MOSAICISMOS CUTANEOS -...

MOSAICISMOS CUTANEOS

1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE POSGRADO DE ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA.

“LIQUEN ESTRIADO INFANTIL:

UN EJEMPLO DE MOSAICISMO CUTÀNEO”

Autora:

Dra. Pistelli Yanina.

Tutoras:

Dra. Macario Ma. Fernanda.

Dra. Tarrés María Cristina.


2

INDICE

Página

. OBJETIVOS ……………………………………………………………... 3

. INTRODUCCIÓN ………………………………………………………….... 4

. DESARROLLO

1. LINEAS DE BLASCHKO………………………………………………. 5

2. MOSAICISMO CUTÁNEO…………………………………………….. 7

2.1. PATRONES DE MOSAICISMO CUTÁNEO……………..... 7

2.2. MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LOS

DIFERENTES PATRONES MOSAICOS EN PIEL………….… 13

3. TERAPIA GÉNICA............................................................................ 16

4. DERMATOSIS LINEALES.................................................................17

4.1. DERMATOSIS BLASCHKO-LINEALES...............................17

4.2. LIQUEN ESTRIATUS…………………………………………...18

4.2.1. HISTORIA ……………………………………………….18

4.2.2. ETIOLOGÍA……………………………………………….20

4.2.3. FISIOPATOGENIA……………………………………… 20

4.2.4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………….. .. 21

4.2.5. HISTOPATOLOGÍA………………………………………21

4.2.6. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES………………….. 22

4.2.7. EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO……………………..... 25

. CONCLUSIÓN……………………………………………………………………. 26

. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………….27


3

OBJETIVO GENERAL

Incorporar el concepto de Mosaicismo Cutáneo a la dermatología clínica

como una entidad en permanente estudio que abarca muchas patologías

de estirpe puramente cutáneas.

Rever a través del Liquen Estriado, las diferentes formas de Mosaicismo

que nos permiten explicar el mecanismo genético.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Explicar y comprender Líneas de Blaschko y Mosaicismo Cutáneo.

Explicar el concepto y la patogenia del mosaicismo genético y describir

las manifestaciones cutáneas que permitan sospecharlo.

Exponer características generales, etiología, fisiopatogenia, histopato-

logía, clínica y tratamiento sobre Liquen Estriado.

Asociar ambas entidades.


4

“Veo un futuro brillante para la genética en la dermatología y para

la dermatología en la genética . . .”

Esta fue la visión de Víctor A. McKusick, ampliamente considera-

do como uno de los padres fundadores de la genética médica,

hace alrededor de 35 años (1).

INTRODUCCIÓN

Debido a que la piel es fácilmente accesible y, para el observador entrenado,

todo yace “frente a los ojos”, las enfermedades genéticas de la piel ofrecen

oportunidades únicas para estudiar los complejos patrones de expresión clínica

y los modos poco frecuentes de herencia así como la capacidad de explorar

nuevos abordajes terapéuticos moleculares como las estrategias de reemplazo

enzimático y la terapia génica. Este concepto es especialmente válido para los

trastornos cutáneos que clínicamente se presentan con “Mosaicismo” (1).

Un Mosaico Genético es un organismo compuesto por dos o más poblaciones

celulares genéticamente diferentes que se originan de un cigoto genéticamente

homogéneo (2, 3).

El Liquen Estriado es una dermatosis lineal de la infancia que puede tomarse

como ejemplo para comprender las enfermedades cutáneas que se presentan

como Mosaicos. En el caso del Liquen Estriado, el patrón más frecuente de

presentación es el Tipo1, siguiendo las “líneas de Blaschko” que consisten en

trazos determinados por la migración de células cutáneas durante la embriogé-

nesis desde la cresta neural.


5

DESARROLLO

1. LÍNEAS DE BLASCHKO

Alfred Blaschko (1858-1922) fue un dermatólogo alemán que examinó más de

140 pacientes con lesiones lineales muy variadas, independientemente de su

origen, y trasladó estos patrones a moldes y estatuillas. En 1901 presentó sus

resultados sobre los patrones de distribución de enfermedades dermatológicas

lineales en Breslau (Polonia), pero casi concomitantemente, Montgomery había

presentado un estudio similar en EE.UU., aunque sin tanto reconocimiento co-

mo el anterior (4).

Actualmente sabemos que las “líneas de Blaschko” no se corresponden con

ninguna estructura anatómica subyacente, ya sea arterial, venosa, linfática o

neural; tampoco con las líneas de fusión embrionarias o con los dermatomas

(segmentos cutáneos definidos por la inervación sensitiva), sino que son aque-

llos trazos determinados por la migración de células cutáneas durante la em-

briogénesis desde la cresta neural. Se cree que estas líneas indican un mosai-

cismo somático reflejando la distribución de los clones de queratinocitos anor-

males durante la migración embrionaria; es decir estas líneas representarían

movimientos normales de la piel durante dicho período. Señalarían por lo tanto

el camino que realizan las células en esta etapa y consiguientemente, si se ha

producido una mutación, marcarán el recorrido del clon mutado (4).

