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Alberto Gómez Esteban

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Fisiología II

Alberto Gómez Esteban 2º Medicina


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Bloque IV

Fisiología endocrina

Tema 28. Eje hipotálamo-adenohipófisis

Tema 29. Eje hipotálamo-adenohipófisis-adrenal

Tema 30. Hormonas tiroideas

Tema 31. Fisiología del aparato genital femenino (FALTA)

Tema 32. Fisiología del aparato genital masculino

Tema 33. Regulación de la calcemia

Tema 34. Regulación de la glucemia


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Tema 28. Eje hipotálamoadenohipófisis

Introducción

El sistema endocrino es un sistema de integración al que competen gran parte de las

funciones metabólicas y de las funciones homeostáticas generales. Se encarga de

parámetros tan importantes como la calcemia, la glucemia, etc…

Las glándulas endocrinas vierten su secreción hormonal a la sangre, y estas moléculas

pueden ser:

Peptídicas

Esteroideas

Tiroideas

Estas moléculas llegarán al órgano diana para provocar una respuesta a distancia que

causa una cascada de retroalimentación negativa encaminada a regular un determinado

parámetro.

Todas las glándulas del sistema endocrino pueden estar o bien jerarquizadas en el eje

hipotálamo-hipofisario-glándula, o bien estar regulados por su propio factor de control

(p.e. glucemia, la cual controla el funcionamiento del páncreas endocrino).

Dentro del hipotálamo existen dos núcleos neuronales, que son:

Núcleo supraóptico (SO)

Núcleo paraventricular (PV)

Estos núcleos contienen neuronas neurosecretoras y extienden sus axones hasta el

espacio porta del infundíbulo de la hipófisis.

En estos núcleos se producen pequeños péptidos hipotalámicos que son en su mayoría

releasing hormone (hormonas liberadoras) que promueven la liberación de hormonas

por parte de la adenohipófisis. También el hipotálamo libera factores inhibidores.

Las releasing hormones se liberan en el espacio porta hipofisario y bajan en dirección a la

adenohipófisis donde estimulan grupos celulares específicos de cada hormona. Los

grupos celulares pueden ser:

GHRH → Somatotropos → Hormona de crecimiento (GH ó STH)

CRH → Corticotropos → Corticotropina (ACTH)

TRH → Tirotropos → Hormona tirotropa (TRH)


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GnRH → Gonadotropos → Hormona foliculoestimulante (FSH), Hormona

luteinizante (LH)

Lactotropos → Prolactina (PRL)

Hay dos hormonas inhibidoras:

Somatostatina (SH) → Inhibe a los grupos somatotropos.

Factor inhibidor de la prolactina (Dopamina) → Inhibe a los grupos lactotropos,

esta hormona se libera de forma habitual para inhibir la glándula mamaria.

Eje hipotálamohipófisishígado (GH-IGF1)

El IGF-1 o somatomedina C es un factor producido por el hígado al recibir los hepatocitos

GH, y tiene un mecanismo de retroalimentación negativo con el eje hipotálamo-

hipofisario realizando una estimulación de la somatostatina.

La GH estimula al hígado el cual produce el 90% esta hormona peptídica circulante. El

IGF-1 ejerce una acción específica de promoción del crecimiento y desarrollo en múltiples

órganos y tejidos:

Musculo

Hueso

Tracto digestivo

Testículo

Cerebro

Ovario

También puede actuar de forma directa (antes se pensaba que era obra de la GH) sobre:

Cartílago de crecimiento

Tejido óseo

Testículo

Otros

El IGF-1 es una hormona peptídica de 70 aminoácidos con 4 dominios. Es muy similar a la

proinsulina y tiene efectos anabolizantes. Es sintetizado por el hígado (90%) con función

endocrina y por otros órganos y tejidos (10%) de forma local.

La deficiencia de IGF-1 conduce a la patología:

Síndrome de Laron. Se caracteriza por la carencia hepática de receptores para la

GH, estos individuos sufren de enanismo y tienen altos niveles de GH en sangre por

lo que carecen de la vía inhibitoria de la somatostatina.

Existen tratamientos sustitutivos de la IGF-1 que pueden revertir esta enfermedad

causando que el individuo crezca con normalidad.


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Cirrosis hepática. Se produce en la edad adulta, y es causada por fibrosis en el

hígado. En la cirrosis se produce entre otras cosas una desnutrición progresiva

debido a la carencia de IGF-1 que es una hormona anabolizante.

La desnutrición en el cirrótico disminuye la probabilidad de supervivencia y la viabilidad

de un posible trasplante.

Envejecimiento. A medida que la persona se va haciendo vieja, se produce un declive

del eje GH-IGF1.

El correcto funcionamiento del eje GH-IGF1 mantiene en correcto funcionamiento varios

órganos y tejidos.

Deficiencia o aumento de GH

Cuando hay un exceso de hormona de crecimiento y éste se produce en la infancia se

produce la patología del gigantismo.

Cuando el exceso de GH se da en adultos, el individuo no crece más, pero si se

engruesan las llamadas zonas acras: nariz, orejas, mandíbula, manos… Este exceso

puede deberse a un tumor hipofisario en las zonas somatotropas. Esta afección se conoce

como acromegalia.

El déficit de GH produce el enanismo hipofisario.


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Tema 29. Glándula suprarrenal. Corteza y médula

Introducción

Lo que vamos a estudiar en esta parte de la clase es:

Relación entre las funciones nerviosas y endocrinas de la corteza y médula

suprarrenal.

Examinar los factores que regulan la síntesis de catecolaminas y esteroides

Describir las funciones fisiológicas de las hormonas suprarrenales

Integrar la respuesta al estrés (PREGUNTA DE EXAMEN).

Las cápsulas suprarrenales se sitúan encima del riñón. Tienen dos porciones de origen

embrionario distinto: La corteza y la médula.

La corteza suprarrenal segrega hormonas esteroideas (anillo de colesterol modificado)

que actúan sobre receptores que se encuentran en el citosol, debido a que estas hormonas

son capaces de difundir por la membrana.


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Los esteroides más conocidos son los glucocorticoides (p.e. cortisol). Además en la

corteza se generan mineralocorticoides (p.e. aldosterona). Por último también se

producen hormonas sexuales (andrógenos y estrógenos suprarrenales).

La médula suprarrenal es un ganglio simpático modificado y por lo tanto segregará

neurotransmisores simpáticos como la adrenalina y la noradrenalina.

Estructura anatómica

La glándula suprarrenal es como una “boina” que tiene el riñón. Tiene dos zonas

diferenciadas que son la corteza y la médula.

La corteza se divide en tres capas. En cada una de las capas se producirá un tipo de

hormona esteroidea:

Capa glomerulosa. Tiene aspecto similar al de los glomérulos renales (ovillos).

Secreta mineralocorticoides como la aldosterona.

Capa fasciculada. Tiene forma de cordones que recuerdan a las trabéculas

hepáticas. Sus células tienen receptores para la ACTH lo que promueve la secreción

de glucocorticoides (corticoesterona, cortisol y cortisona).

Capa reticular. Las células aparecen formando redes enlazadas. Colabora

íntimamente con la capa fascicular para producir andrógenos a partir de la

androstenediona.


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Las hormonas esteroideas actúan intracelularmente en receptores citosólicos (muchas

veces en la membrana nuclear) modulando la expresión génica.

Eje hipotálamohipofisocorticosuprarrenal

El hipotálamo genera CRH que es una releasing hormone para la hormona

adrenocorticotropa (ACTH) la cual promueve la liberación de glucocorticoides por

parte de la corteza suprarrenal. Esto está modulado por una retroalimentación negativa.

La corticotropina es una hormona peptídica de 39 aminoácidos que estimula la

producción de glucocorticoides y andrógenos por la zona fasciculada y reticulada de la

corteza suprarrenal.

Glucocorticoides

El cortisol es una hidrocortisona. Supone el 95% de la actividad glucocorticoide del

organismo. Además del cortisol en el organismo existen la corticoesterona y la cortisona.

Los glucocorticoides están modulados por ritmos circadianos (PREGUNTA DE

EXAMEN).

Tiene unas funciones vitales en el organismo (hormonas de respuesta al estrés)

encaminadas a la supervivencia ante situaciones de desamparo. Tiene una potentísima

acción antiinflamatoria y sobre el sistema inmune.

En el hígado tienen función de gluconeogénesis (facilita la disponibilidad de la

glucosa)

En el musculo tiene acción proteolítica. Los aminoácidos resultantes pueden

retransformarse en enzimas o bien en ausencia de reservas, convertirlos en glucosa

en el hígado.

En el tejido adiposo fomenta la lipolisis, que también son convertidos en glucosa

por parte del hígado.

