fisiologia hepatioca

FISIOLOGIA HEPATICA MARÌA CHUMPÈN

FISIOLOGIA HEPATICA

Acá tenemos las funciones del hígado agrupadas desde el punto de vista bioquímico

1.-FORMACION Y SECRECION DE BILIS

2.-METABOLISMO DE NUTRIENTES Y VITAMINAS

GLUCOSA

AMINOACIDOS

LIPIDOS

ACIDOS GRASOS

COLESTEROL

LIPOPROTEINAS

VITAMINAS:HIDRO Y LIPOSOLUBLES

3.-INACTIVACION DE SUSTANCIAS

TOXINAS

ESTEROIDES Y OTRAS HORMONAS

4.-SINTESIS DE PROTEINAS PLASMATICAS

PROTEINAS DE FASE AGUDA

ALBUMINA

FACTORES DE COAGULACION

PROTEINAS TRNASPORTADORAS

5.-INMUNIDAD

CELULAS DE KUPFFER

El hígado se dice que puede tener hasta 5000 funciones si lo individualizamos por reacciones bioquímicas. El hígado es el órgano el laboratorio mas complejo que existe en la naturaleza va a formar básicamente la bilis, va a metabolizar a todos los nutrientes a los cuales nos hemos referido, va a inactivar sustancias

toxicas, va a sintetizar proteínas en el plasma sanguíneo y hemos visto que tiene una función inmunológica

Ese es la histofisiologia del hígado punto referencial el espacio porta y la vénula central, todos los hepatocitos alrededor


del espacio porta se llaman zona 1 y todos los hepatocitos alrededor de la vénula central la zona 3 porque el hígado se distribuye en estas zonas? Porque la fisiología de esta zona es diferente a la de la zona 3; los hepatocitos alrededor de la vénula central y alrededor del espacio porta reciben oxigeno en diferentes cantidades porque recuerden cual es la irrigación del hígado al hígado le llega mas o menos en volumen del 70% al 75% por la vena porta; el 25 % por arteria hepática oxigeno le llega el 70% o 75% por arteria hepática y 20% a 25% por la vena porta. El hígado es el único órgano que es capaz de utilizar el oxigeno del sistema venoso para su funcionamiento es por ello que el hígado no se infarta porque la circulación no es terminal no es en capilares si nosotros ligamos la arteria hepática y dejamos nada mas que el hígado se abastezca de sangre por el sistema de la vena porta no muere el hígado y eso se ha visto en clínica a veces por accidente has dañado la arteria hepática muchos individuos han estado sin arteria hepática hasta que se les haga una plastia y el hígado se ha mantenido en cantidades funcionales muy adecuadas esa es la capacidad que tiene el hígado

Esta circulación se rige por leyes físicas lógicamente y la primera ley física es la ley de ohm donde hay una relación directa de resistencia y flujo para determinar la presión, ∆P=RXQ esto significa que cualquier pequeña variación en la resistencia va a modificar en este caso el flujo de igual manera si vemos la ley de POISEUILLE en el cual se relaciona viscosidad, longitud y radio RESISTENCIA = 8nl/πr4 pequeñas modificaciones en el radio porque esta elevada a la cuarta van a elevar grandemente la resistencia. La circulación en los sistemas sinusoidales es en presiones muy bajas y si medimos presiones en la vena porta y en la suprahepatica la presión de 2 a 6 mmHg a nivel del sistema porta de 5 a 7 mmHg a nivel de la arteria hepática 90 mmHg entonces cuando se juntan estas dos circulaciones llegan al sinusoide y la presión se hace muy baja tal es así de que vean Uds. de que la sangre desde el espacio porta hasta alcanzar la vénula central necesita de 8.4 segundos es un tiempo muy largo si nosotros medimos la distancia es muy lenta la circulación y es por ello también que el hígado cuando hay fallas en su circulación cualquier resistencia comienza a acumularse la sangre en el hígado y eso va a ir destruyendo progresivamente al hígado. El hígado tiene una característica de inervación en sus vasos sanguíneos que no ocurre en otros lugares vean el sistema simpático va a producir una vasoconstricción pero el sistema vasodilatador no esta en el hígado por eso todo estimulo que favorece la vasoconstricción va a llevar a una isquemia funcional del hígado, las toxinas de


las bacterias van a producir una vasoconstricción mayor pero no hay quien vasodilate para compensar como ocurre en otros órganos de nuestra economía.