Las líneas de Blaschko tienen un patrón característico en forma de “V” en la

zona dorsal, de “S” en el abdomen y de “U” invertida desde el área pectoral

hacia la extremidad superior, que deriva del crecimiento longitudinal y la flexión

del embrión (4, 5, 6). (Figura 1).


6

Figura1: Mosaicismo y las líneas de Blaschko. El crecimiento transversal de un clon de

células mutadas es influenciado por el crecimiento longitudinal y la flexión del embrión,

dando lugar a un patrón dorsal característico en “V”.

Si consideramos a un embrión como la aposición de tres hojas blastodérmicas,

la génesis de la forma corporal cilíndrica debe realizarse obligatoriamente a

través de una migración celular originada en la zona dorsal y que progrese de

forma bilateral hasta fusionarse ambos extremos del crecimiento en la línea

media anterior. Éste es el motivo de un rafe medio longitudinal a lo largo de la

cara ventral de todo el individuo (4, 5, 7, 8) (Figura 2)

Figura 2: Líneas de Blaschko en el adulto.


7

Es necesario resaltar que las líneas de Blaschko solamente se han descripto

en la piel. Este hecho es así porque la piel es un órgano de muy rica expresión

y muy accesible a la exploración física. En otros órganos no es posible demos-

trar morfológicamente la existencia de mosaicismo porque se desconocen los

patrones de su desarrollo embrionario, pero se han descripto contrapartidas de

las líneas de Blaschko en el ojo (por ejemplo lesiones sectoriales del iris o del

cristalino o pigmentaciones arremolinadas de la retina), en los huesos (osteo-

patía estriada) y posiblemente en el Sistema Nervioso Central (4, 5, 8, 9).

2. MOSAICISMO CUTÁNEO

Un mosaico en su origen, es una obra compuesta de piedrecillas, terracota o

vidrios de varios colores. Por extensión se llama mosaico a cualquier obra rea-

lizada con fracciones diversas (4).

2.1. PATRONES MOSAICOS EN LA PIEL:

En genética, la palabra mosaicismo hace referencia a los errores de la mitosis

durante las primeras fases del desarrollo, bien durante la separación del huevo


8

fecundado o en las células somáticas, generando alteraciones que dan lugar a

la aparición de dos o más poblaciones de células en el mismo individuo (2).

La causa de esta anomalía puede ser un error muy temprano en la división ce-

lular del cigoto, una mutación o un fenómeno de lyonización (inactivación par-

cial del cromosoma X). Este fenómeno se transmitirá a las células descendien-

tes, pero no a las restantes, originando dos poblaciones de células distintas.

Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es también un

organismo compuesto por dos o más poblaciones celulares pero derivadas de

diferentes cigotas. Una quimera es un animal que tiene características de dos o

más especies. Se origina por la mezcla de células provenientes de especies

diferentes y posee las características de los dos individuos que genéticamente

lo originan. Cuando hablamos de quimeras, nos referimos a las logradas por

métodos experimentales de manipulación embrionaria y pueden ser de diferen-

tes especies o de una misma especie (10).

A menudo los mosaicos siguen las líneas de Blaschko, dependiendo este

hecho de la fase del desarrollo embrionario en que se produzca el error. Por

ejemplo, en la meiosis se produciría afectación multiorgánica, mientras que en

el primer trimestre pos organogénesis sólo se produciría la alteración de la piel.

También depende del tipo de célula que se vea afectada. Así, los queratinoci-

tos dan lugar a un patrón que sigue las líneas de Blaschko; los fibroblastos un

patrón segmentario; las células nerviosas, siguen los dermatomas, etc.

Happle (3,8) refiere dos grupos distintivos de mosaicismo: 1. El mosaicismo

hereditario o epigénico que puede ser causado por mutaciones ligadas al X y

es heredable y 2. El mosaicismo esporádico o genómico, que puede origi-

narse tanto por una mutación autosómica letal, como no letal y generalmente

no se hereda, con la excepción de los rasgos paradominantes.

El mosaicismo puede afectar a cualquier zona del individuo, dependiendo del

estadio del desarrollo embrionario, el mosaico puede presentarse en las líneas

celulares germinales, somáticas o ambas (6, 9,11):


9

1. Mosaicismo somático es aquél en el que coexisten células normales y

anormales dentro de un mismo individuo, pudiendo afectar o no a la línea ger-

minal.

La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas

células de la línea germinal estén afectadas. Si se produce una mutación en

una célula de la piel, a nivel genético se transmitirá a las células que deriven de

ella pero no a las restantes. Por tanto, a partir de ese momento, en un mismo

sujeto coexisten células con distinta información genética.

Las manifestaciones segmentarias de tipo 1 se originan de una mutación de

tipo poscigótica que ocurre en una etapa temprana del desarrollo en un em-

brión sano. Este tipo de compromiso en mosaico ha sido confirmado a nivel

molecular en la neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hiperqueratosis epi-

dermolítica de Brocq y en la enfermedad de Darier. El mosaico podría compro-

meter las gónadas y tener un riesgo incrementado de trasmitirlo a la descen-

dencia, por ello el autor sugiere evitar el término “mutación somática” y reem-

plazarlo por el término de “mutación poscigótica” (8).