Todo va encaminado a la disponibilidad de nutrientes de las reservas del

organismo.

Tienen un importante papel en el mantenimiento de la presión arterial. Los

glucocorticoides permiten que las hormonas presoras (adrenalina y noradrenalina)

puedan actuar sobre los vasos.

Este efecto es esencial en situaciones de estrés como la hemorragia en las que

es preciso restituir la presión arterial tras una bajada brusca.

Inhiben la respuesta celular a la inflamación


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Estabilizan las membranas celulares por mecanismos desconocidos. De este

modo impiden la salida de enzimas lisosomales que pueden autodigerir células y

tejidos.

Reducen la fragilidad capilar y la fagocitosis mediante la inhibición celular.

Reducen la producción de anticuerpos (inhiben a los linfocitos B)

Inhiben la regeneración del tejido conectivo por lo que retrasan la cicatrización.

Si se administran glucocorticoides en exceso (cáncer por ejemplo) se causa un Cushing

iatrogénico.

Andrógenos

Se producen en la capa reticular de la corteza suprarrenal (capa yuxtamedular). Se

producen en cantidades muy pequeñas en comparación con las producidas en las

gónadas.

Los andrógenos suprarrenales se encargan de la aparición de vello púbico y axilar en

ambos sexos. Los estrógenos suprarrenales en la menopausia suplen parcialmente la

ausencia de estrógenos ováricos.

Anomalías en la secreción pueden causar patología:

Hiperplasia adrenal congénita. Consiste en el déficit enzimático que impide la

síntesis de hidrocortisona, se produce un aumento de ACTH que es incapaz de

producir glucocorticoides, pero estimula la síntesis de andrógenos. Produce

virilización en la mujer.

Adenoma virilizante/feminizante. Aumentan las concentraciones de estrógenos lo

que puede dar lugar a hirsutismo en mujeres. En hombres son menos frecuentes y

puede dar lugar a ginecomastia y síntomas feminizantes.

Médula suprarrenal

La médula suprarrenal es la parte interna de la glándula suprarrenal y su origen es el de

ser neuronas de un ganglio simpático emigradas y diferenciadas por la acción de los

glucocorticoides. Es un gran ganglio simpático especializado en secretar a sangre grandes

cantidades de adrenalina (80%) y en menor cantidad noradrenalina (20%):

La adrenalina es la hormona de estrés fundamentalmente

La noradrenalina es un neurotransmisor simpático fundamentalmente


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La medula suprarrenal está formada por neuronas modificadas (células cromafines)

que son redondeadas y repletas de gránulos donde almacenan las catecolaminas de

secreción.

Puede considerarse como una glándula endocrina que realiza un vertido a la sangre en vez

de realizar su vertido a la hendidura sináptica como las neuronas comunes.

Síntesis de catecolaminas

Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina sobre el que se produce

una hidroxilación para dar lugar a dihidrofenilalanina (DOPA)

La DOPA sufre una descarboxilación para dar lugar a dopamina, que es un

neurotransmisor simpático clásico.

La dopamina a su vez sufre una oxidación para dar lugar a la noradrenalina

La noradrenalina se metila en su NTerminal para dar lugar a la adrenalina.

El último paso (paso de noradrenalina a adrenalina) requiere de cortisol para llevarse a

cabo (PREGUNTA DE EXAMEN).


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La descarga de catecolaminas desde los gránulos de las células cromafines es provocada

por estímulos de estrés físicos o incluso químicos. Todo lo que supone un estimulo

estresante actúa por una doble vía:

Actuación directa sobre la médula suprarrenal con descarga de adrenalina

Actuación sobre el sistema nervioso simpático

La síntesis de catecolaminas está regulada por impulsos nerviosos simpáticos que

proceden de los nervios esplácnicos y además por el cortisol.

Las catecolaminas se liberan en situaciones de estrés y dan lugar a una mayor liberación

de glucosa y ácidos grasos libres en sangre. Se promueve la liberación de glucagón

mientras que la insulina queda inhibida.

La adrenalina circulante ejerce múltiples acciones cardiovasculares:

Efecto cronotrópico e inotrópico positivo

Efectos variables sobre lechos vasculares

Aumenta la dilatación en vasos esplácnicos

Produce vasoconstricción en vasos de piel y mucosas

Las células cromafines son neuronas modificadas sin axón, que continúan inervadas por

fibras preganglionares simpáticas. La secreción de adrenalina (80%) es muy superior a la

de noradrenalina (20%). Su acción es más lenta que la estimulación simpática pero

también más duradera.


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Respuesta al estrés

La adaptación al estrés es un ejemplo de integración entre el sistema nervioso y el

endocrino. Se coordinarán el eje hipotálamohipófisiscorticosuprarrenal, con el eje

medulosuprarrenalsistema nervioso simpático.

Los estímulos estresores inciden sobre el hipotálamo que libera CRH y también se excita el

SNA.

La CRH provoca la liberación de ACTH y el sistema nervioso autónomo manda mensajes

vía sistema simpático.

La integración de ambos sistemas da lugar a una óptima respuesta al estrés.


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Tema 30. Hormonas tiroideas

Introducción

El tiroides es una glándula endocrina que produce las hormonas T3 y T4.

La triyodotironina (T3) es la forma activa de la hormona. Consiste en el 7% de la

secreción tiroidea.

La tiroxina (T4) es la forma inactiva de la hormona. Consiste en el 93% de la

secreción tiroidea.

Además de esas hormonas produce calcitonina, aunque las principales son las que

hemos mencionado.

La glándula tiroides se localiza sobre la tráquea junto al cartílago tiroides y tiene forma de

escudo. Es una glándula muy vascularizada de 15-20 gramos de peso. Al deglutir se

observa un movimiento que tiene relevancia clínica al permitirnos detectar agrandamiento

tiroideo.

La unidad funcional del tiroides es el folículo tiroideo, recubierto de células planas o

columnares según su grado de activación (más altas, más activas). Son células de

funcionalidad polarizada, es decir, sus orgánulos se orientan según polo basal o apical.


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Las células foliculares recubren un espacio que contiene una sustancia denominada

coloide donde encontramos la tiroglobulina.

Síntesis de hormonas tiroideas

Tanto la síntesis como el almacenamiento de las hormonas no se dan en el interior de la

célula folicular, sino en el coloide que delimitan estas células foliculares.

El yodo en forma de ion yoduro procedente de la sangre se introduce en la célula folicular

mediante transporte activo (cotransporte Na+/I-). Cada molécula de yodo que se introduce

mete consigo 2 moléculas de sodio.

El yodo intracelular se debe oxidar para unirse a la tirosina. Esta oxidación la llevara a

cabo la peroxidasa (TPO) junto con agua oxigenada.

La tiroglobulina es una glucoproteína sintetizada en el retículo endoplasmático. Su

aminoácido principal es la tirosina, a partir de la cual se forman las hormonas tiroideas.

Esta glucoproteína será excretada al coloide y será el sustrato sobre el que se formen las

hormonas tiroideas.

El yodo se une al residuo de tirosina (organificación del yodo). Dependiendo de si a la

tirosina se le unen 1 o 2 átomos de yodo, se puede conformar la monoyodotirosina (MIT)

o la diyodotirosina (DIT),

Para que se formen las hormonas tiroideas principales se deben acoplar las yodotirosinas,

existiendo dos posibilidades:

MIT + DIT = Triyodotironina (T3)

DIT + DIT = Tiroxina (T4)

Todas estas hormonas presentes en el coloide deben incorporarse a la sangre para lo cual

son incorporadas mediante pinocitosis por la célula folicular. Dependiendo de la

hormona que sea captada por la célula folicular pueden ocurrir dos cosas:

Hormonas (T3-T4). Irían directamente a sangre

Sustratos (DIT/MIT/tiroglobulina). Se desyodan y se reciclan hacia el coloide.


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Las hormonas tiroideas son liberadas a la sangre. La T3 es la forma activa, mientras que

la T4 es una prohormona de acción lenta cuyo fin es mantener los niveles basales de la

hormona.

Como la T4 no es utilizable por los tejidos periféricos, se debe transformar en T3 funcional

utilizando esta tiroxina como sustrato y realizando una desyodación.

Estas hormonas viajan en sangre unidas a proteínas, que serán:

Globulina fijadora de tiroxina (TBG). Fija el 75% de hormona T4.

Transtirretina (TTR). Fija el 15% de la hormona T4.

Albúmina. Fija menos del 10% de T4.

Sólo la hormona libre sin unir a proteínas tiene función activa (> 1%) por lo que deben

ser desligadas para ejercer su acción en la célula.

Cuando estas hormonas viajan en plasma, se disocian de las proteínas para entrar en la

célula mediante un transportador MCT-8 o bien por difusión. Una vez T4 entra en la

célula debe transformarse en T3 gracias a las enzimas desyodasas (I y II).

