletanolaminas.

Las aproximaciones a y b suponen reacciones de sustitucion nucleofila de aminas primarias 0 secundarias sobre halohidrinas 0 a-halocetonas, respectivamente. En ambos casos, el precursor comun es la correspondiente fenona. La sintesis de la clorprenalina y de la bufenina (figura 3.37) son dos de los numerosos ejemplos descritos basados en esta aproximaci6n.

(yCI CH3

peroxido ~N~CH3 OH H

clorprenalina

o OH

H2• Pd-C

PI :::,...

,

PIbufenina :::,...

FIGURA 3.37. Sintesis de la clorprenalina y de la bufenina.

Las ariletanolaminas no sustituidas en la cadena lateral (R2=H) pueden obtenerse por apertura de un arilep6xido con un amina adecuada (figura 3.36, via c). Un ejemplo es una de las sfntesis descritas para el agonista adrenergico salbutamol (figura 3.38).


FIGURA 3.38. Sintesis del salbutamol por adici6n de terc.. butilamina sobre un arilep6xido.

La condensaci6n nitroald61ica sobre derivados del benzaldehfdo (aproximaci6n d, figura 3.36) se ha empleado asimismo para la sfntesis de ariletanolaminas por reducci6n del nitro alcohol intermedio y alquilaci6n de la amina primaria resultante. En la figura 3.39 se ilustra esta aproximaci6n aplicada a la sfntesis del pirbuterol.

OH

__H_2_. H2N,~),y~NrOH Raney-Ni U

oBn

H OH H OH 3CH3 N!'oc CH N!()ct-BuBr. X '/ I OH ~ X '/ I OH

CHs CH Pd-C CH3 CH 3 :::,... OBn 3:::"" OH

pirbuterol

FIGURA 3.39. Sintesis del pirbuterol por condensaci6n nitroald6lica.

Por ultimo, la reducci6n de a-hidroximinocetonas constituye otro metoda adecuado para la sfntesis de ariletanolaminas (aproximaci6n e, figura 3.36). Dichos precursores se obtienen por nitrosaci6n en posici6n a de las correspondientes fenonas, como se ilustra en una de las slntesis del adrenergico nor/ene/rina (figura 3.40).

0(5

CH

3 ~ONO I~

HMPT h OH

norfenefrina HMPT =hexametilfosforotriamida = Me2N-~-NMe2

NMe2

FIGURA 3.40. Sintesis de ariletanolaminas a partir de a-hidroximinocetonas.

3.7. Ariloxipropanolaminas

Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de farmacos bloqueadores ~-adrenergicos. Su slntesis se lleva a cabo por condensaci6n entre un aril6

xido y epiclorb'::"l como se ilustr:: ~:i:

sintesiS

La reacci6:: .::::: ::omplejo de Ie .::.~;: ti\idad de la . Tener Jugar a trl'.es

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~. --,-=-'-nasr --- - .

t- :~ :irmacos bloque115.:::~ ~:1 entre un arilo-


xido y epiclorhidrina, seguido de apertura del epoxido resultante con una amina, como se ilustra para la sfntesis del propranolol (figura 3.41).

retrosintesis

O OH

===> I~ 1/ .......6

R

sintesis

propranolol

FIGURA 3.41. Sintesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicaci6n a 10 obtenci6n de propranolol.

La reaccion entre un fenoxido y epiclorhidrina (figura 3.42) es un proceso mas complejo de 10 que a primera vista pudiera parecer. Si se tiene en cuenta la reactividad de la epiclorhidrina con nucleofilos, la formacion del intermedio A puede tener lugar a traves de dos mecanismos diferentes: a) apertura del epoxido y desplazamiento intramolecular de cloruro por parte del alcoxido intermedio, 0 b) sustitucion nucle6fila del cloruro por el ion fen6xido,

FIGURA 3.42. Reactividad de 10 epiclorhidrina con fen6xidos,

Es importante tener en cuenta que los epoxidos intermedios que result an de cada uno de los mecanismos propuestos son enantiomeros, Este hecho es irrelevante si se parte de la epiclorhidrina racemica, pero no si se em pie a uno de sus enantiomeros. En consecuencia, el control de la regioqufmica en la reactividad de la epiclorhidrina 0 de sus equivalentes sinteticos es fundamental para la sfntesis enan


tioselectiva de ariloxipropanolaminas. Este aspecto se tratani con mayor detalle en el capitulo 10.