2. Mosaicismo gonadal ocurre cuando la mutación afecta a una parte de los

gametos (óvulos o espermatozoides). La mutación puede transmitirse a la des-

cendencia. Sin embargo, como una excepción a esta regla, algunos mosaicos

genómicos pueden ser transmitidos en la forma de “herencia paradominante”,

que habla de los rasgos cutáneos que usualmente aparecen espontáneamente

y pueden mostrar una agregación familiar; es decir que los portadores no están

generalmente afectados y trasmiten la mutación imperceptible a la generación

siguiente, rasgo que solo empieza a manifestarse cuando la pérdida alélica

ocurre en un estadio temprano de la embriogénesis, dando lugar a un clon de

células homocigotas o heterocigotas (3). Los portadores heterocigóticos deber-

ían ser usualmente sanos. Solamente una mutación postcigótica temprana,

podría resultar en la pérdida del correspondiente alelo salvaje, y se podría des-

arrollar un clon celular homocigoto o hemicigoto, formando un mosaico en par-

che. El concepto de paradominancia ha sido propuesto para explicar casos fa-

miliares excepcionales de nevus sebáceo, nevus de Becker, cutis marmorata

telangiectásica congénita y otros tipos de nevus (8).


10

El concepto de Mosaicismo cutáneo fue probado por primera vez en el año

1983 en un paciente con hiperpigmentación lineal reflejada en mosaicismos de

triso- mía 13.

Luego de casi 20 años ya se reconocen muchas patologías cutáneas en las

que se ha comprobado Mosaicismo, como puede observarse en la Tabla1 (6,

7).

Tabla 1

ENFERMEDADES CUTÁNEAS EN LAS QUE SE HA COMPROBADO MOSAICISMO

Y AÑO DE SU IDENTIFICACIÓN:

1983 Mosaicismo hipermelanótico siguiendo las líneas de Blaschko.

1988 Mosaicismo hipormelanótico siguiendo las líneas de Blaschko Hipomelanosis de Ito

1991 Síndrome de McCune-Albrigth

1994 Nevo epidérmico, no epidermolítico.

1995 Nevo epidérmico, tipo epidermolítico. Esclerosis tuberosa.

1996 Nevo melanocítico adquirido

1997 Epidermolisis bullosa atrófica benigna generalizada.

1998 Síndrome de Apert.

2000 Neurofibromatosis I

Enfermedad de Darier.

Incontinencia Pigmenti.

Síndrome CHILD

Hipomelanosis Filoide

2001 Nevo de Spitz


11

En la Tabla 2 se presentan diferentes tipos de patrones de mosaicismo cutáneo

(6):

Tabla 2:

PATRONES MOSAICO:

tipo 1 Líneas de Blaschko.

1a: de banda angosta.

1b: de banda ancha.

tipo 2 Tablero de ajedrez.

tipo 3 Patrón filoide.

tipo 4 Parches.

Estos patrones pueden visualizarse en la Figura 3.

Figura 3. Patrones arquetípicos de mosaicismo: a) líneas de Blaschko en bandas angos-

tas, b) líneas de Blaschko en bandas anchas, c)patrón en tablero de ajedrez, d) patrón

filoide, e) patrón en parches grandes sin respetar la línea media, y f) lateralización.


12

Estos patrones (8,12) son asumidos por enfermedades cutáneas nevoides y

adquiridos en la piel y la mucosa humana.

El tipo 1 es el patrón pigmentario más frecuente y está representado por las

líneas de Blaschko.

Este tipo 1 puede ser dividido en dos subtipos: el tipo 1a o de bandas angostas,

que es el más conocido, formando una V sobre la columna vertebral y una S en

la región anterior y lateral del tronco mientras que en los miembros, las bandas

siguen el eje longitudinal observándose una delimitación neta en la línea media.

El ejemplo clásico es la incontinencia pigmentaria de tipo Bloch-Sulzberger.

La mayoría de los casos de hipo pigmentación mosaico, descripta bajo el

término de hipomelanosis de Ito presentan también este tipo de patrón, consi-

derando que bajo tal denominación se designan diferentes fenotipos cuyo

común denominador es la presencia de dos líneas celulares genéticamente

diferentes. Este tipo 1a se ve también en fenotipo mosaicos que afectan a otros

tejidos como los nevus epidérmicos, la hipoplasia dérmica focal o la displasia

ectodérmica hipohidrótica (13).


13

El tipo 1b o de bandas anchas, sigue también las líneas descriptas por Blasch-

ko, siendo el ejemplo típico el Síndrome de Mc Cune-Albright, caracterizado por

displasia fibrosa ósea, pubertad precoz y bandas anchas de hiperpigmentación.

El tipo 2 o en tablero de ajedrez se caracteriza por áreas cuadradas hiperpig-

mentadas alternantes, distribuidas uni o bilateralmente, mostrando una delimi-

tación neta en la línea media, un ejemplo claro de este patrón es el nevus spi-

lus sistematizado.