Una vez las hormonas han hecho su efecto en la célula deben inactivarse mediante otra

desyodasa que elimina el yodo del anillo interno de la molécula hormonal. Esta enzima

realiza las siguientes conversiones dependiendo de su sustrato:

T4 → T3 inversa

T3 → T2 (inactiva)


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Acciones de las hormonas tiroideas

Para ejercer su acción deben unirse a un receptor que es el receptor intranuclear de

hormonas tiroideas (TR). La actividad de estas hormonas es dentro del núcleo como

factor de transcripción modulando la expresión del DNA.

Los efectos observados ante esta modulación son:

1. Aumento del metabolismo celular basal (aumento del número y funcionalidad de

las mitocondrias).

Aumenta el consumo de oxígeno y síntesis de ATP.

Aumenta la producción de calor.

2. Aumenta la actividad de la bomba Na+/K+/ATPasa.

3. Aumenta el consumo de hidratos de carbono y lípidos.

4. Aumenta la síntesis y degradación de proteínas. El aumento de síntesis de

proteínas promueve el crecimiento y maduración de las células.

5. Aumenta la actividad del sistema nervioso simpático.


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Son fundamentales en el periodo embrionario para el desarrollo general y específicamente

del sistema nervioso central.

Una ausencia de hormonas tiroideas en el periodo embrionario provoca cretinismo,

que se caracteriza por talla baja y retraso mental. Tras el nacimiento se produce un

diagnóstico de la función tiroidea mediante el pinchazo en el talón.

Regulación de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas son fundamentales para la vida, y es fundamental que tengan una

estrecha regulación.

El hipotálamo sintetiza una releasing hormone que se denomina hormona liberadora de

tirotropina (TRH) que se libera en el espacio porta del infundíbulo donde llega a las

células tirotropas adenohipofisarias donde estimula la liberación de tirotropina (TSH),

que llega a la tiroides estimulando la síntesis de hormonas tiroideas de las siguientes

formas:

1. Aumenta la actividad y numero de cotransportadores Na+/I- para aumentar la

cantidad de yodo disponible para las hormonas.

2. Estimula la síntesis de tiroglobulina

3. Estimula la peroxidasa tiroidea para aumentar la yodación de tiroglobulina

4. Estimula la captación de coloide mediante vesículas de reabsorción, e

hidrólisis.

5. Aumenta el tamaño y actividad de la célula folicular (cuboide → cilíndrica)

Las T4 y T3 ejercen una retroalimentación negativa sobre la TRH y la TSH sobre el

hipotálamo y la hipófisis.


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Yodo y tiroides

Como hemos dicho el yodo es fundamental para la síntesis de las hormonas tiroideas, y su

presencia es factor limitante para este proceso.

En un déficit de yodo se producirá una hipofunción tiroidea. La mayor parte del yodo

proviene de los alimentos marinos y últimamente las campañas de salud pública introducen

sal yodada que proporciona cantidad suficiente de yodo para el correcto desempeño

tiroideo

El exceso de yodo no suele ser fisiológico y es raro, suele ser iatrogénico (p.e. contraste

yodado). Ante un exceso de yodo el tiroides reacciona defendiéndose y produciendo una

disminución en la organificación de yodo y por tanto de la síntesis de hormonas

tiroideas (Efecto Wolf-Chaikoff).

En individuos sanos la función se recupera en semanas, pero en individuos con patología

tiroidea de base se puede producir un deterioro permanente de la función tiroidea.

En pacientes con patología tiroidea de tiroides autónomo (hiporregulado) ante el exceso

de yodo, se produce una función tiroidea también excesiva

Patología tiroidea

Estas enfermedades son relativamente comunes en la población general. Pueden darse

fundamentalmente a dos niveles:

Alteración en la función del tiroides

Aumento de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo)

Disminución de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo)


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Alteración de la morfología tiroidea. La más corriente es el bocio que consiste en el

aumento de tamaño de la tiroides, por carencia de yodo.

La carencia de hormonas tiroideas estimula la producción de THS de forma que crece

el tamaño de la tiroides para mejorar la captación de yodo. Es remisible parcialmente

con dietas más ricas en yodo, o bien con fármacos como yodo radiactivo que destruye

el tiroides hipertrófico.

Hay regiones en el mundo que tienen déficit de yodo de forma endémica de forma que

suelen presentar bocio.


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Hipertiroidismo

Consiste en el exceso de hormonas tiroideas circulantes en sangre. Las causas más

comunes del hipertiroidismo son las siguientes:

Enfermedad de Graves. Es la causa más común de hipertiroidismo en jóvenes es y

que se produce ya que nuestro organismo produce anticuerpos (inmunoglobulinas

estimulantes de la tiroides) que se unen al receptor de la TSH produciendo una falsa

reacción trófica y por tanto aumentando mucho la producción de hormonas tiroideas.

Bocio multinodular. Cuando funciona excesivamente se denomina bocio multinodular

tóxico. Los nódulos se vuelven autónomos al control de la TSH y aumentan la

síntesis de hormonas tiroideas.

El hipertiroidismo produce los siguientes síntomas, o bien todos, o bien algunos ya que es

una sintomatología inespecífica:

Nerviosismo con hiperactividad del sistema nervioso (cursa con insomnio, temblor

distal…).

Aumento de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo).

Aumento de la génesis de calor, por lo que se produce exceso de sudoración e

intolerancia al calor

Movilización de las reservas por aumento del metabolismo basal, por tanto se produce

pérdida de peso con cansancio.

Activación general del sistema nervioso simpático (diarrea, etc…)

En la enfermedad de Graves las inmunoglobulinas tiroideas atacan a la grasa periorbital de

los ojos de forma que éstos salen hacia afuera y los afectados tienen unos característicos

ojos saltones.

En el hipertiroidismo la T3 y la T4 están muy aumentadas y por tanto la TSH estará muy

disminuida debido a que estas hormonas ejercerán su retroalimentación negativa. El

diagnóstico por tanto es fácil de determinar por un análisis de sangre.


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Hipotiroidismo

Consiste en la disminución de la función del tiroides. Sus causas más comunes son:

Enfermedad de Hashimoto. Consiste en la destrucción autoinmune del tiroides.

Cursa con anticuerpos diferentes a los de Graves que atacan a la peroxidasa y a la

tiroglobulina.

Tiroidectomía

Déficit de yodo

Hipotiroidismo secundario. Causado por una disminución de la funcionalidad del

eje hipotálamo-hipofisario

Los pacientes hipotiroideos tienen el metabolismo disminuido con los siguientes síntomas:

Cansancio, bradipsiquia (pensamiento lento) y somnolencia

Carecen de la adecuada termogénesis por lo que hay intolerancia al frío

Aumenta el peso debido al descenso del metabolismo basal

Disminución de la actividad del sistema nervioso simpático (estreñimiento,

bradicardia…)

Mixedema, que se produce solo en los pacientes graves, y se produce un exceso de

acido hialuronico en el intersticio que retiene agua y causa edema. Esto también

contribuye al aumento de peso.

Las hormonas tiroideas están disminuidas en el hipotiroidismo mientras que las releasing

hormones (TRH y TSH) estarán más aumentadas para tratar de compensar el

hipofuncionamiento tiroideo.


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Preguntas de examen

El hipotiroidismo primario se caracteriza por:

T3 y T4 bajas, TSH alta

Hombre de 24 años que refiere astenia progresiva desde hace 6 meses, voz ronca,

lentitud del habla, somnolencia, hinchazón de manos, pies y cara.

Exploración: 52 lpm, cara abotargada y piel seca y pálida. Analítica: TSH: 187 (0,35-5,5)

T4: 0,2 (0,85-1,86).

Hipotiroidismo

Señala la opción correcta

La T4 tiene mayor actividad

Es necesario que las hormonas estén unidas a proteínas para realizar su efecto

La T3 pasa a T4 por peryodasas en el interior de la célula

Todas son incorrectas

Señala la opción correcta

El hipotiroidismo disminuye la realimentación negativa sobre la adenohipófisis y

por tanto aumenta la TSH

La TRH aumenta la organificación de yodo estimulando la TPO

Los hipotiroideos tienen la concentración de TSH en sangre indetectable

Todas son correctas


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Tema 32. Fisiología genital masculina

Eje hipofiso-testicular

El eje de regulación hormonal de la secreción de andrógenos por parte del testículo es muy

similar al del resto de sistemas hormonales del cuerpo.