El hígado forma la bilis ojo el hepatocito forma la bilis no la vesícula biliar este hepatocito forma la bilis la parte hidroelectrolítica como también la parte orgánica y observen que es lo que ocurre en la vesícula biliar, en la vesícula biliar estos valores aparentemente son mayores en algunos casos o menores en otros porque? Porque la vesícula hace dos cosas nada mas almacena y concentra la bilis y la almacena entre 5 y 20 veces la bilis por eso es que Uds. ven estas variantes aparentemente importante pero eso ocurre nada mas porque se ha concentrado la bilis que viene del hígado

De los elementos orgánicos de estos elementos orgánicos las sales biliares son las mas abundantes luego vienen los fosfolipidos, proteínas, colesterol y en cantidades muy pequeñas la bilirrubina.

Cuando se secreta la bilis, en la bilis se secreta colesterol, se secreta la lecitinas, los fosfolipidos y se secretan sales biliares; el hígado tiene que tener la producción matemática de estos tres elementos para que puedan ingresar en este lugar que se llama el área micelal y en esa área micelal el colesterol no precipita fuera de esta pequeña área el colesterol puede precipitar entonces que factores pueden favorecer la precipitación del colesterol de que se incremente el colesterol en bilis, de que comience a disminuir las sales biliares o de que comience a incrementarse la cantidad de fosfolipidos o de lecitinas entonces esos factores podrán llegar a un punto como por ejemplo este de acá que ya es un punto que esta fuera del área micelal y esto si permitirá la formación de los cálculos de la vesícula biliar, por ello para disminuir el riesgo de la formación de los cálculos biliares tenemos una posibilidad de incrementar la cantidad de las sales biliares y esta cantidad de sales biliares incrementadas llevara mas hacia la zona micelal.

Todo el hígado hemos dicho que no funciona uniformemente sino que la zona 1 y la zona 3 trabajan de forma independiente y acá tenemos las funciones de la zona 1 y de la zona 3 pero hay un detalle en la síntesis de proteínas Porque? Porque el hígado es el único que le va a abastecer de proteínas al plasma sanguíneo en un 90% entonces el hígado no puede darse el lujo de decir zona 1 sintetiza tal proteínas zona 3 sintetiza tal, todo el hígado de forma uniforme sintetiza proteínas pero las otras funciones no vean todos los carbohidratos que han llegado al hígado vean Uds. la gluconeogenesis va a ser en la zona 1 en la zona 3 va a ser la glucolis y así sucesivamente, podemos ver que la producción de sales biliares en la zona 1 es dependiente de sales biliares pero la zona 3 es independiente de las sales biliares incluso para producir bilis se distribuye el trabajo en el hígado, el oxigeno es mas abundante en la zona 1 y es menos en la zona 3; el sistema de excreción de toxinas bajo el sistema de


citocromo P 450 o el sistema ZIP que se conoce actualmente es exclusiva en la zona 3 pero si vamos a eliminar una toxina por el sistema glutatión va a ser en la zona 1 ahí si el hígado se protege porque? Porque si en este mecanismo hay toxicidad comprometerá la zona 3 nada mas y la zona 1 quedara indemne y esto permite identificar Uds. van a ser patólogos probablemente algunos de Uds. un patólogo pude perfectamente determinar si la lesión de un medicamente es en zona 1 o es en zona 3 y que medicamento probablemente es el que haya producido dicho daño entonces esto es una ayuda muy valiosa en el diagnostico que nos dan los patólogos.