El Tipo 3 o de patrón filoide, semejante a hojas, se caracteriza porque las ano-

malías pigmentarias se distribuyen en forma de ornamentos florales, presen-

tando múltiples parches ovales o lanceolados de hiper o hipopigmentación. Es-

tos parches no siguen las líneas de Blaschko, pero si presentan una separación

neta en la línea media.

El tipo 4 o patrón en parches se caracteriza por parches redondeados o irregu-

lares que no muestran separación en la línea media, lo que lo distingue del re-

sto de los patrones pigmentarios mosaicos. El prototipo de este patrón es el

nevus melanocítico gigante que puede asociarse a afectación melanocítica ce-

rebral (melanosis neurocutánea). Este fenotipo ocurre siempre esporádicamen-

te, no afecta nunca todo el cuerpo, y puede explicarse por medio del concepto

de mutaciones letales que sobreviven por mosaicismo (8).

El tipo 5 o patrón lateralizado es el que se manifiesta en el síndrome de CHILD

(Congenital hemydisplasia, Ichthyosiform nevus y Limb defects), el nevo y las

lesiones viscerales asociadas involucran una mitad del cuerpo con límite estric-

to en la línea media. Se ha demostrado por análisis moleculares un origen mo-

saico (6, 9, 14, 15).

El Liquen Estriado se corresponde al patrón 1ª de las líneas de Blaschko. Te-

niendo en cuenta la interpretación de Happle sobre las líneas de Blascho como

resultado de la proliferación clonal de células embrionarias de piel, se propuso

para esta enfermedad, la presencia congénita de un clon anormal de piel debi-

do a la mutación poscigota como explicación posible del mismo. Las células

que portan la mutación solo se volverían visibles si un acontecimiento súbito


14

hiciera que este clon aberrante expresara un nuevo antígeno de membrana;

siendo la infección viral el candidato mas probable (4, 12).

2.2. MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LOS DI-

FERENTES PATRONES MOSAICOS EN PIEL

Los mecanismos moleculares mediante los cuales se presenta un mosaico

genético incluyen las mutaciones poscigóticas, lyonización, mosaicismo inver-

so, quimerismo y mecanismos epigénicos (Tabla 5) (16)

Tabla 5:

MECANISMOS MOLECULARES

MECANISMO DEFINICIÓN

Mutación Postcigótica Mutación o error de replicación cro-

mosómica que ocurre

luego de la fertilización.

Lyonización

En mujeres, un cromosoma X (ya sea

cromosoma materno o paterno)

está inactivado aleatoriamente en el

desarrollo embriológico temprano,

cambio transmitido a todas las futuras

divisiones celulares.


15

Quimerismo Cuando un organismo está compues-

to por dos o más líneas celulares

genéticamente bien diferenciadas con

un componente genético completa-

mente diferente.

Mosaicismo Inverso (revertatant) Corrección espontánea de una muta-

ción heredada.

Mutación postcigótica:

A partir de dos gametos normales se forma un zigoto homogéneo, cuyas célu-

las se dividen. Cualquier mutación poscigótica originará que las células deriva-

das de la célula mutada (clon celular) manifiesten una enfermedad en forma de

mosaico (5).

Lyonizacion, retrotransposones e inactivación del cromosoma X:

Mary Lyon, quien en 1961 publicó su magnífica idea de la inactivación parcial

del cromosoma X, denominada desde entonces Lyonización; ha ayudado re-

cientemente a dilucidar este mecanismo.

En 1998 sugirió, que los retrotransposones (o elementos transposables, son

partículas de origen retroviral, que se encuentran intercalados en gran número

en los genomas de humanos, plantas y animales), actúan como elementos fun-

cionales que promueven la inactivación a lo largo del cromosoma X. Es decir,

que tienden a afectar la actividad de los genes vecinos por metilación o demeti-

lación, silenciando o activando la expresión genómica, en cualquier organismo.

La investigación molecular ha evidenciado que todas las formas de mosaicismo

epigénico conocidas, son causadas por la acción de elementos transposables.

(1, 8, 16)

Mosaicismo epigénico versus genómico:


16

Podemos dividir a los mosaicismos en dos grandes categorías, mosaicismo

epigénico y genómico. Los fenotipos que reflejan el mosaicismo epigénico pue-

den trasmitirse de una generación a la siguiente. En contraste, los mosacismos

genómicos, generalmente no se heredan, con la excepción de los rasgos para-

dominantes que muestran a veces una agregación familiar (1, 16, 17).

Herencia paradominante:

Rasgos mosaicos cutáneos que aparecen espontáneamente y muestran una

agregación familiar. Esta paradoja fue explicada bajo el concepto de herencia

paradominante. Los portadores de esta mutación no están generalmente afec-

tados y transmiten la mutación imperceptible a la generación siguiente; rasgo

que solo comienza a manifestarse cuando la pérdida alélica ocurre en un esta-

dio temprano de la embriogénesis, dando lugar a un clon de células homocigo-

tas o heterocigotos (1, 3, 8, 16).