El hipotálamo libera al espacio porta su releasing hormone, que es la GnRH que estimula

a los grupos gonadotropos de la adenohipófisis, que producirán las siguientes

hormonas:

FSH → Túbulos seminíferos (inhibina)

LH → Células de Leydig (testosterona)

Estas hormonas hipofisarias tienen entre otras funciones la de promover la secreción de

testosterona e inhibina por parte de sus respectivas dianas. La inhibina reducirá la

secreción de FHS mientras que la testosterona inhibirá la secreción de ambas

hormonas sexuales (FSH y LH) actuando sobre el hipotálamo para inhibir su secreción de

GnRH.

La testosterona también inhibirá directamente la secreción hipofisaria de LH.


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Organización anatómica

Testículo

El testículo es un ovillo de túbulos seminíferos. Se divide en un compartimento tubular en

el que apreciamos una membrana basal y epitelio germinal, con células germinales

inmaduras que son espermatogonias (46. XY cromosomas) que sufrirán meiosis para dar

lugar a espermatocitos (23, X/Y cromosomas).

El espacio intersticial encontramos vasos y células de Leydig. Es donde se produce la

esteroidogénesis.

En el compartimento tubular además de células germinales encontramos células de

Sertoli que envuelven a las células germinales para posibilitar la espermatogénesis.

Barrera hematotesticular

Las células de Sertoli se disponen cuidadosamente en la luz del túbulo seminífero

formando una capa continua en la circunferencia de cada túbulo. Se unen entre ellas

mediante uniones oclusivas que hacen que sean tremendamente impermeables. Esto es

la barrera hematotesticular.

Esta barrera se encarga de proteger la espermatogénesis, ya que no permite el paso de

moléculas inadecuadas en dirección a las células germinales, para que nada dañe al DNA

de las células germinales.

Las células de Sertoli también posibilitan que los túbulos seminíferos sean un lugar

inmunológicamente privilegiado, inhibiendo la respuesta inmune celular contra las

células germinales.


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Las células de Sertoli expresan FasL que se une al receptor FasR de los linfocitos T y les

induce apoptosis para evitar que puedan atacar a las células germinales.

También expresan la proteína ligadora de andrógenos (ABP) la cual secretan a la luz

tubular, de forma que se fije la testosterona dentro del túbulo, lo que tiene un papel

determinante en distintos estadios de la espermatogénesis.

Los receptores para FSH hipofisaria se expresan en las células de Sertoli, las cuales

promueven una serie de mecanismos intracelulares promotores de la espermiogénesis.

Cualquier efecto sobre el epitelio germinal de la FSH está mediado por las células de

Sertoli, que tienen un importante papel protector sobre este epitelio.

Las células de Sertoli expresan transferrina que es similar a la hepática, pero con mayor

número de polisacáridos asociados. Esta proteína en el túbulo seminífero tiene la función

de prevenir que el radical superóxido en presencia de hierro pueda generar radicales

hidroxilo. Esto se denomina reacción de Fenton la cual es ralentizada gracias al hierro.

La expresión de transferrina es el mayor indicador de la integridad de la barrera

hematotesticular.

Espermatogénesis

En la zona más externa del túbulo se disponen las espermatogonias, que se disponen

ordenadamente cercanas a la membrana basal de la célula de Sertoli, y protegidas por

ésta.


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El antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) se acumula en la fase G1 del ciclo

celular para dar lugar a la mitosis, por lo tanto las células PCNA+ corresponden a las

espermatogonias que delimitan la línea germinal.

Las espermatogonias se dividen mitóticamente para dar lugar a (2) espermatocitos

primarios con la misma dotación genética que la espermatogonia.

El espermatocito primario se dividirá meioticamente para dar lugar a (2) espermatocitos

secundarios, que tendrán un numero haploide (23, X/Y) de cromosomas.

Los espermatocitos secundarios experimentan una segunda meiosis que es “falsa”, es

decir, se dividen en 4 pero conservando los 23 cromosomas. Esto dará lugar a las

espermátides.

Las 4 espermátides que surgen de un espermatocito primario están interconectadas y

abrazadas por el citoplasma de la célula de Sertoli, la cual irá fagocitando restos

celulares para dar lugar a espermatozoides.

Cada uno de los estadios celulares de la espermatogénesis está separado de los demás, y

de los capilares gracias a uniones estrechas entre dos células de Sertoli.

Las espermatogonias y los espermatocitos primarios se disponen en las capas más

externas del túbulo seminífero.

Las espermátides y loas espermatogonias se sitúan en la zona más próxima a la luz

del túbulo.

Espermiogénesis

La espermiogénesis es específicamente el paso de espermátide a espermatozoide.

Consiste en la fagocitosis de los restos celulares de la espermátide para dar lugar al

espermatozoide por parte de la célula de Sertoli.

Durante la espermiogénesis se elimina gran parte del citoplasma el cual queda formando

parte del flagelo. Del cuerpo celular únicamente permanecen el núcleo y el acrosoma. El

acrosoma es una gran vacuola supranuclear que contiene gran cantidad de enzimas

proteolíticas que el espermatozoide utiliza para penetrar la corona radiada y zona

pelúcida del ovocito.

Los cuerpos residuales proporcionan información a las células de Sertoli. El

cromosoma X germinal está inactivo pero sintetiza proteínas esenciales, las cuales son

proporcionadas por el cromosoma X activo de la célula de Sertoli.


30

En la espermatogénesis intervienen las siguientes hormonas:

FSH. Primera mitosis y espermiogénesis.

Testosterona. Divisiones meióticas

Fecundación

De los millones de espermatozoides que se liberan en una eyaculación, unos 200 son lso

que llegan al óvulo.

Hasta ese momento hace falta un proceso de capacitación de los espermatozoides para

que sean capaces de fecundar. Esta capacitación se da en la proximidad del óvulo, e

incluye la neutralización de inhibidores de las enzimas

La capacitación requiere tres fases:

1. Hipermotilidad debido a la viscosidad del liquido oviductal

2. Permite que el espermatozoide penetre en la zona pelúcida para reconocer lugares

específicos de unión con el ovocito

3. Prepara al espermatozoide para la unión acrosómica.


31

Esteroidogénesis

Las células de Leydig se encuentran en el intersticio testicular y tienen receptores para la

LH, que al llegar da lugar a una secuencia a partir del colesterol que dará lugar a

testosterona que puede sufrir varas modificaciones para ejercer efectos en los órganos

diana:

1. Reducción. Dihidrotestosterona

3β-diol

3α-diol

2. Aromatización. 17β-estradiol (estrógeno), actúa en el cerebro mediante esta

hormona.


32

Funciones fisiológicas

La testosterona tiene las siguientes acciones:

1. Interviene en el desarrollo genital externo del embrión.

2. Actúa sobre los receptores de las células de Sertoli para promover la

espermatogénesis. Controla las células de Sertoli cuando ha ejercido su efecto la

hormona FSH hipofisaria.

3. Origina y mantiene los caracteres sexuales secundarios masculinos y el

impulso sexual. Proporciona características propias del varón como la masa

muscular, la laringe, comportamiento…

4. Efecto anabólico sobre el crecimiento osteomuscular.

Acción sinérgica del sistema nervioso autónomo

El sistema nervioso autónomo es una estructura que parte del sistema nervioso central y

se propaga periféricamente a todas las vísceras. Esta estructura de control tiene una

peculiaridad, y es que funciona de forma refleja a partir de las aferencias sensoriales

(receptores internos y externos).

El sistema nervioso autónomo está dividido en dos porciones:

Sistema nervioso simpático

Sistema nervioso parasimpático

Terminaciones de uno u otro pueden ir acompañando distintos pares craneales, nervios

esplácnicos, etc…

Prácticamente todos los efectos de estas dos subdivisiones del SNA son antagónicas y

por tanto se dan en situaciones fisiológicas contrarias.

Sistema nervioso y aparato genital masculino

La vejiga urinaria esta inervada simpáticamente por la cadena de ganglios paravertebral

(SNS). El esfínter interno tiene una poderosa inervación parasimpática por parte del nervio

pudendo que tiene raíces motoras voluntarias que inerva el esfínter perineo inferior

(voluntario).

La erección es una respuesta parasimpática que provoca vasodilatación de los tejidos

eréctiles del pene.

La eyaculación es una respuesta simpática que provoca las contracciones peristálticas

de todo el sistema tubular y los músculos de la base del pene.


33

Cuando hay alteraciones en la erección debidas al estrés, se debe a las disfunciones del

SNA.

Micción. Diferencias

En la eyaculación hay pequeñas diferencias con el reflejo de la micción.

En la emisión y eyaculación se da fundamentalmente una respuesta simpática por lo

que se contrae fuertemente el esfínter superior de la uretra, de forma que impide el paso

de la orina junto con el semen. También impide la regurgitación vesical del semen.