El hígado en edad fetal tiene función hematopoyética pero después de la edad fetal prácticamente esa función la ejerce nada mas los huesos y esa función hematopoyética el hígado lo va a reservar en situaciones de alarma muy muy selectivos hoy en día estamos bajo este concepto de de las células madre muchas de esas células madre justamente el hígado las va a reservar para alguna situación de emergencia este estudio de las células madre es muy amplio entre ellos el hígado ha intervenido porque? Porque el hígado es el único órgano que se puede regenerar si nosotros cortamos al hígado las tres cuartas partes el hígado puede regenerar esas tres cuartas partes seccionadas lo que no ocurre con ningún órgano el problema de regeneración es de que no guarda la arquitectura inicial y el proceso de regeneración es desordenado se ha estado investigando si se puede utilizar ese mecanismo de capacidad que tiene el hígado de regeneración para que pueda regenerarse ordenadamente y evitar los trasplantes se esta avanzando ya en el conocimiento de esa línea que es un capitulo muy interesante a futuro porque el hígado tiene esa gran capacidad de regeneración y esto ya lo conocían hasta en las épocas muy antiguas recuerden nada mas a ese personaje famoso que se le comía el hígado en el día y en la noche se regeneraba y de esta manera pudo sobrevivir durante mucho tiempo entonces el ser humano ha conocido desde épocas muy milenarias de que el hígado tiene esta función.

En absorción decíamos de que absorbíamos glucosa, galactosa y fructuosa al hígado no le interesa si es fructuosa, glucosa o galactosa a todos los lleva a glucosa entonces lo primero que hace el hígado es almacenar glucógeno entre 90 a 120 g ven glucógeno de reserva que veremos como lo va a ir utilizando el hígado cuando hay inanición, cuando ha abastecido su reserva de glucógeno inmediatamente forman ácidos grasos y esos ácidos grasos después van al tejido periférico a acumularse por ello las personas que ingirieron grandes cantidades de harinas comienzan a engordar algunos dicen Dr. si la grasa es un lípido como voy a engordar si como harina, la harina es diferente; el hígado se encarga de hacer ese trabajo es por eso de que el abdomen es bastante prominente

El hígado sintetiza aminoácidos no esenciales pero a partir de glucosa, otros azucares mas complejos tipos pentosas, glicoproteínas o glicolipidos y esos van


a constituir hormonas, receptores, enzimas, etc. y por ultimo recién el hígado como ultima función como cualquier otra célula común y corriente forma co2 y agua

Y acá tienen Uds. como la insulina va a modificar diferentes vías metabólicas en el hígado. En el hígado lo importante es que la glucosa va a ingresar por los transportadores de glucosa tipo 2 que son independientes de insulina pero la insulina si va a servir para sintetizar el glucógeno, para la glicolisis, para la lipogenesis fundamentalmente en el ciclo de los tricarboxilos y por ultimo el hígado va a formar el VLDL ósea las lipoproteínas de muy baja densidad lamentablemente el hígado no tiene capacidad de sintetizar proteínas de alta densidad que realmente son las protectoras.

Opuesto a la insulina estas son las acciones del glucagon que tienen exactamente los efectos antagónicos para regularizar el metabolismo del hígado sobretodo para formar glicerol, lactato y metabolizar la alanina

Que sucede cuando ingerimos 100g de glucosa el hígado captura 60g para su energía para el glucagon los triglicéridos y la síntesis de aminoácidos no esenciales va a pasar 25g para tejidos no sensibles a

insulina dentro de ellos el SNC, los glóbulos rojos y esto va a servir como fuente energética y para los insulinodependientes van 15g entonces vean que todo esto tiene que hacer el hígado gran parte dela energía lo utiliza el propio hígado si vemos a partir de 100g


Acá tenemos los transportadores de glucosa en las diferentes células, acá pueden ver las células en el hígado y en las células B páncreas los transportadores de glucosa 2 y que propiedades van a tener estos transportadores lo importante es que son independientes de insulina.

El hígado sintetiza todos los aminoácidos que llegaron al hígado los va a utilizar para sintetizar las proteínas para el plasma y acá tienen todas las proteínas del plasma