Mosaicismo “Revertant” (Inverso):

En 1997, Jonkman y colaboradores fueron los primeros en demostrar a nivel

molecular la aparición de mosaicismo revertante en la piel de un paciente que

tenía epidermólisis ampollar benigna, atrófica, generalizada, en la que no fue

posible desencadenar la formación de ampollas. Los autores comprobaron que

dentro de estas superficies, la conversión génica mitótica en uno de los dos

alelos mutados del colágeno, causó la inversión fenotípica. Teniendo en cuenta

estos datos, se sugirió que el mosaicismo revertant o inverso en las enferme-

dades cutáneas autosómicas recesivas, podría tomarse como ejemplo de te-

rapia génica natural (16).

Es decir, que en un paciente con una enfermedad autosómica recesiva, una

mutación inversa, puede dar lugar a una población mosaico de células hetero-

cigotas que recuperaron su función normal. Publicaciones recientes, indican

que la mutación revertant, no es tan infrecuente. En un futuro cercano, la eva-

luación exhaustiva de la piel de los enfermos de Xeroderma Pigmentoso podrá,

asimismo, revelar como manera de excepción, una o más áreas de piel no

afectada. (1, 3, 8, 16, 17).


17

3. TERAPIA GÉNICA: SITUACIÓN ACTUAL

Hace 10 a 15 años atrás, al diseñar los abordajes génicos como un método

futuro para el tratamiento causal de las enfermedades cutáneas hereditarias

graves, los investigadores convencidos de los beneficios de este protocolo te-

rapéutico a menudo se enfrentaban con profesionales escépticos y preocupa-

dos. Hoy, la terapia génica ya no es una ilusión vana sino que está a punto de

ser aplicada en la práctica clínica (1, 8).

Mavilio y colaboradores (18) publicaron el primer tratamiento génico ex vivo

que se realizó satisfactoriamente en un paciente con Epidermolisis Ampollar de

la unión deficiente en LAM5-ß3, trastorno grave y muchas veces letal debido a

la adherencia cutánea disfuncional, que se manifiesta con la presentación de

muchas ampollas al nacer y complicaciones serias como las infecciones recu-

rrentes. En un estudio clínico de fase I y II, se usó un vector retroviral que ex-

presaba el núcleo de ADN de LAMB3 (que codificaba para LAM5-ß3) para la

transducción de las células madre epidérmicas de este paciente y para generar

injertos epidérmicos genéticamente corregidos. Después de la preparación

quirúrgica, estos injertos se trasplantaron a las piernas del paciente, lo que re-

sultó en el desarrollo de una epidermis adherente y totalmente funcional. Un

año después, los injertos estaban estables y no mostraban formación de ampo-

llas lo que indicó que este abordaje terapéutico resultó ser curativo (1).

Este alentador informe es sólo el inicio de una nueva era en la que los investi-

gadores que trabajan en los laboratorios y los clínicos intensificarán sus esfuer-

zos para desarrollar y mejorar las estrategias para la terapia génica de enfer-

medades cutáneas que representan una amenaza para la vida. El concepto del

mosaicismo revertante será una importante contribución para lograr este objeti-

vo (1).

4. DERMATOSIS LINEALES

Así como el Liquen Estriado, existen otras dermatosis que pueden tener una

distribución similar, siguiendo diferentes patrones mosaico, pero clínica e his-

tológicamente ser diferentes. Algunas de estas patologías, aún en estudio, dan


18

cuenta de la importancia creciente que están tomando los patrones mosaicos,

ya que permiten aclarar una serie de fenómenos cutáneos que hasta ahora no

tenían explicación.

4.1. DERMATOSIS BLASCHKO-LINEALES:

Dentro de las dermatosis blascko-lineales Congénitas se pueden incluir:

Hipermelanosis nevoide lineal y en remolinos (HNLR)

Incontinencia pigmenti

Nevos

o Acrómico

o Comedogénico

o Epidérmico Verrucoso Inflamatorio Lineal (NEVIL)

o Sebáceo

Poroqueratosis lineal (entre otras).

Las Dermatosis blaschko-lineales Adquiridas incluyen:

Atrofodermia lineal de Moulin

Liquen estriado

Dentro de estas patologías con características propias, el Liquen Estriado se

presenta como la dermatosis lineal más frecuente en la infancia.

4.2 . LIQUEN ESTRIATUS

Se trata de una dermatosis inflamatoria, asintomática y autolimitada, de etiolog-

ía desconocida cuyas lesiones se sitúan siguiendo las líneas de Blaschko (9,

19, 20).

4.2.1 HISTORIA

El primer antecedente histórico de la descripción de la enfermedad puede si-

tuarse en 1898, cuando Balzer y Mercier describieron por primera vez una


19

erupción papular y lineal, que ellos llamaron trophoneurosis liquenoide. Cuaren-

ta años después Sean y Caro propusieron el nombre de Liquen Striatus.

Desde el momento en que fue descripta, la peculiaridad de su patrón de distri-

bución lineal y su patogenia, ha sido siempre motivo de controversia. Brocq

propuso como hipótesis que se trataba de un locus minoris resistentiae. Sin

embargo en la actualidad, los modernos estudios del desarrollo embrionario

han permitido llegar a la conclusión de que se trata de un tipo diferente de mo-

saicismo (4).