34


35

Tema 33. Regulación de la calcemia

Introducción

En este tema vamos a abordar la regulación de la calcemia y fosfatemia, y en general

los mecanismos de modificación del hueso que es el mayor reservorio de estos iones

presente en el organismo.

La calcemia se encuentra estrechamente regulada en un pequeño intervalo que permite

poquísimas modificaciones, ya que la hipocalcemia e hipercalcemia tienen consecuencias

fisiopatológicas.

El calcio es un catión bivalente implicado en múltiples funciones fisiológicas:

1. Excitabilidad neuronal y neuromuscular

Permite la apertura de canales iónicos mediante la despolarización de la

membrana

Promueve la liberación de neurotransmisores al interactuar con proteínas

sensibles al calcio (como la calmodulina).

2. Contracción del músculo de cualquier tipo. Interviene en el acoplamiento

excitación-contracción y en la unión de las cabezas de miosina con los filamentos de

actina

Participa en la generación de potenciales en espiga en la musculatura lisa

del tracto digestivo

Participa en la contracción del musculo liso de las paredes vasculares

Tiene un papel en los mecanismos oculares de adaptación a la luz.

3. Participa en la interacción hormona-receptor como mediador

4. Es un segundo mensajero habitual en las cascadas de transducción

5. Suele ser cofactor en la actividad enzimática

6. Participa en la cascada de coagulación sanguínea (factor IV)

7. Participa en la fosforilación oxidativa

8. Participa en la secreción endocrina y exocrina mediando en la liberación de

vesículas de forma similar a como hacía con las vesículas de neurotransmisión


36

9. En su forma salina es un componente estructural esencial de los tejidos duros

(hueso).

El calcio en el organismo se encuentra entre 1000-1500 gramos, distribuido desigualmente

en los distintos tejidos

99% en el hueso

0,3% en el músculo (retículo sarcoplásmico)

0,1% en el medio interno

0,6% intracelular, pero no se encuentra en el citosol (0,2 μEq/L → 0,1 μmol/L), sino

en los calciosomas, en los que el calcio es bombeado gracias a la Ca2+-ATPasa

Tenemos un reservorio intracelular relevante de calcio dentro de los enterocitos y de los

hepatocitos. El sinusoide hepático es el único lugar del organismo donde se mezclan la

sangre arterial y la venosa, y expresa mucha bomba de calcio.

Fisiológicamente existe un gradiente extraordinariamente alto entre el plasma (y junto

al intersticio) y el interior celular. Fuera de la célula hay 10.000 veces más calcio que en el

citosol. Cualquier pequeña modificación de ese gradiente provoca efectos relevantes.

La capacidad del calcio para operar intracelularmente viene mediada por varias proteínas,

tanto fijadoras del calcio como aquellas que tienen efecto directo al entrar en contacto con

calcio.

Órganos implicados en el mantenimiento de la calcemia

Absorción gastrointestinal

Existen mecanismos gastrointestinales que aportan dosis de calcio exógenas (la única

fuente posible). Una persona sana y normal necesita un abastecimiento de 800-1000

miligramos diarios. Se consideran alimentos ricos en calcio los que tienen > 100 mg/100

g de calcio.

El calcio es ingerido y debe ser absorbido, lo cual entraña dificultad debido a que es un

catión bivalente (se absorbe de lo que se ingiere), asi pues de los 900 mg que se han

podido ingerir de una dieta balanceada, se han podido absorber unos 300 mg. Además se

elimina en secreciones gastrointestinales (150 mg/día) la absorción neta de calcio

entonces será de 150 mg/día de calcio.

En el borde en cepillo del enterocito se expresa una proteína fijadora de calcio (calbindina

D) que opera en buenas condiciones con vitamina D activada. También expresa Ca2+-

ATPasa y además el calcio difunde pasivamente por vía paracelular. Todo lo que


37

promueve la fosfatasa alcalina también lo hace de la absorción de calcio por mecanismos

desconocidos.

Por el borde basolateral existe Na/K-ATPasa que mantiene el gradiente, lo que es

aprovechado por un contratransporte calcio-sodio para enviar el calcio a la sangre.

También existe una Ca2+/H+-ATPasa que expulsa calcio a costa de meter protones y

gastar ATP de forma directa (el gradiente protónico es insuficiente para producir la salida

de calcio).

Hay condiciones fisiológicas que aumentan la absorción de calcio:

Embarazo

Lactancia

Crecimiento

También hay condiciones fisiológicas o fisiopatológicas que disminuyen la absorción

intestinal de calcio:

Envejecimiento

Malabsorción de lípidos (con esteatorrea) que disminuyen la absorción de vitamina

D y causan la pérdida de calcio como sal iónica.

Regulación renal

El calcio en el glomérulo se filtra aunque esté unido a aniones, aunque no se filtra aquella

porción de calcio unida a proteínas. El 60% del calcio se reabsorbe en el TCP, y el 30%

se reabsorbe en el asa ascendente de Henle por difusión pasiva.

Hay un 9% de calcio que se puede o no reabsorber. En presencia de PTH se producirá la

reabsorción de esta porción de calcio, mientras que en ausencia de esta hormona no habrá

reabsorción alguna. El resto del calcio se elimina siempre por la orina

El 1-10% de calcio se eliminará en cualquier caso mediante la orina.


38

Hueso

En el hueso existen tres estirpes celulares fundamentales:

Osteoblastos. Se encargan de la formación de nuevo hueso.

Osteocitos. Regulan la modificación del hueso. Son osteoblastos que quedan

atrapados en la matriz rígida de hueso, emitiendo prolongaciones comunicantes

para formar la membrana osteocítica que se encarga de regular el metabolismo

del hueso.

Osteoclastos. Son monocitos modificados que se encargan de destruir el hueso

para remodelarlo mediante fagocitosis ácida.

El hueso neoformado por los osteoblastos es pobre en mineralización y se denomina

osteoide. La actividad osteoblástica predomina cerca del periostio, mientras que la

actividad ostoclástica predominará en el endostio.

Cuando se forma el hueso el osteoblasto queda atrapado diferenciándose a osteocito con

un capilar próximo a él. Entre el osteocito y el hueso duro hay sales amorfas de fosfato

cálcico fácilmente removibles y al lado el capilar sanguíneo. Toda la sangre del organismo

en 70 minutos pasa por el tejido óseo y la membrana osteocítica puede amortiguar

variaciones de calcio permitiendo su salida a favor de gradiente.

El hueso duro está formado por cristales de hidroxiapatita. La membrana que forman los

osteocitos junto a los capilares y las sales amorfas, se denominan en conjunto membrana


39

osteocítica la cual puede tamponar las concentraciones de calcio mediante la

reabsorción de las sales amorfas de fosfato cálcico.

Calcemia

La calcemia es la concentración de calcio en el plasma, la cual se encuentra en un

riguroso control, cuyo rango es [9 10’5 mg/dL].

Disminuciones pequeñas de la calcemia facilitan la apertura de canales de sodio, por lo

que la célula comienza a despolarizarse espontáneamente bajando enormemente el valor

umbral de las neuronas. Esto facilita la excitación neural y neuromuscular.

Hipocalcemia

En la hipocalcemia las concentraciones bajan de < 9 mg/dL y se produce el aumento de

la excitabilidad neuromuscular. Evidentemente cuanto más baje la calcemia, mayor será

la gravedad del cuadro clínico:

Tetania latente (signo de Trousseau)

Tetania hipocalcémica (< 6 mg/dL)

Tetania mortal por asfixia

Hipercalcemia

En caso de que se produzca hipercalcemia (> 10’5 mg/dL) se produce depresión del

sistema nervioso central, y consecuencias neurales generalizadas:

Anomalías electrocardiográficas (acortamiento del Q-T)

Arritmia cardiaca

Litiasis biliar o renal

Calcificación de tejidos blandos (alveolos, tubulos, arterias…)

Anorexia y estreñimiento


40

Regulación de la calcemia

El calcio en la sangre se encuentra de varias formas:

50% biodisponible para su utilización

41% secuestrado unido a proteínas, carente de función

9% unido a aniones, se filtra en el glomérulo pero carece de acciones fisiológicas

Es importante referir la calcemia a la albuminemia, es decir, en caso de

hiperalbuminemia podemos encontrar concentraciones normales de calcio, pero éste

estará secuestrado y disfuncional, por lo que tendrá consecuencias fisiológicas.

Regulación de la calcemia

Las células detectan la calcemia mediante receptores membranarios sensibles al

calcio. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas

G, la cual ejerce una cascada de mensajeros que finaliza activando a la fosfolipasa A2.

Este receptor se expresa en gran cantidad de estirpes celulares.

El receptor del calcio tiene 600 aminoácidos y ha sido clonado a partir de células

paratiroideas en 2001 por Brown y colaboradores.