Proteínas plasmáticas-hígado

ALBUMINA

ALFA1-ANTITRIPSINA

ALFA-FETOPROTEINA

ANTITROMBINA III

CERULOPLASMINA

PROTEINA C REACTIVA

FIBRINOGENO

HAPTOGLOBINA

HEMOPEXINA

TRANSFERRINA

ANGIOTENSINOGENO


Estos ya lo han visto en hematología solo algunos comentarios, la albumina es la proteína mas abundante que sintetiza el hígado tiene un tiempo de vida media de 20 a 22 días osea cada 20 a 22 días va renovando la albumina y esta albumina tiene función presioncoleidosmotica, regeneración de tejidos transporte de pigmentos endógenos, pigmentos exógenos entonces esa albumina es clave, así como sintetiza la albumina también por ejemplo va intervenir en la regulación de la presión arterial sintetizando el angiotensinogeno recuerden el sistema renina angiotensina aldosterona en esa función no esta libre el hígado, el hígado proporciona el angiotensinogeno, el hígado va a guardar una función fetal que decíamos que va a ser la formación de elementos formes dentro de la sangre con esta sustancia que se llama la alfafetoproteina pero ya en el adulto ya no función hematopoyética sino como un mecanismo para darnos una alerta que están apareciendo determinados tipos de neoplasia en el hígado.

En el hígado cuando se eleva por ejemplo mucho la alfafetoproteina ya nos esta dando de que esta produciendose un fenómeno oncogénico en nuestro organismo todo a través de la síntesis de proteínas.

Cuando ingerimos proteínas se forma nitrógenos entonces el nitrógeno llega al hígado bajo la forma del amonio y de la glutamina en la zona 1 se captan grandes cantidades de amonio se forma la urea; pequeñas cantidades de glutamina se forma la urea las cantidades de amonio que no se han absorbido en la zona 1 son absorbidos en la zona 3 para formar glutamina y esta glutamina regresa a la zona 1 para servir de sustrato para la síntesis de urea entonces en conclusión la zona ureogenica es la zona 1 y la zona 3 no forma la urea como pueden ver en el grafico. (diapo 18 no la puedo copiar)

Manejo de los lípidos ya decíamos que el lipido que llega de la dieta, de la bilis y del colesterol que ha llegado al intestino todos ellos forman un pool dentro del hepatocito y el hepatocito adicionalmente sintetiza su propio colesterol, todo el colesterol que esta en el hepatocito se utilizan para tres vías metabólicas muy importantes ya hemos visto como lo excreta en la bilis para entrar en equilibrio con los fosfolipidos y sales biliares, lo va utilizar para la síntesis de sales biliares y lo va a utilizar para síntesis de lipoproteínas como lo vamos a ver.

El hígado cuando maneja los triglicéridos los puede esterificar o los puede oxidar, si los esterifica va a formar la lipoproteína de muy baja densidad y si los oxida va a formar los cuerpos cetonicos y estos cuerpos cetonicos van a ser elementos energéticos para el SNC y también para el SNP entonces el hígado ya esta proporcionando energía cuando no haya utilización de la glucosa


Este esquema es muy importante para ver como el glucógeno nos va a servir como elemento importante para mantener la glicemia y en que momento se van a ir formando los cuerpos cetonicos, vean Uds. cuando la glucosa empieza a bajar y uno no ingiere alimentos se van desencadenando todo este tipo de respuestas gluconeogeneticas, glucogénesis, etc. hasta un promedio de 8 días en los cuales los cuerpos cetonicos se han incrementado hasta 40 veces la glucosa puede haber bajado hasta el tercio de lo normal y como los ácidos grasos han subido en un 10% cuando un individuo va experimentando un proceso de inanición entonces que importante es el hígado en este mecanismo cuando hay inanición y por consiguiente deprivacion de glucosa

Esto es en condiciones normales como el hígado va a oxidar los triglicéridos utilizando la lipoprotein lipasa sensible a los ácidos grasos en forma de triglicéridos, esta es la hormona sensible lipasa y esta es la lipasa hepatogenica para formar la oxidación y formar triglicéridos. Cuando se altera este mecanismo normal el hígado va a comenzar a acumular muchos ácidos grasos y esto ocurre cuando es resistente a la insulina entonces la resistencia a la insulina hace de que no pueda metabolizar los triglicéridos y estos triglicéridos se van acumulando en el hepatocito.

