PREPARADOS PARENTERALES

Q.F. MARLENY ESCOBEDO DIAZ

DEFINICION• Preparados estériles

destinadas a su administración por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o animal.

• Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles.

• Excipientes: no afectan a la acción medicinal, no toxicidad, no excesiva irritabilidad local.

VENTAJAS • Efecto inmediato o instantáneo – i.v.• Evita destrucción o inactivación del p.a. en las mucosas.• Cuando fármaco no se absorbe por mucosas.• Cuando fármaco sufre efecto de primer paso

importante.• Minimizar efectos secundarios sobre el TGI.• Si vía oral imposibilitada por vómitos u obstrucción.• Asegurar absorción íntegra de dosis.• Cuando no pueden ser utilizadas otras vías.• Conseguir acción terapéutica localizada.• Obtener niveles plasmáticos predeterminados

constantes en el tiempo períodos prolongados.• Controlar algún parámetro farmacocinético.

DESVENTAJAS•Material y equipos muy específicos.•Personal manipulador competente.•Efectos dolorosos.•Riesgos infección.•Riesgo de toxicidad tisular por irritación

local.•Dificultad de corregir un error que pueda

cometerse.

VIAS DE ADMINISTRACIONVIA LUGAR VOLUMEN EJ.

UTILIZACION

INTRAVENOSA VENA VARIABLE NUT. PARENTERAL

INTRAMUSCULAR

MUSCULO 0.1 – 5 ML VACUNAS

SUBCUTANEA TEJIDO 1 – 1.5 ML INSULINA

INTRADERMICA DERMIS PIEL 0.1 – 0.5 ML VACUNAS

INTRAARTICULAR

ARTICULACION PEQUEÑO ARTICULACION

INTRATECAL MEDULA ESPINAL

MENINGITIS

PERIDURAL MEDULA ESPINAL

VARIABLE ANESTESIA

INTRAVITREA VITREO DE OJO BAJO RETINITIS

INTRACARDIACA MUSCULO CARDIACO

PEQUEÑO ATAQUE CARDIACO

INTRAARTERIAL ARTERIA VARIABLE INFUSION NEOPLASICOS

CLASIFICACION

•INYECTABLES▫Formas de pequeño volumen▫Destinadas a la administración de p.a.

•PREPARACIONES PARA PERFUSION INTRAVENOSA▫Preparados de gran volumen

Terapia con electrólitosNutrición parenteralRegulación del balance hídrico

TIPOS DE PREPARACIONES PARENTERALES1. Preparaciones inyectables

2. Preparaciones para perfusión3. Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión4. Polvos para inyectables o para perfusión

5. Implantes

1. PREPARACIONES INYECTABLES• P.A., vehículo o disolvente.• Sustancias auxiliares o excipientes si es necesario.• Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.

▫ Disoluciones: límpidas, exentas de partículas.▫ Emulsiones: No separación de fases.▫ Suspensiones: Sedimento dispersa a agitación.

• Preparaciones Multidosis: contienen un conservante antimicrobiano a la concentración conveniente, debido a que no pueden someterse a esterilización final.

• Preparaciones Unidosis: Volumen es suficiente para permitir la extracción y la administración de la dosis.

• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.

1. PREPARACIONES INYECTABLES• SUSPENSIONES:

▫ P.a. menor 5% p/v: insoluble en el vehículo para evitar fenómenos crecimiento cristalino.

▫ Tamaño partícula entre 0.10 um y 10 um.▫ Soluciones reguladoras que estabilicen el pH.▫ Agentes de suspensiones o viscosizantes clásicos,

tensioactivos, floculantes… cuando p.a. insoluble en solución acuosa, vehículo no acuoso presenta inconvenientes, se desea efecto prolongado del fármaco.

• EMULSIONES:▫ Gotículas estables menor 1 um: prevenir embolias.▫ Empleo tensioactivos muy limitado.▫ Esterilización problemática.

2. PREPARACIONES PARA PERFUSION

•Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua, generalmente son isotónicas con la sangre.

•Destinada principalmente su administración en grandes volúmenes.

• No contienen conservantes antimicrobianos.

•ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.

3. CONCENTRADOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION

•Preparaciones a diluir para uso parenteral.

•Son disoluciones estériles.•Destinadas a su inyección o perfusión

después de su dilución.•Antes de su administración se diluyen

hasta el volumen indicado en un líquido especificado.

•ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – Pirógenos.

4. POLVOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION• Polvos de uso parenteral.• Sustancias sólidas y estériles.• Polvos finos para fácil solución/dispersión: obtenidos por

liofilización – crioprotector.• Distribuidos en sus envases definitivos.• Después de su agitación con el volumen prescrito de un

líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas o suspensiones uniformes.

• Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las exigencias prescritas.

• Etiquetado: indica las instrucciones para elaboración de las preparaciones y perfusiones.

• ENSAYOS: Uniformidad de contenido – Uniformidad de masa - endotoxinas bacterianas – Pirógenos.

5. IMPLANTES•Depósito bajo la piel: muslo o abdomen.•Preparaciones sólidas y estériles, de

tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de tiempo prolongado.

•Cada dosis en envase estéril.•Con inyector especial o incisión

quirúrgica.•Disolución lenta bajo la piel y liberando

fármaco.•Formulación: excipientes biodegradables

atóxicos.

REQUISITOS DE LOS INYECTABLES

1. LIMPIDEZ 2. NEUTRALIDAD 3. ISOTONÍA

4. ESTERILIZACIÓN 5. PIRÓGENOS

• Ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico.

• Orígenes e inconvenientes de las partículas:▫Vidrio, residuos de carbonización, polvo.▫Origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa.▫Microorganismos, precipitados.

• Riesgos:▫Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas.▫Vía i.v.: no reacción si administración muy lenta.▫Actualmente, partículas invisibles.

• Métodos de Control▫Examen visual: examen 100% fabricación, aspecto,

color, limpidez.

1. LIMPIDEZ

•pH condiciona tolerancia biológica preparado, estabilidad y actividad del p.a.

•pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7.35 – 7.40

•P.a. no estable en pH próximos a neutralidad: insulina, vitamina C.

•Ajuste de pH:▫Adición ácido o base: preparación no

tamponada.▫Empleo de sol. Reguladora pH: preparación

tamponada.

2. NEUTRALIDAD

• Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de gran volumen evitar, en lo posible, el uso de soluciones reguladoras de pH, las mas usadas:▫Mezclas de fosfatos monosódicos y disódicos:

tamponar entre 5.4 – 8▫Mezclas ácido cítrico/citrato trisódico pH 3 -6▫Mezclas ácido acético/acetato sódico pH 3.6 -

5.6• Control del pH

▫pH de solución puede modificarse durante filtración o esterilización por calor.

▫Determinación del pH.▫Determinación del poder regulador del

sistema.

2. NEUTRALIDAD

•Inyectables deben poseer la misma que fluidos tisulares.

•Importante para las soluciones i.v.: isotonía/isoosmótico.

•Sólo deberían administrarse sol. Isotónicas. En la práctica, isoosmóticas con cloruro de sodio o dextrosa.

3. ISOTONÍA

• Medida de la presión osmótica▫ Presión osmótica de una solución ideal:

P = m i R T Dt = -K (C/M) = -KimUnidades de concentración: osmol y miliosmol

• Ajuste isotonía de preparados inyectables• Control de la isotonía▫ Método del estudio hemolítico: permite deducir

si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana.

▫ Método del hematocrito: determinar el volumen globular de los eritrocitos

V mayor Control = HIPOTONICAV menor Control = HIPERTONICA

3. ISOTONÍA

• Procedimiento asegure su esterilidad.• Evite en lo posible presencia de agentes

contaminantes y pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos.

• Esterilizar en recipiente definitivo.• Esterilizar cada componente por separado.

▫ P.a., excipientes, disolventes▫ Materiales plásticos, vidrio, caucho

• Elaboración en condiciones asépticas.• No existe procedimiento universal• Elección de método esterilización función:

cantidad y tipo de contaminación, estabilidad a agentes esterilizantes – temperatura – radiación.

4. ESTERILIZACIÓN

ESTERILIZACION: METODOS

DESTRUCTIVOS

Por calor: húmedo y seco

Por gas

Por radiaciones

NO DESTRUCTIVOS

Filtración esterilizante- no toleran acción del

calor

ESTERILIZACION POR CALOR

La sensibilidad del microorganismo al tratamiento térmico función de:•Especie microbiana y estado vegetativo o

esporulado.•Duración del tratamiento.•Número inicial de gérmenes presentes.•Relación temperatura/tiempo.•Medio en el que se encuentran los

gérmenes.•Otros factores: p.a., pH.

ESTERILIZACION POR CALOR SECO• Mecanismo de destrucción: oxidación

componentes celulares.• Menos eficaz que calor húmedo.• Pares de temperatura/tiempo más utilizados:

▫160oC mayor 2 horas▫220oC mayor 30 minutos

• Temperaturas más bajas durante más tiempo: quimioterápicos.

• Aplicable a: material de vidrio: ampollas, viales.• Aparatos: estufas aire circulante – discontinuo y

Túneles aire circulante – continuo.