Mecanismos de acción rápida

Son los que logran mantener el equilibrio cuando ocurren pequeñas oscilaciones de la

calcemia (después de comer, por ejemplo).

Un mecanismo rápido es la unión plasmática a proteínas. Cuando baja la calcemia la

albúmina cede fácilmente sus cationes de calcio, quedando la misma cantidad disponible


41

para su utilización. En este mecanismo aunque baja la calcemia global, la cantidad de

calcio biodisponible no se ve alterada.

Los enterocitos y hepatocitos pueden atrapar o liberar calcio según sus

concentraciones en sangre para regular las concentraciones dentro de la sangre,

neutralizando las oscilaciones.

La membrana osteocítica puede modificar su permeabilidad para liberar calcio a la

sangre, o bien captarlo.

Mecanismos de acción lenta

Las hormonas que regulan la calcemia son tres:

Parathormona (PTH). Es segregada por la glándula paratiroides que se encuentra en

forma nodular tras el tiroides. Tienen un aspecto parduzco y pesan de 20-50 mg (6x3x2

mm). La inervación vegetativa proviene de los nervios laríngeos superiores y laríngeos

recurrentes.

Una disminución en la calcemia provoca la expresión en las glándulas paratiroideas de

PTH que es una hormona hipercalcemiante.

La PTH es una proteína de 84 aminoácidos y 9,5 KD. Tiene una vida media es de unas

4-5 horas. Se expresa en el cromosoma 11 y se sintetiza como preprohormona (110

aminoácidos) que sufre una hidrólisis quedando convertida en prohormona (90

aminoácidos). Al salir a sangre es la hormona definitiva de 84 aminoácidos. Al salir a

sangre puede tener una última hidrólisis quedando convertida en un péptido más

pequeño de 34 aminoácidos que tiene actividad más eficaz ya que mejora su acceso al

hueso, con mayor vida media y que conserva la actividad PTH.

Los receptores para PTH son expresados por las siguientes líneas celulares:


42

Osteoclastos. Directamente no tienen receptores PTH pero indirectamente se

activan a partir de los osteoblastos que si tienen receptores para PTH, que

causan la liberación de moléculas que incrementan la proliferación y actividad de

los osteoclastos.

Los osteoclastos reciben moléculas que activan su adenilato ciclasa que provoca

un aumento del AMPc intracelular lo cual tiene las siguientes consecuencias:

Liberan enzimas proteolíticas (colagenasa)

Secretan hidrogeniones que bajan el pH y facilitan la reabsorción ósea

Secretan ácidos (citrato y lactato) que disuelven sales

Fagocitan hueso

Osteocitos. Aumenta la permeabilidad y prolongaciones de la membrana

osteocítica, lo que causa que se bombee más calcio desde las sales amorfas a

sangre.

Epitelio renal (TCD). En presencia de PTH las células del túbulo distal

reabsorben calcio. En condiciones de ausencia de PTH por el túbulo distal la

concentración de calcio es del 10% que queda reducida al 1% en presencia de

PTH (reabsorción del 9%).

La actividad neta de la PTH será activar a los osteoclastos y reducir la masa ósea,

lo que aumenta la calcemia. También como hemos visto reduce al máximo la

eliminación de calcio.

También permite la síntesis de vitamina D3 que aumenta la absorción de calcio

intestinal.


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Calcitonina. Se secreta en respuesta a un aumento de la calcemia. Se secreta por

las células C parafoliculares (tiroides). Es un péptido de 32 aminoácidos con una vida

media de una hora.

El gen de la calcitonina se encuentra en el cromosoma 11. El péptido resultante sufre

un proceso postranscripcional.

La calcitonina promueve la proliferación y actividad de los osteoblastos, es decir,

promueve la formación de masa ósea nueva.

La calcitonina aumenta la actividad de la Ca2+ATPasa que introduce calcio contra

gradiente a través de la membrana osteocítica dentro del hueso en las sales amorfas.

El resultado neto de la calcitonina es el aumento de la masa ósea al tiempo que

reduce las concentraciones de calcio en sangre.

Cuando se produce una ingesta de alimentos, el incremento de gastrina provoca

automáticamente un estímulo en las células C del tiroides que causa un pequeño

incremento de calcitonina, la cual en el periodo postprandial promueve la utilización

ósea de calcio.

La calcitonina tiene fundamentalmente una acción sobre el hueso, ya que sobre el

riñón fundamentalmente tiene efecto hipocalcemiante la ausencia de PTH.

En el tracto digestivo la calcitonina más que dificultar la absorción intestinal, lo que

hace es aumentar las pérdidas de calcio en las secreciones gastrointestinales,

sobre todo la bilis.

Vitamina D3. La vitamina D procede de esteroles que son derivados del anillo de

colesterol, concretamente procede del 7-hidroxicolesterol.


44

Hay sustancias muy ricas en vitamina D como las sardinas (pescado azul), la

mantequilla, etc…

Los rayos ultravioleta incidiendo sobre la piel convierten el 7-hidroxicolesterol en

colecalciferol que es una vitamina D inactiva que en el hígado es hidroxilado para

convertirse en el 25-hidroxicalciferol que ejerce retroalimentación negativa sobre su

propia síntesis (inhibe hidroxilaciones sucesivas).

En presencia de PTH en el riñón ser convierte en 1,25-dihidroxicalciferol que

promueve la absorción de calcio intestinal.

Si hay un aporte de vitamina D excesivo y medimos las concentraciones de 25-

hidroxicalciferol en sangre observamos el aumento progresivo de estas

concentraciones hasta llegar a una fase de meseta.

La segunda hidroxilación del 25-hidroxicalciferol está regulada por la calcemia. Esta

reacción se ve muy inhibida por concentraciones elevadas de calcio en sangre.

La finalidad de esta doble regulación en la actividad de la vitamina D3 evita un exceso

de vitamina en sangre aunque la ingesta de precursores sea abundante. También se

produce la conservación de los depósitos de vitamina D en el hígado en forma de

colecalciferol.

La vitamina D activada (D3) es metabolizada muy rápidamente pero sus precursores

no se degradan, así que si se mantienen los depósitos de colecalciferol en el hígado,

nos aseguraremos de que haya una reserva de vitamina D para ser activada en el

futuro.

La vitamina D3 promueve la absorción paracelular de calcio en el intestino, y

además también favorece el bombeo contra gradiente en contratransporte sodio-calcio

en la membrana basolateral del enterocito.


45

La variación al alza o la baja de 1 mg/dL de calcio dobla directamente la secreción de PTH

o de calcitonina (según cual haya sido la variación).

La regulación final de la calcemia es determinada principalmente por la parathormona

(PTH) ya que es la hormona de mayor vida media. Las otras dos también tienen un

importante papel en la regulación, pero es más rápido y menos prolongado.


46


47

Tema 34. Regulación de la glucemia

Introducción

El páncreas es una glándula retroperitoneal que se sitúa en el abdomen bajo el

diafragma. Además de tener las funciones digestivas exocrinas que ya hemos estudiado,

tiene un papel hormonal a la hora de regular la glucemia o glucosa en sangre mediante

la secreción de dos hormonas: La insulina y el glucagón.

La glucosa es el principal combustible celular que viaja por la sangre, fundamentalmente

para las neuronas cerebrales, que debido a la barrera hematoencefálica no deja apenas

acceso a las grasas para las neuronas encefálicas.

El componente endocrino del páncreas se encuentra en los islotes de Langerhans, que

son masas celulares muy vascularizadas que secretan sus hormonas reguladoras a

sangre.

El control de la glucemia se ejerce de forma estricta por la insulina y el glucagón,

secretadas ambas por el páncreas. El rango de glucemia debe mantenerse en un intervalo

de [90-110 mg/dL].

Los valores de glucemia aumentan en periodo postprandial, por lo que debe secretarse

insulina después de comer para no producir hiperglucemia. La hiperglucemia se da en

patologías como la diabetes mellitus.

En el ayuno la glucemia desciende en exceso por lo que debe ser secretado glucagón

con el fin de producir glucogenolisis hepática y gluconeogénesis hepática y renal. La

hipoglucemia es la urgencia metabólica más frecuente (< 50 mg/dL).


48

Anatomía microscópica del páncreas

El páncreas se compone fundamentalmente de dos tipos de tejidos:

1. Acinos exocrinos. Vierten enzimas digestivas al duodeno

2. Islotes de Langerhans. Descargan insulina y glucagón directamente a la sangre.

Suponen el 1% de la masa del páncreas.

El páncreas cuenta con 1-2 millones de islotes de Langerhans, cada uno de unos 0,3 mm

de diámetro. Estas estructuras se organizan en torno a pequeños capilares hacia los que

vierten su secreción hormonal.