3.8. Derivados de arilsulfonamidas: sulfanilamidas y sulfonilureas

Las arilsulfonamidas y sus derivados constituyen un amplio grupo de f,irmacos con diversas aplicaciones terapeuticas. Por su especial relevancia, se consideranin en este apartado las sulfanilamidas 0 sulfonamidas, por su interes como agentes antibacterianos, y las sulfonilureas, utilizadas extensamente como hipoglicemiantes orales (figura 3.43).

90-9 HIj ~ S-N-C-NH-R

R ..-::-:- II 2 1 - 0

Una de las ,.,.:.:.::.s tamidobencencs:.:::= por tratamier::c ::con un deri\3.'::= ':::: 3.-+-+). -~ . Obs~n'ese qu;;; s:: .::.~

irente a las SL:;:.: ~.:::

sulfonamidas sulfonilureas

o o H N-o-~S-NH H N-o-~S-OH2 II 2 2 II

- 0 - 0 La sintesis c:: :.::.

sulfanilamida acido sulfanflico :10n (figura 3.,,:r ::: :-:0 puede obter.;;;:s::

de arilsulfonamida considerados en esle aparlado. .::::: heterocicl05 . .:::.;::... FIGURA 3.43. Estructura general y denominaci6n usual de los derivados

3.B.7. Sulfani/amidas

Desde un punto de vista quimico, los farmacos denominados genericamente sulfanilamidas 0 simplemente sulfonamidas son amidas del acido sulfanflico, acido p-aminobencenosulf6nico. Las que se emplean por su actividad como antibacterianos se caracterizan por la presencia de un sistema heterocfclico aromatico de 5 o 6 eslabones en NI y la ausencia de sustituyentes 0 la presencia de grupos facilmente metabolizables en N4. Segun la naturaleza del sistema heterocfclico en NI pueden emplearse distintas aproximaciones sinteticas que, en la mayorfa de los casos, La apraxio.::..:::.:·;requieren la protecci6n de N4 en forma de acetamida (figura 3.44). .::: .:·oaticos ;:-de:':.:::::

: =".:.::. aromatlc.::. "·;;2-5o :,::,:,i;.=toidaH2N-o-~~-~-§D

0

o

a

~ -

11

I

~ -0-0 H~ II~. .lJ. b HN Ij ~ S-N-R -o- H2N-tHet JHN _ ~\SI 0 ~ CH3-{ - I) ~

CH3-{ 0 -o-~ II - 0 : o HzN _ ~-NH !:J Het precursor del

o sistema heterociclico

FIGURA 3.44. Metodos generales de sintesis de sulfonamidas antibacterianas.


Por ultimo, el nucleo heterociclico puede construirse directamente sobre el sistema de sulfanilamida (via c en la figura 3.44). Asi es como se prepara el sulJametizol (figura 3.48).

sulfametizol

FIGURA 3.48. Sintesis del sulfametizol.

Un tipo particular de sulfonamidas antibacterianas son las que presentan grupos polares, a menudo con canicter acido, y facilmente eliminables por metabolizacion en N4. Dos de las funciones mas frecuentes como nexo de union entre la sulfanilida y estos grupos polares son los grupos amid a y azo, que se introducen como se indica en la figura 3.49 para el Jtalilsutjatiazol y la salicilazosulJapiridina, respectivamente.

° ° eGo HOXo1N_n,. g-~ S

H2N~~-~-./)s 0,~"'\/, LJ H~8 1)° N ~~~~idO

suHatiazol flalilsulfatiazol

ZOH HO,&COOH

~H N_ NaN02 0 ~H V ~I ~H N_H2N n,. s-N--f> -[N=N~S-N-R]~ N=N n,. S-N··/,'>~" ~ HCI ~"acido ~II ~° ° salicllico °

suHapiridina sal de diazonio sallcllazosulfaplridina

FIGURA 3.49. Sintesis de sulfonamidas funcionalizadas en posici6n N4.