Depuración de toxinas el hígado no le interesa como se llame tal medicamento lo que le interesa es que sea una droga A, B o C la droga A que se conjuga y que no le da mucho trabajo al hígado son las drogas ideales, la droga B parcialmente se metaboliza en la fase 1 y luego pasa a la fase 2 donde se conjuga se elimina en plasma o bilis puede ser riesgosa para el hígado pero la droga C que se metaboliza completamente en el citocromo P 450 o el sistema zip esta droga para que pase al plasma o la bilis si puede ser muy dañino para el hígado y porque? Porque esa droga puede formar hidracinas, radicales libres y epóxidos esos epóxidos de hidracinas y radicales libres si se producen en grandes cantidades pueden destruir al hígado y ahí hay que tener mucho cuidado con esos medicamentos que solamente sean metabolizados en el citocromo P 450 pueden llevar a una insuficiencia hepática severa y matar al individuo luego de la administración de una dosis de dichos medicamentos.


El hígado regula la cantidad de sodio en nuestro organismo no es el riñón como el hígado se da cuenta de la cantidad de sodio de lo que hemos absorbido el hígado determina a través de los sodiostatos que están en su parénquima y a través del SNC va a regular a través del vago o a través del simpático renal cuando se ha alcanzado cantidades normales y hay un poco mas va a favorecer la excreción de sodio cuando el sodio ha bajado en el plasma sanguíneo detecta inmediatamente y eso va a favorecer la absorción y va disminuir la excreción entonces de esta manera el hígado se constituye realmente el factor homeostático del sodio y no es los riñones.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

Donde se forma la bilirrubina? Eso ya lo conocen Uds. de la hemocatéresis y de las proteínas transportadoras de HEM eso les proporcionan el HEM que se transforma en biliverdina y luego en bilirrubina indirecta ojo esta bilirrubina indirecta es neurotóxica y como es neurotóxica el organismo lo va a neutralizar

Como lo neutraliza?

Acá ven el HEM que es un anillo cerrado, la biliverdina ya es un anillo abierto y la bilirrubina indirecta ya es una molécula lineal

Acá esta la bilirrubina indirecta como es toxica inmediatamente el transporte plasmático lo va a hacer a través de la albumina (nose si en esta transparencia acá debe de haber el HDL sino hay HDL añádanle por favor diapo 28) los transportadores plasmáticos de la bilirrubina es la albumina y el HDL para neutralizar su toxicidad una vez de que llegan al hígado se va a producir la captación y


esa captación es porque hay estos receptores que captan a la bilirrubina indirecta una vez que se ha producido la captación viene el transporte y este transporte va a ser por las ligandinas (Y,Z) ven como forma el complejo ligandina-bilirrubina indirecta para llevarlo a retículo endoplasmico liso, en este retículo endoplasmico liso se produce la conjugación y se conjuga con la enzima glucoronil transferasa puede monoconjugarse en un 20% o puede disglucoronisarse en un80%, las discglucoronizadas van a pasar en pequeñas cantidades al plasma sanguíneo y las monoglucoronizadas y las diglucoronizadas pasan directamente a la bilis ahora veamos que ocurre en la bilis, pasa a la bilis para que alcance el duodeno acá están las presiones con los cuales van a ir desplazándose la bilis hasta alcanzar el duodeno, la vesícula biliar como va a enviar la bilis hacia el duodeno tiene factores que le van a favorecer su vaciamiento en la fase de ayuno o en la fase posingesta de los alimentos, en la fase de ayuno el complejo motor migratorio la motilina y el estimulo vagal en la posingesta y en la fase cefálica el 75% del vaciamiento solamente por el nervio vago y la fase intestinal va a ser por producción de colicistoquinina y por estímulos nerviosos o llamados también circuitos colinérgicos o reflejos gastroduodenales todos ellos van a favorecer la llegada de bilis al intestino entonces esto como se llama esto se llama la circulación enterohepatica.

Entonces la bilirrubina que llega al intestino ahí hay bacterias ya hemos estudiado la flora intestinal y decíamos que estas bacterias van a metabolizar la bilirrubina indirecta y esta bilirrubina la van a transformar en urobilinogeno este urobilinogeno se absorbe en una gran parte retorna al hígado nuevamente sigue circulando en la circulación enterohepatica y en los riñones se elimina a través de la orina y este urobilinogeno será el responsable de darle el color a las heces