La primera publicación en nuestro país data de 1960, cuando Pierini, Vignale y

Abulafia la describen como “Dermatosis Zoniforme” (18), expresión que se ha

usado para las dermatosis que se disponen en una distribución zosteriforme -

simulando al herpes zoster - cuando en realidad, esta patología sigue las líneas

de Blaschko y no los dermatomas, por lo que el término zosteriforme o zonifor-

me, es impropio y debe ser evitado en estos casos (7, 21, 22).

Estas son las diferentes denominaciones del liquen estriado a través del tiempo

(5, 9):

Año 1898 "Trofoneurosis Liquenoide" (Balzer y Marcier)

Año 1893 "Erupción Liquenoide" (Du Castel)

Año 1904 Primera descripción histopatológica (F. Pinkus)

Año 1914 "Liquen Estriatus" (G. Fanti)


20

Año 1960 "Dermatosis Zoniforme". Primera publicación argentina

(Pierini, Vignale y Abulafia)

Año 2006 BLAISE (Blaschko linear acquired inflammatory skin eruption)

La más reciente denominación BLAISE (erupción inflamatoria cutánea adquiri-

da sobre las líneas de Blaschko), sirvió para diferenciarse del término

BLASCHKITIS, que hace referencia a la dermatosis eccemática y lineal, pero

confinada a la piel del adulto.

Varios autores consideran que la Blaschkitis representa la variante del Liquen

Estriado en adultos. Las últimas publicaciones caracterizan a la Blaschkitis co-

mo de comienzo en la edad adulta, cuando presentan papulovesículas, resolu-

ción rápida, frecuentes recaídas e histología con cambios espongióticos.

Por otra parte, el Liquen estriado usualmente comienza en la infancia, presenta

pápulas liquenoides y raramente papulovesículas, su resolución suele tardar de

3 meses a 2 años y las recaídas son excepcionales. A nivel histológico, en es-

tos casos se puede objetivar rasgos liquenoides o espongiformes (4, 7, 23, 24).

Debido a que el Liquen Estriado infantil se desarrolla algunas veces siguiendo

un patrón multilineal en tronco y que se ha comunicado que recidiva, algunos

autores propusieron que el Liquen Estriado y la Blaschkitis, se encuentran de-

ntro del mismo espectro de las BLAISE, siendo este último, sólo un acrónimo

de dichas patologías (4, 7, 12, 23).

4.2.2. ETIOLOIGÍA:

La etiología del Liquen estriado en la mayoría de los pacientes es desconocida.

Dentro de los factores causales o precipitantes podemos encontrar infecciones

virales respiratorias o cutáneas como las verrugas vulgares, traumatismos

cutáneos, hipersensibilidad o atopia (14, 25).

4.2.3 FISIOPATOGENIA:

Desde el punto de vista patogénico, durante la época fetal, en la embriogéne-

sis, se produce una población de células epidérmicas aberrantes como conse-


21

cuencia de una mutación somática, durante la migración por las líneas de

Blaschko. Este clon anormal de células cutáneas, no induciría ninguna res-

puesta inmunológica del organismo, hasta la llegada de un estímulo desenca-

denante externo.

La exposición a determinados agentes externos, rompen la tolerancia previa

del clon aberrante, desencadenándose una respuesta inflamatoria mediada por

linfocitos CD8+, que se disponen dispersos o en racimos alrededor de los que-

ratinocitos necróticos, por lo cual, las células T, podrían eliminar el clon de

células epidérmicas mutadas (4, 5, 26, 27).

En niños, esta reacción puede ser muy intensa y producir una deleción de los

clones mutados.

Resulta difícil comprender los trastornos genéticos que originan los distintos

patrones mosaicos y este concepto se complica aún más cuando hablamos de

patologías adquiridas distribuidas de esta forma.

Posiblemente el mosaicismo genético se corresponde con un mosaicismo anti-

génico a nivel cutáneo, y cuya expresión clínica se objetive cuando un factor

exógeno tal como un virus, bacteria, medicamento, etc., actúe como inductor

de la reacción, generando una respuesta inflamatoria de distribución Blaschko-

lineal. Es decir que, en condiciones normales, existiría una tolerancia inmu-

nológica de clones aberrantes, tal vez originados en una mutación somática,

sin expresión clínica, pero que ante un estímulo adecuado, dichos antígenos se

harían evidentes, desencadenado la respuesta inflamatoria (4, 7, 12, 23, 26).

4.2.4 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

El liquen estriado es particularmente común en niños desde los 4-6 meses has-

ta los 15 años de edad y, aunque es raro en los adultos, puede aparecer a

cualquier edad.

Se caracteriza por presentarse preferentemente en verano, tener una duración

de 2-3 años y predominar en el sexo femenino (4,9).

Se localiza con mayor frecuencia en las extremidades y cuello, pero también se

puede observar en el tronco, abdomen, genitales o en la cara, siendo rara la

afectación ungueal (28).


22

Se presenta inicialmente como una erupción en bandas continuas o disconti-

nuas formadas por coalescencia de pápulas pequeñas, liquenoides, rosadas,

claras o hipopigmentadas en pacientes de piel oscura, de superficie lisa o lige-

ramente escamosa, de diámetros que oscilan desde 2 a 4mm, de aparición

brusca, y que se sitúan siguiendo las líneas de Blaschko. Pueden ser bilate-

rales o de presentación múltiple. (22, 29)

Suele cursar en forma asintomática salvo que localice sobre otras dermatosis

como sucede en la dermatitis atópica.