La sintesis de los derivados azoicos requiere una reaccion de copulacion entre una sal de diazonio intermedia y un sistema aromatico rico en electrones, en general un fenol 0 anilina. En la figura 3.50 se indica el mecanismo propuesto para este tipo de reacciones que tiene lugar sobre la posicion para respecto al grupo activante.

Algunos derivados de arilsulfonamidas primarias (ArS02N~, figura 3.51) presentan interesantes propiedades terapeuticas como diureticos, anticonvulsivos 0

como farmacos para el tratamiento del glaucoma. Dada la gran diversidad estructural de la porcion aromatica, no es posible describir un metoda general de sinte

0P6coor HO

•• ~I~ ~ .

FIGURA 3.50. Rec~~:-

sis aplicabJe a tod('~ mida suele llevars;; 3

figura 3.51.

./

:

3.8.2. Sulfoni/urecs

Las sulfonilureas terapeuticamente C0

tura el sistema de r.;;l

ciones sinteticas que

Q-o

o": " '--" S-:\-,1R-'- "

- 0H--Q_ -#-N ~ !J - 0

~:: " "?lllacion entre = :: 2:::-ones, en gene~ ~ : ;c 'Jesto para este : .:.: ~rupo activante. :-:: :'tgura3.S1)pre

.:, .0:: :iconvulsivos 0

- ::'·ersidad estruc.:eneral de stnte-

FIGURA 3.51. Sintesis de arilsulfonamidas primarias.

3.8.2. Sulfonilureas

Las sulfonilureas comprenden un amplio grupo de farmacos que se emplean terapeuticamente como antidiabeticos orales. Todos ellos contienen en su estructura el sistema de bencenosulfonilurea, para el que son posibles las dos aproximaciones sinteticas que se resumen en la figura 3.52.

O=C=N-R2

isoeianato

o //\ S-NH

R1~~11 2 o

FIGURA 3.52. Sintesis de sulfonilureas .

...._~_;::;te sobre el sis-:-::~3.ra elsulfame

__ ::: ;cresentan gru,~ ::;; ;)or metaboli

.:.= _~:.:'n entre la sul,~::-oducen como

,,·'.lpiridina, res·


derivado azoieo sal de diazonio

FIGURA 3.50. Reaecion de eopulacion eondueente a la formacion de derivados azoieos en N4.

sis aplicable a todos ellos. Sin embargo, la introducci6n del fragmento de sulfonamida suele lIevarse a cabo de acuerdo con alguno de los metod os indicados en la figura 3.51.

SnCI2


Ambas vias sinteticas se basan en la reactividad del grupo sulfonamido frente a isocianatos 0 cloroformiatos. Asi, la condensaci6n de la sal s6dica de una arilsulfonamida con un isocianato (via a) conduce directamente a la sulfonilurea, como se ilustra en la sfntesis de la tolbutamida (figura 3.53).

FIGURA 3.53. Sintesis de la tolbutamida.

Sin embargo, en ocasiones es mas conveniente la reacci6n entre una arilsulfonamida y un cloroformiato (via b, figura 3.52) para dar un N-sulfonilcarbamato intermedio. La condensaci6n final con una amina origina la sulfonilurea deseada. Tal es el caso de la tolazamida, cuya sintesis se ilustra en la figura 3.54.

HNO -0-

0 0\\ ~ 0 Na2COa -0-'\If H 0 -o-~ 11 H 11 0CHa f \ S-NH2 +)l. -::- CHa f \ S-N-1( - CHa ~-N-C-N

- 0 CI OEI HCI - 8 OEI - 0

lolazamlda

FIGURA 3.54. Sintesis de la tolazamida.

Sistem, o par

La presenci3. .:i;; ''':' ::unente acti\"os ;:;s..:.:::. .lspectos sinteti.::c's ':::: s.:tturados. cuya rc~::·.. ::'::0 actual.

4.1. Derivados d4

Los deri\·adcs':::: : nte distribuicC's

::::::unos de los sis:;;_..:.:-sores sinteti.::C's ::-:::.:

, '. 1. Piperid:~::::5:;'

La reducci6:1 .. :":'\C un metocc ::'':::: .:S ':cri\"ado5 de ~:'':' :: 5ereducen,:.::-::

Sist Carbociclicos aromaticos

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