Observen como las bacterias anaeróbicas son las que van a transformar la bilirrubina en urobilinogeno y estas mismas bacterias van a formar el estercobilinogeno y el oxigeno transforma el estercobilinogeno en estercobilina y esta estercobilina es el que le da el color a las heces por eso cuando no llega la bilis a nivel del intestino no hay urobilinogeno no hay estercobilinogeno y las heces pueden ser muy blancas si se liga el colédoco acá y se evita que llegue la bilirrubina al intestino se va a notar que las deposiciones se vuelven prácticamente como yeso

SALES BILIARES

Ya hemos dicho de donde se forman las sales biliares? A partir del colesterol en el hígado del acido quenodeoxicolico y el acido cólico se llaman sales biliares primarias porque son los primeros que se forman estas sales biliares llegan al intestino las bacterias forman las sales biliares secundarias el quenodeoxicolico se forman en litocolico y el acido 17 oxolitocolico y el acido cólico en acido


deoxicolico, unas personas tienen unas bacterias intestinales que este acido 17 oxolitocolico puede transformarse en acido ursodeoxicolico y el hígado lo va a formar como una sal biliar terciaria en la gran mayoría de nosotros el acido litocolico retorna al hígado se forma una sal biliar terciaria que se llama el sulfato de litocolico para que sirven estas sales biliares ya lo hemos visto para la absorción de lípidos para que puedan formar las micelas.

Esta fuente de las sales biliares no solamente viene del colesterol del hígado sino que puede venir de los tejidos extrahepaticos y también del metabolismo que tiene el cerebro del colesterol entonces el colesterol metabolizado en el cerebro sirve en parte para formar las sales biliares

Estas sales biliares también tienen circulación enterohepatica se reabsorbe el 95% y solo el 5%se pierde en heces se pierden entre 300 a 400 mg por día lo mismo que se pierde es la cantidad que sintetiza el hígado de 300 a 400mg entonces se mantiene constante el fondo común de sales biliares o pool de sales biliares es de 4 a 5 g; esta circulación enterohepatica ocurre de 1 a 3 circuitos por cada ingesta de alimentos me explico si tomo desayuno de 1 a 3 circulaciones enterohepaticas si almuerzo de igual manera y si ceno de igual manera por ello las personas que hacen ayuno tienen menor numero de circulaciones enterohepaticas y el menor circuito de retorno de sales biliares al hígado favorece la formación de cálculos en vesícula biliar es muy común hoy en día ver la cantidad de personas que tienen cálculos en la vesícula biliar porque? Porque por A o B motivos no desayunan no almuerzan o no cenan entonces las sales biliares que constituyen un factor importante para que se formen los cálculos de colesterol y por ultimo la bilirrubina solo hemos dicho que es un pigmento y que es toxico la bilirrubina es el primer antioxidante fisiológico y las sales biliares aparte de todas las funciones que hemos visto tiene un mecanismo para regular el mecanismo de la apoptosis sobre todo en el hígado por ello cuando hay muchas sales biliares la apoptosis se acelera cuando no hay sales biliares la apoptosis se prolonga entonces muchos tipos de tumores están asociados a la deficiencia de sales biliares entonces ese es el ultimo rol la ultima función que se conoce de las sales biliares.

Acá vemos como va a regular la apoptosis a través del sistema de las caspasas. Esto es solamente para recordarles el flujo biliar independiente de sales biliares no puede modificarlo el hígado pero cuando mas retorno de sales biliares hay al hígado va a aumentar su producción entonces este es el único margen que puede manejar el hígado para mejorar la calidad de bilis dependiente de las sales biliares por eso les decía de que cuando retorna menos sales biliares no va a ver una buena producción de bilis porque este flujo no favorece en las personas que ayunan en cambio en las personas que ingieren alimentos utilizan bien este grupo biliar dependiente de sales biliares acá hay menos colesterol y acá hay mayor cantidad de colesterol


Bien acá queda demostrado como las sales biliares favorecen la expresión de colesterol y de lecitinas a medida que aumenta las sales biliares mayor eliminación de lecitinas y también favorece la eliminación de colesterol; disminuye las sales biliares disminuye la eliminación y secreción de lípidos

Esto es el sistema inmunológico nada mas para añadirles de que a todo lo que hemos mencionado al sistema inmunoglobulinas secretoras también el hígado producen todas esas sustancias que van a regular pues los sistemas inmunológicos.

fisiologia hepatioca

Documents

Transcript of fisiologia hepatioca