Las recidivas no son habituales pero se pueden ocasionar en el mismo sitio o

en el mismo hemicuerpo cuando la localización se ha producido en un área

distinta (26).

En la serie de Patrizzi et al. más del 60% de los niños mostraban rasgos atópi-

cos o historia familiar de atopía. El estado inmunitario anormal de los pacientes

atópicos, probablemente sea un factor predisponente en la inducción del liquen

estriado, pero por ahora es sólo una hipótesis pendiente de confirmación (4, 22,

28).

4.2.5. HISTOPATOLOGÍA:

Los rasgos histopatológicos son inespecíficos, siendo el cambio más importan-

te el infiltrado inflamatorio en torno a un vaso subpapilar, extendiéndose a papi-

las dérmicas, glándulas sudoríparas y folículos pilosos.

Los cambios epidérmicos son secundarios y consisten en la producción de

edema intercelular, asociado a menudo con espongiosis y vesiculación, junto a

focos de hiperqueratosis y paraqueratosis, normalmente sin acantosis, con al-

gunos queratinocitos necróticos (Figuran 4) (28, 30).

Figura 4: Dermatitis de la interfase con degeneración vacuolar en la unión dermo-epidérmica e

infiltrado en banda en la dermis papilar.


23

De esta forma tenemos 3 patrones histopatológicos sugerentes, que se resu-

men en la Tabla 3 (30):

Tabla 3

Patrón 1: Inespecífico

Infiltrado inflamatorio perivascular superficial o profundo.

Patrón 2: De reacción liquenoide focal.

Con disrupción de la unión dermo-epidérmica y células disqueratóticas.

Patrón 3: Espongiosis.

Con escasa formación de vesículas y paraqueratosis suprayacente, con células disqueratóticas.

4.2.6 DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:

Debido a sus particularidades, el liquen estriado se debe diferenciar de las en-

fermedades con patrón lineal como NEVIL, Incontinencia pigmenti, Liquen

plano lineal, Liquen plano pilar, Verruga vulgar lineal, Morfea lineal, Psoriasis

lineal, Poroqueratosis, Neurodermitis lineal, Eczemas, Angiomas, Nevus sebá-

ceo lineal, Nevus unius lateralis (Tabla 4) (6, 30).

Tabla 4

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES DE LIQUEN ESTRIADO

1. Liquen plano lineal

2. Liquen plano pilar


24

3. Liquen nitidus

4. Verruga vulgar lineal

5. Incontinencia pigmenti

6. Morfea lineal

7. Poroqueratosis

8. Psoriasis lineal

9. Neurodermitis lineal

10. Eczema 11.

12. Angiomas 13.

14. NEVIL 15.

16. Nevus unius lateralis

Liquen Plano Lineal: se diferencia por presentar pápulas violáceas umbilica-

das con estrías de wickham características del liquen, acompañándose de pru-

rito. Lesiones mucosas típicas y puede dejar pigmentación residual. El liquen

plano es más frecuente de ver en los adultos (31).

Psoriasis lineal: es raro encontrar una forma lineal verdadera en ausencia de

lesiones típicas bilaterales en otras regiones de la piel, pero los niños presen-

tan con frecuencia el fenómeno de Koebner (reproducen las lesiones en forma

lineal en los sitios de rascado o traumatismos). Su histología característica la

diferencia del liquen.

Neurodermatitis lineal: Se presenta con pápulas angulares pruriginosas gene-

ralmente asociadas a atopía. La histopatología muestra una dermatitis crónica

con hiperqueratosis y espongiosis.

Nevo epidérmico lineal: Es un hamartoma epitelial benigno que puede pre-

sentarse en forma de placas papilomatosas o verrucosas circunscriptas o loca-

lizadas, o en localizaciones diversas como la forma zoniforme o lineal.

La forma lineal de Nevo epidérmico interesa por sus asociaciones con manifes-

taciones óseas, oculares, viscerales y neurológicas, formando parte del

“Síndrome del Nevo Epidérmico” también conocido como Síndrome de Solo-

mon y Schimelpenning”


25

NEVIL (Nevo epidérmico verrucoso inflamatorio lineal): Es la variante adquirida

del nevo epidérmico de aspecto eccematoso o psoriasiforme que evoluciona

por brotes congestivos inflamatorios muy pruriginosos. Histológicamente hay

acantosis con hiper y paraqueratosis.

Verruga vulgar lineal: las lesiones hiperqueratósicas pequeñas en esta forma

clínica, coleasen formando placas de aspecto lineal respondiendo al fenómeno

de Koebner.

Poroqueratosis lineal: Es un trastorno de la queratinización crónico y progre-

sivo que se presenta en tres formas clínicas: Poroqueratosis de Mibelli, Actínica

diseminada y Punctata palmo-plantar. Clínicamente se presenta con placas y

pápulas crateriformes con centro atrófico y borde hiperqueratósico elevado y

surcos patognomónicos (histológicamente se caracteriza por hiperqueratosis

paraqueratósica conocida como “laminilla cornoide”). Solo la primera forma se

presenta a cualquier edad y puede observarse en los primeros meses de vida.