ESTUFA AIRE CIRCULANTE

TUNELES AIRE

CIRCULANTE

ESTERILIZACION POR CALOR HUMEDO

•Es más eficaz que calor seco.•120 oC + vapor = 170 oC atmósfera seca•AUTOCLAVE: funcionan con vapor

sobresaturado o agua sobrecalentada a presión.

•115 oC = 30 minutos•120 oC = 20 minutos•135 oC = 3 minutos

AUTOCLA

VES

ESTERILIZACION POR OXIDO DE ETILENO•Reacciona con proteínas grupos –SH, -OH,

-NH2, bloqueando metabolismo celular normal.

•Actividad aumenta con temperatura.•Concentración gas esterilizante: 400-1000

mg/cm3.•Humedad relativa de la atmósfera: 40 – 60

%.•Tiempo de actuación: naturaleza producto

4 – 12 horas.

ESTERILIZACION POR RADIACIONES IONIZANTES• Excitan las moléculas DNA: interacciones

químicas y formación radicales libres, efectos mutágenos y letales.

• Tipos:▫Radiaciones electromagnéticas▫Radiaciones corpusculares.

• Esterilización por rayos gamma: Aragogamma▫Polvos, pomadas oftálmicas▫Plasma normal humano, proteínas plasmáticas▫Antibióticos, vitaminas, hormonas.▫Sueros, vacunas.▫Soluciones fisiológicas y salinas.

4.4. FILTRACION ESTERILIZANTE• Filtro o sistema filtrante que produce un

efluyente estéril a partir de una solución de Pseudomonas diminuta a una concentración

de 107

gérmenes/cm2 de superficie filtrante.• Estos filtros tienen diámetro de poro de 0.22

um y es posible utilizar, cuando la viscosidad o las propiedades coloidales de la solución no lo permitan usar un filtro de 0.22 um, utilizar 2 o más filtros de 0.45 um en serie.

FILTRACION ESTERILIZANTE

FILTROS PROFUNDIDAD FILTROS PANTALLA

ESTRUCTURA MATERIAL FIBROSOS O GRANULAR DONDE LAS PARTICULAS SON ATRAPADAS EN LA TRAMA O RED FIBROSA

SON FILTROS MEMBRANA DE RETENCION ABSOLUTA: NINGUNA PARTICULA DE TAMAÑO SUPERIOR AL TAMAÑO DE LOS POROS, PARA LOS CUALES ESTÁ DEFINIDO, PUEDE PASAR A SU TRAVÉS.

CARACTERISTICAS ABSORCION O ATRACCION ELECTROSTATICAESTERILIZABLESCAPACES DE ABSORBER PIROGENOSFENOMENO DE RETENCION DEPENDEN DE VISCOSIDAD, NATURALEZA, FLUJO LIQUIDOCEDEN FIBRAS O/Y PARTICULAS – NECESITAN 2 FILTROS.

TAMIZMEMBRANA FINA: NO FENOMENOS DE ADSORCION.FILTRACION ESTERILIZANTE SI TAMAÑO PORO MENOR 0.22 um.SE PUEDE COLMATAR SI SOLUCION ESTA CONTAMINADAUTILIZAR FILTRO PROFUNDIDAD COMO PREFILTRO

CAPACIDAD DE RETENCION GRANDEEFICACIA MEDIA

CAPACIDAD DE RETENCION BAJA

EFICACIA ABSOLUTA

CONTROL DE FILTROS ESTERILIZANTES•Test de integridad: antes/después uso•Punto de burbuja: no destructivo ni

contaminante.•Eficacia de filtración: cepa de

Pseudomonas diminuta 0.3 mm.•Compatibiidad solución con componentes

filtro.•Caudal – Ley de Poiseulle.

OTRAS RECOMENDACIONES• Material filtración

esterilizado antes uso.• Partir de solución pobre

en gérmenes.• Asegurar flujo regular y

evitar sobrepresiones.• No prolongar filtración.• Controlar filtros

membrana reutilizables.

MANIPULACION ASEPTICA

•Para preparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo.

•Salas con circulación de aire vertical en régimen laminar y flujo mixto o turbulento en todas direcciones.