Cada islote de Langerhans contiene tres tipos de células principalmente y un tipo

secundario:

Células α. Componen el 25% del islote de Langerhans y secretan glucagón

Células β. Suponen el 60% de las células del islote. Secretan insulina y de forma

secundaria amilina.

Células δ. Suponen el 10% de la celularidad del islote y secretan somatostatina.

Célula PP (F). Es minoritaria y secreta una hormona de función incierta, el

polipéptido pancreático.


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El sistema vascular del páncreas endocrino interrelaciona estrechamente estos tipos

celulares y regula la secreción hormonal.

La insulina inhibirá la secreción de glucagón

La amilina inhibe la secreción de insulina

La somatostatina inhibe la secreción de glucagón e insulina

Los receptores de las células del islote tienen capacidad de saber que han producido otras

células (por ejemplo la concentración de insulina) gracias a la orientación del sistema

vascular portal que tiene el páncreas. Esto permite regular muy finamente la secreción de

hormonas pancreáticas

Insulina

Es la hormona anabolizante por definición. Tiene receptores con dos dominios α y dos

dominios β, a los cuales también se puede unir el IGF-1.

La secreción de insulina se asocia a la abundancia energética, ya que se secreta cuando

el cuerpo recibe abundantes hidratos de carbono en la dieta, y los almacena como

glucógeno en hígado y músculo. Los carbohidratos que no puedan almacenarse como

glucógeno se almacenarán en el tejido adiposo como depósitos de grasa.

También tiene efecto directo promoviendo la absorción celular de aminoácidos y facilitando

la síntesis de proteínas, así como inhibiendo la degradación de proteínas.

Es una hormona polipeptídica formada por 51 aminoácidos. Se secreta en forma de

proinsulina (precursor inactivo). Este precursor consta de 4 dominios de los que se libera

un péptido (péptido C) quedando dos dominios de insulina unidos por puentes disulfuro.


50

La insulina liberada a sangre circula no ligada a proteínas, y tiene una vida media corta de

6 minutos, llegando a desaparecer completamente de la circulación en unos 10-15

minutos. Una parte de la insulina se une a sus receptores produciendo los efectos

correspondientes mientras que otra parte se degrada gracias a la actividad insulinasa

presente en hígado, riñones y musculo principalmente.

Efectos de la insulina

La insulina es la hormona anabolizante por excelencia, y tendrá los siguientes efectos en

el organismo:

1. Promueve la traslocacion de transportadores GLUT a la membrana celular, lo que

promueve la captación rápida de glucosa por parte del 80% de las células, sobre todo

de las adiposas y musculares pero no de las neuronas encefálicas que son bastante

poco sensibles a esta hormona.

Normalmente las membranas musculares son muy impermeables a la glucosa, pero

esto cambia en situación de ejercicio y en presencia de insulina, por lo que éste utilizará

glucosa en lugar de ácidos grasos en estos periodos.

Si el musculo no se ejercita tras la comida (y posterior aumento de la insulinemia) la

glucosa se depositará como glucógeno muscular que se aprovechará en condiciones

de ejercicio.

También se facilitará el depósito de glucógeno en el hígado a partir de la mayoría de

la glucosa postprandial. El glucógeno hepático tiene un efecto fundamental a la hora de

regular la glucemia en ayuno.

2. La membrana se hace más permeable a aminoácidos y para los iones potasio y

fosfato que incrementan sus concentraciones intracelulares.

3. La insulina favorece la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos por

parte del hígado e inhibe la gluconeogénesis hepática


51

4. La insulina favorece la síntesis y el depósito de grasas por parte del tejido adiposo,

aunque los adipocitos también ven incrementada su síntesis, la mayor parte del

depósito de grasas proviene de lipoproteínas procedentes del hígado.

5. Varía la actividad de ciertas enzimas debido a fosforilaciones enzimáticas.

6. Cambia la velocidad de traducción de los mRNA para dar lugar a nuevas proteínas y

variaciones en la velocidad de transcripción en el núcleo celular.

Promotores de la secreción de insulina

Las células β pancreáticas tienen numerosos receptores GLUT-2 de difusión facilitada

por los que entra glucosa proporcionalmente a su concentración en sangre. La glucosa se

metaboliza en el interior de estas células dando lugar a una elevación de ATP que cerrará

los canales de potasio sensibles al ATP de esta célula, lo que despolariza la célula

dando lugar a entrada de calcio, que promoverá la secreción de vesículas con insulina.

La secreción de insulina es por tanto estimulada por varios factores que se basan en esta

vía de señalización:

Glucemia (regulador fundamental)

Presencia de ácidos grasos libres en sangre

Aumento de los aminoácidos en sangre

Hormonas gastrointestinales

Gastrina

CCK

Secretina

GIP

Hormonas no digestivas

Glucagón

GH

Cortisol

Estimulación parasimpática (colinérgica)

Estimulación β-adrenérgica

Resistencia a la insulina

Ciertos medicamentos

Conforme aumenta la glucemia por encima de los 100 mg/dL el ritmo de secreción de

insulina se eleva con rapidez hasta alcanzar máximos de 10 a 25 veces los niveles basales


52

de insulina para glucemias correspondientes a 400600 mg/dL. La secreción de insulina se

inactiva con rapidez a los 3-5 minutos tras regresar a los valores de glucemia del ayuno.

Todos los tejidos tienen transportadores de glucosa cuya expresión en membrana es

promovida por la insulinemia. Hay dos tipos generales de transportador:

SGLT. Transporte activo en cotransporte con sodio. Se expresa

fundamentalmente en el enterocito y en la nefrona.

GLUT. Transporte por difusión facilitada. Se expresa en todo el organismo.

La expresión de GLUT en neuronas encefálicas es independiente de insulina, y

por tanto el cerebro tiene siempre la misma tasa de captación de glucosa aunque

varíe la insulinemia.

En ausencia de insulina las células de ciertos tejidos (hígado, musculo y grasa

principalmente) no son capaces de captar glucosa, y por lo tanto los valores de glucemia

aumentan enormemente dando lugar a hiperglucemia. Esto ocurre por ejemplo en

diabetes.

El exceso de insulina se conoce como hiperinsulinemia y cursa con hipoglucemia.

Glucagón

El glucagón es una hormona secretada por las células α del islote de Langerhans en

respuesta a una disminución de la glucemia, sobre todo en periodo de ayuno. Cumple

funciones opuestas a la de la insulina, cuya acción más importante es la de elevar la

glucemia.

Es un polipéptido grande formado por una cadena de 29 aminoácidos que provoca

efectos de elevación de la glucemia a razón de 1μg/kg de peso eleva la glucosa 20 mg/dL,

por ello se conoce esta hormona como hiperglucemiante.


53

Funciones del glucagón

Los principales efectos del glucagón sobre el metabolismo de la glucosa serán los

siguientes:

1. Degradación del glucógeno hepático (glucogenolisis) para su liberación a la

sangre.

2. Aumento de la gluconeogénesis hepática

El glucagón lleva a cabo estas funciones aumentando las concentraciones de AMPc

mediante la activación de la adenilato ciclasa.

Casi todos los demás efectos del glucagón, al margen de los que hemos nombrado se

manifiestan únicamente cuando su concentración aumenta por encima del máximo medido

en sangre:

1. Activa la lipasa de los adipocitos, por lo que aumentan los ácidos grasos en sangre

2. Inhibe el depósito de triglicéridos hepático, por lo que junto al efecto anterior,

aumenta la disponibilidad de ácidos grasos para su consumo por parte de los

tejidos.

3. Estimula la contracción cardiaca

4. Aumenta el flujo sanguíneo renal

5. Favorece la secreción biliar

6. Inhibe la secreción de HCl por parte de las células parietales del estómago

Parece probable que todos estos efectos secundarios carezcan de importancia para el

funcionamiento global del organismo.

Regulación de secreción del glucagón

La hiperglucemia inhibe la secreción del glucagón, de forma exactamente opuesta a como

ocurría con la secreción de insulina. El descenso de la glucemia desde un valor normal de

90 mg/dL hasta valores de ayuno aumenta varias veces la secreción de glucagón, y lo

mismo ocurre de forma opuesta con un aumento de la glucemia.


54

El incremento de aminoácidos en la sangre estimula la secreción de glucagón, de

forma similar a como lo hacían sobre la insulina, de modo que ambas respuestas a la

concentración de aminoácidos no se oponen. Los aminoácidos estimulan el glucagón

debido a que son fácilmente convertibles a glucosa.