Las lesiones pueden disponerse en forma unilateral siguiendo las líneas de

Blaschko.

Incontinencia Pigmenti: Es una genodermatosis AD ligada al cromosoma X,

por lo tanto se ve solo en mujeres y es letal para los embriones masculinos.

Recientemente se ha localizado el gen en el cromosoma Xq28 (gen NEMO:

modulador esencial de la proteína NfkB).

Todos los hallazgos cutáneos de la incontinencia pigmenti siguen el patrón de

las líneas de Blaschko tipo 1a. Las manifestaciones clínicas aparecen al naci-

miento o poco después. Son lesiones vesiculares (etapa inflamatoria o vesicu-

lar) que tras un corto lapso de tiempo desaparecen y en las zonas afectadas

percibimos lesiones verrucosas (etapa verrucosa). El siguiente estadio es el

hiperpigmentario, el cual le da el nombre a la enfermedad. Posteriormente ob-

servamos el estadío hipopigmentario como consecuencia de las lesiones ante-

riores, observándose a veces a nivel de miembros inferiores en los adultos

.Frente a estas lesiones residuales de distribución lineal hacemos el diagnósti-

co diferencial con liquen estriado en los niños.


26

Esta genodermatosis tiene anomalías asociadas que comprenden defectos

oculares, cerebrales y dentales, los cuales también tienen una distribución en

mosaico.

La Esclerodermia localizada lineal: Afecta generalmente los miembros (oca-

sionalmente la cabeza y/o tronco) y por eso es otro de los diagnósticos diferen-

ciales del liquen. Su apariencia clínica es similar a la de la morfea en placas

pero es raro ver el halo violáceo característico de la forma en placas. Las lesio-

nes se presentan en un patrón en banda o lineal de induración con hiperpig-

mentación e hipopigmentación asociada. La atrofia de la piel y de los tejidos

subyacentes hace el diagnóstico clínico de la enfermedad. La atrofia también

puede afectar músculo, fascia y huesos. Cuándo estas lesiones en miembros

inferiores habitualmente se acercan a la articulación se ve comprometida la

movilidad articular con importantes contracturas, y el estadío más severo es el

que se conoce como morfea panesclerótica.

Otras dermatosis que también figuran en la lista de diagnósticos diferenciales

pueden tener una distribución similar pero con una clínica e histología total-

mente diferente como en el caso de los angiomas y eccemas (6, 13, 30).

4.2.7 EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO:

Habitualmente no es necesario administrar ningún tratamiento, ya que las le-

siones del liquen estriado regresan espontáneamente en el plazo de unos po-

cos meses. En caso de que las lesiones persistan más de lo habitual, los corti-

costeroides tópicos pueden acortar la evolución del proceso y, de la misma

manera, se pueden indicar antihistamínicos si hubiera prurito (20, 29).

Existen nuevos ensayos con Tacolimus 0,03% tópico en crema, con buenos

resultados basados en la reacción inflamatoria mediada por células T (32, 33).

CONCLUSIÓN

En la rotación especial, en un Servicio de Dermatología de la ciudad de Barce-

lona, España, tuve la oportunidad de poder estudiar en profundidad, las pato-

logías cutáneas asociadas a mosaicismos. El Liquen Estriado en la infancia,


27

fue la patología que con mayor frecuencia se pesquisaba para su estudio mole-

cular, y así encontrar cuáles eran esos genes que manifiestan el mosaicismo.

Para esto fue necesario familiarizarme con la Genética, rama muy especializa-

da de la medicina, y ciertamente relegada por otros temas de mi mayor interés.

Resulta interesante conocer las puertas que la medicina permanentemente

abre a la investigación para el estudio de estas patologías genéticamente com-

plejas a través de un órgano fácilmente accesible y rico como es la piel.

Pudimos ver que los patrones mosaico cutáneos constituyen la evidencia clíni-

ca del mosaicismo genético, individualizándose hasta el momento múltiples

trastornos genómicos congénitos y adquiridos que revelan la presencia de mo-

saicismo.

Será la localización de la mutación en uno u otro gen, la que origine un tras-

torno con distintas expresiones clínicas, pero todas ellas tendrán el denomina-

dor común que siguen un patrón característico en líneas de Blaschko.

En el caso del Liquen Estriado infantil, probablemente el mosaicismo genético

se corresponde con un mosaico antigénico cutáneo, cuya expresión clínica se

objetive cuando un factor exógeno actúe como inductor de la reacción, gene-

rando una respuesta inflamatoria blaschko-lineal.

De esta manera, podemos concluir exponiendo que el Liquen Estriado es un

ejemplo sencillo de este tipo de dermatosis blaschko-lineales con patrón mo-

saico que, aunque no presenta complejidad clínica, resulta de utilidad para dar

cuenta de los complejos mecanismos moleculares que subyacen a esta forma

de distribución de lesión cutánea, tan cautivante y particular.

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