TIPOS DE FILTROS EN SALAS LIMPIAS

FILTROS DE AIRE PARA POLVO GRUESO

FILTROS DE AIRE PARA POLVO FINO

FILTROS HEPA O ULPA

POSIBLES FUENTES GENERACION DE PARTICULAS – partículas diámetro mayor 0.3 um cedidas por el personal

ACTIVIDAD PARTICULAS CEDIDAS/MINUTO

INMOVIL 100,000

MOVIMIENTO MANOS O CABEZA

500,000

MOVIMIENTO BRAZOS Y CUERPO

1´000,000

LEVANTARSE Y SENTARSE 2´500,000

ANDAR LENTAMENTE 5´000,000

ANDAR RAPIDAMENTE 7´500,000

APRESURARSE 10´000,000

BRINCAR 15´000,000 – 30´000,000

TRABAJO EN CAMPANA DE FLUJO LAMINAR• Dentro de zona = sala

estéril clase 100 A o superior

• Circulación aire vertical, horizontal o mixto.

• CAMPANA DE FLUJO LAMINAR HORIZONTAL.

CAMPANA DE FLUJO LAMINAR VERTICAL

CONTROL DE ESTERILIDAD

DEL PROCESO

CONTROLES O INDICADORES BIOLOGICOS

CONTROLES O INDICADORES

QUIMICOS

EN PRODUCTO

FINAL

• Origen y naturaleza de los pirógenos:▫ Sustancias pirógenas endógenas: hormonas tiroideas,

adrenalina.▫ Sustancias pirógenas exógenas: p.a. anfotericina B atropina,

vancomicina.• Procedimientos para eliminar los pirógenos:

▫ Absorción sobre carbón activado.▫ Tratamiento con agentes oxidantes.▫ Filtración: filtros de profundidad, membranas de

ultrafiltración.▫ Calentamiento en medio ácido o alcalino.▫ Calor seco.▫ Otros: destilación, ósmosis inversa, cromatográfia.

• Un lote declarado pirógeno no es recuperable.

5. PIRÓGENOS

VEHICULOS O DISOLVENTES

AGUA NO ACUOSOS• Disolvente mas común.

• Miscibilidad con el agua = rapidez acción p.a.

• Viscosidad = dolor y acción prolongada

• Pureza• Inocuidad• Vehículos no acuosos

miscibles con el agua: generalmente usados en asociación.

VEHICULOS O DISOLVENTES

AGUA NO ACUOSOS• AGUA PURIFICADA: medicamentos y

preparaciones farmacéuticas no destinadas a la vía parenteral.

• AGUA PARA INYECTABLES: medicamentos administrados por vía parenteral.

• AGUA ESTERIL: sin conservadores antimicrobianos.

• AGUA PARA IRRIGACIÓN: irrigación interna, grandes volúmenes.

• AGUA ESTERIL PARA INHALACIÓN: agua estéril usada en inhaladores.

• AGUA ESTERIL BACTERIOSTÁTICA PARA INYECTABLES: almacenada en unidosis o multidosis de tamaño menor 30 ml.

ALCOHOLES Alcohol bencílicoAlcohol etílico 95% v/v

AMIDAS N,N dimetilacetamida

ESTERES DE GLICOL Glicérido poliglicosadoGlicérido saturado poliglicosado

ETERES Etoxi-etanolGlicerol formalGlicofurolPolietilenglicol

POLIOLES GlicerolPropilenglicol

OTROS Dimetilsulfóxido

SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES

• Disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, propilenglicol.

• Tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares.

AGENTES SOLUBILIZANTES

• Soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas.

• Soluciones reguladoras fosfatos, citratos, acetato, aminoácidos.

• Agentes isotonizantes: cloruro de sodio, dextrosa, sulfato sódico.

REGULADORES DEL PH Y AGENTES

ISOTONIZANTES• No añadir dosis mayores 15 ml – vías líquido

cefaloraquídeo• Factores afectan eficacia: concentración, temperatura, pH

del medio.• Efectos sinérgicos: EDTA + cloruro benzalconio, fenol,

parabenes, antibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantes.

• Efecto inhibidor actividad: polisorbatos.

CONSERVADORES ANTIMICROBIANO

S

SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES

CONSERVADORES ANTIOXIDAN

TES

• Antioxidantes primarios ceden electrones.Fenólicos: tocoferoles, vitaminas, aceites.

• Antioxidantes secundarios reducen velocidad iniciación autooxidación. Quelación iones – agentes quelantes: EDTA y der: sulfamidas, ácido fosfórico, cítrico y sales, lecitinas. Proceso secuestro oxígeno: ácido ascórbico y sales: tetraciclinas, palmitato ascórbico. Sulfitos inorgánicos: metabisulfito de sodio. Monotioglicerol, cisteína.

OTRAS SUSTANCIAS AUXILIARES

• VISCOSIZANTES: estabilizar y preparaciones de acción prolongada. Celulosas, alcoholes polivinilicos, polioxietilenglicoles.

• TENSIOACTIVOS: polisorbato 80, span 80, pluronic F-88. • ANESTESICOS LOCALES: alcohol bencílico, lidocaína, clorhidrato

procaína.• VASOCONSTRICTORES: epinefrina.• CRIOPROTECTORES: polioles: glucosa, lactosa, manosa,

trehalosa. Proteínas y aminoácidos: prolina, glicina, albúmina. Electrolitos: cloruro de sodio, cloruro de postasio. Disolventes no acuosos: glicerol.

ENVASES DE PREPARADOS PARENTERALES• En lo posible con materiales suficientemente

transparentes: permitir comprobación visual del aspecto del contenido, excepto en implantes y en otros casos justificados y autorizados.

• Tipos:▫ Vidrio▫ Plástico o elastómeros▫ Jeringas pre cargadas

• Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetración de microorganismos y de otros agentes contaminantes.

CLASIFICACION DE ENVASES

ENVASES DE UNIDOSIS• Una dosis de p.a. estéril una vez abierto,

no se podrá cerrar con garantía.

ENVASES MULTIDOSIS• Permite retirada de dosis sucesivas – 10

dosis.• Volumen total recomendado no mayor de

30 ml.• Conservadores aseguran la estabilidad.

ENVASES MAS UTILIZADOSAMPOLLAS• Volumen de 1 a 20 ml.

VIALES• Mayor de 5 ml.• Envasar líquidos y sólidos.

FRASCOS• Mayor de 5 ml.• Envasar líquidos y sólidos.

JERINGAS PRE-LLENADAS O AUTOINYECTABLES

CIERRES DE LOS ENVASES

AMPOLLAS VIDRIO• Cerradas por fusión.

VIALES Y FRASCOS• Plástico, caucho o elastómero

recubiertos con cápsulas aluminio.

ENVASES MULTIDOSIS• Cierres de plástico o caucho.

TRATAMIENTO ENVASES

LAVADO: lavadora lineal o lavadora rotativa

ESTERILIZACION• VIDRIO: calor seco • Cierres elastoméricos: calor húmedo –

autoclave.• Plásticos polietilenos de baja densidad: Oxido

etileno.• Viales destinados a polvos liofilizados: silicona.

PREPARACION INYECTABLE SOLUCION

•GRAFICO

PREPARACION INYECTABLE SOLUCION

• Colectiva a vacío.• Unitaria: ampollas cuello ancho, viales y frascos.• Ampollas cuello ancho: inyección volumen

determinado. Máquina con jeringas de precisión, posibilidad desplazar el aire de la ampolla.

DOSIFICACIÓN

• Esterilización en autoclave 121oC/30 minutos.• Calor seco 150 – 180oC/1-1.5 horas.• Filtración esterilizante anterior a la dosificación.• Control del proceso: colocar ampollas en

autoclave boca abajo. Colocar ampollas templadas en baño frió color.

ESTERILIZACIÓN

• Una vez producto envasado y estéril.• Lavado envases con detergente.• Aclarado y secado.• Soluciones control de límpidez.• Etiquetado.• Acondicionamiento en estuches papel/cartón.

ACONDICIONAMIENTO FINAL

PREPARACION DE INYECTABLES EMULSION

PR

EPA

RA

CIO

N D

E P

OLV

OS

PA

RA

US

O P

AR

EN

TER

AL

FABRICACION DE VIALESPreparación de la solución en área limpia – Lavado de los viales.

Esterilización y despirogenización de viales: limpieza previa en baño ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconización pared interna.

Llenado aséptico: filtración de seguridad en área limpia.

Inspección individual de los viales: ausencia de fibras, partículas y volumen de llenado.

Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.

FABRICACION DE JERINGAS PRE-CARGADASPreparación de la solución en área limpia.

Introducción de las jeringas en área de llenado bajo flujo laminar.

Llenado aséptico: filtración de seguridad en área limpia.

Inspección individual de las jeringas: ausencia de fibras, partículas y otros defectos aspecto.

Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.

CONTROL DE INYECTABLES•Uniformidad contenido•Preparación n= 10 cumple: 85-115%•Preparación no cumple: + de 1 fuera 85-115%•Preparación dudosa: añadir 20 unidades más: cumple si no más de 1 fuera límite 85-115%.

•Dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control cristalización, control distribución de tamaño partículas.

SUSPENSIONES Y POLVOS

• Estabilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la preparación por un filtro estéril y/o colocación filtro en medio de cultivo.

INYECTABLES

• Control de uniformidad de masa: límite desviación – media +/- 10%

• Control de velocidad de reconstitución.• Si polvos liofilizados: control humedad

residual.

POLVOS