El ejercicio intenso estimula enormemente la secreción de glucagón a pesar de que

no haya descenso apreciable en la glucemia. Esto se debe a que evita la caída de la

glucemia a pesar de que los músculos la utilizan muy rápidamente. Uno de los factores

que podría estimular la secreción de glucagón en este caso es el aumento de aminoácidos

libres en sangre, o bien la estimulación β-adrenérgica de los islotes de Langerhans.

Somatostatina

La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos secretado por las células δ del

islote de Langerhans. Es una hormona con una vida media enormemente corta (3

minutos), que es estimulada por casi todos los eventos relacionados con la ingesta de

alimentos:

1. Aumento de la glucemia

2. Aumento de los aminoácidos

3. Aumento de los ácidos grasos

4. Aumento de la concentración de hormonas gastrointestinales

A su vez la somatostatina liberada a sangre ejerce numerosos efectos inhibitorios:

Actúa localmente sobre los propios islotes de Langerhans para inhibir la secreción

de insulina y glucagón.

Reduce la motilidad de algunos segmentos del tubo digestivo, entre ellos el

estómago, el duodeno y la vesícula biliar.

Disminuye tanto la secreción como la absorción en el tubo digestivo

Viendo en conjunto sus efectos tanto estimulantes de su secreción, como aquellos que

produce a nivel sistémico, se ha determinado que su función principal es la de ampliar el

tiempo durante el cual los nutrientes se pueden asimilar hacia la sangre.

Además la inhibición de la insulina y el glucagón promovería que una vez absorbidos,

estos nutrientes pudieran estar disponibles en sangre un cierto tiempo para evitar su

utilización por parte de los tejidos.


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Control de la glucemia

La concentración de glucosa en sangre en una persona sana está sometida a un riguroso

control y como decíamos oscila entre 90-110 mg/dL:

Por la mañana antes del desayuno los valores se acercarán a 90-100 mg/dL

Tras una comida los valores se elevarán hasta 120-140 mg/dL

Durante el ayuno prolongado el hígado mediante la glucogenolisis y la gluconeogénesis

proporcionará estabilidad a los valores de glucemia para permitir mantener este

estrecho rango en valores normales.

El mantenimiento de la glucemia se mantendrá, como hemos desarrollado anteriormente,

por los siguientes mecanismos:

El hígado amortigua la mayoría de variaciones debido a que es capaz de formar

glucógeno (hipoglucemiante) tras la ingesta de hidratos de carbono. Posteriormente

en caso de escasez de glucosa, ese glucógeno puede ser hidrolizado de nuevo para

mantener los valores basales de glucosa en sangre.

La insulina y el glucagón son capaces de ejercer retroalimentación para mantener

la glucemia en sus valores normales:

La insulina será hipoglucemiante, promoviendo la captación de glucosa por

parte de los tejidos sensibles (musculo, hígado y adiposo)

El glucagón será hiperglucemiante, promoviendo la liberación de glucosa

por parte del hígado.

En hipoglucemias graves el efecto del descenso de la glucemia sobre el

hipotálamo desencadena una respuesta simpática que, junto con la secreción

endocrina de adrenalina promueve la liberación de glucosa por el hígado.

Durante horas o días la hormona de crecimiento y el cortisol se liberan como

respuesta ante la hipoglucemia prolongada y reducen la velocidad de utilización

de glucosa por parte de todas las células del organismo, que comienzan a consumir

más lípidos.

El mantenimiento de la glucemia en valores normales es de vital importancia. La mayoría

de los tejidos pueden utilizar normalmente ácidos grasos como nutrientes energéticos, pero

hay tejidos de fundamentales que únicamente pueden utilizar glucosa como metabolito

energético. Estos tejidos son la retina, el encéfalo y el epitelio germinal de las gónadas.


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Casi toda la glucosa formada en ayuno mediante gluconeogénesis es aprovechada por el

encéfalo, de forma que la secreción de insulina en estos casos está inhibida para evitar

que la glucosa neoformada sea captada por el hígado, el músculo o el tejido adiposo.

Por otro lado la glucemia tampoco puede aumentar en exceso debido a las siguientes

razones:

La glucosa es una partícula osmóticamente activa que podría generar

deshidratación en las células al atraer osmóticamente agua.

La concentración excesiva de glucosa en sangre puede producir su eliminación

urinaria, lo que causa diuresis osmótica renal que produce la pérdida importante de

agua y electrolitos.

El ascenso mantenido de la glucemia puede dañar daños tisulares, sobre todo en los

vasos sanguíneos, lo que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, ceguera e

insuficiencia renal terminal.

Diabetes Mellitus

La diabetes es una patología caracterizada por la alteración del metabolismo de los

hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Tiene relación con la secreción de insulina,

existiendo fundamentalmente dos variaciones:

Diabetes tipo I (DMID). Se debe a la falta de secreción de insulina

Diabetes tipo II (DMNID). Se debe a la sensibilidad disminuida de los tejidos

efectores a las acciones metabólicas de la insulina. Esto se conoce como

resistencia a la insulina.

El metabolismo de todos los principios

inmediatos se altera en ambos tipos de diabetes

mellitus debido a que las células de todos los

tejidos corporales a excepción del encéfalo

dejan de absorber y utilizar de modo eficiente

la glucosa, lo que trae como consecuencias

la hiperglucemia y el descenso de la utilización

celular de glucosa sustituida por grasas y

proteínas.


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Diabetes tipo I

La lesión de células pancreáticas o las enfermedades que alteran la producción de

insulina pueden causar esta patología. Las infecciones víricas y la destrucción autoinmune

contribuyen a la destrucción de células β, aunque también se han establecido factores

hereditarios que darían lugar a degeneración de éstas.

Puede producirse a cualquier edad aunque suele comenzar en individuos juveniles. Se

produce de forma brusca con los siguientes síntomas:

1. Hiperglucemia. Se reduce la captación periférica de glucosa y aumenta la

gluconeogénesis por lo que la glucemia aumenta muchísimo (300-1200 mg/dL)

Se produce glucosuria debido a que se saturan los transportadores de

reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. La glucosuria comienza a

percibirse a partir de los 180 mg/dL. A partir de valores mayores a 300 mg/dL se

pierden enormes cantidades de glucosa por la orina (hasta 100 g/dia).

Se produce deshidratación debido a que la glucosa no difunde con facilidad por

los poros celulares y además a que la glucosa produce presión osmótica en

dirección al líquido extracelular, lo que da lugar a salida de agua desde la

célula.

Además de los efectos celulares la glucosa produce diuresis osmótica que

reduce la reabsorción tubular de líquido, lo que produce poliuria y pérdida de

electrolitos.

Provoca lesiones tisulares debido a que los vasos sanguíneos se ven

alterados en su morfología, lo que alterara el aporte sanguíneo periférico. Esto

aumenta el riesgo de enfermedad coronaria entre otras muchas cosas.

2. Aumento de la utilización de grasas. Se utilizan con fines energéticos y para la

síntesis endógena de colesterol.

Produce acidosis metabólica debido a que se liberan α-cetoácidos los cuales,

junto a la deshidratación diurética cursan con una acidosis intensa, de modo que

puede llegar a producirse coma diabético.

Durante la acidosis diabética se producen compensaciones fisiológicas como

respiración rápida y profunda, lo que compensa la acidosis pero también

reduce la reserva de bicarbonato, lo que es tratado de compensar por el riñón

reduciendo la pérdida de bicarbonato y produciendo más.

La utilización excesiva de grasas por parte del hígado prolongadamente hace

que la sangre se sature de colesterol el cual se deposita en las paredes


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arteriales, lo que produce arteriosclerosis y agravamiento de las lesiones

vasculares.

3. Pérdida de proteínas orgánicas. La falta de uso de glucosa con fines energéticos

conlleva la mayor utilización de proteínas para ese fin, y por tanto un menor

almacenamiento de proteínas y grasas. Esto supone un adelgazamiento rápido y

astenia (cansancio) aunque se consuman grandes cantidades de alimento.

Supone el 5-10% de todos los casos de diabetes mellitus.

Diabetes tipo II

Es mucho más frecuente que la diabetes insulinodependiente tipo I, y supone el 90% de

los casos.

Se suele manifestar tras los 30 años, mayoritariamente entre los 50-60 años, y se

desarrolla de manera gradual. La obesidad es el mayor factor de riesgo para el

desarrollo de esta enfermedad en todas las edades.

En esta enfermedad se produce el aumento de las concentraciones de insulina

(hiperinsulinemia) como respuesta compensatoria a la disminución de sensibilidad de los

tejidos efectores ante la insulina. Esto altera la utilización y almacenamiento de los hidratos

de carbono y además se produce el incremento compensatorio de la secreción de insulina.

Suele darse por un proceso gradual que obedece a la ganancia de peso que lleva a la

obesidad. Se cree que el numero de receptores de insulina es menor en obesos que en

personas de peso normal.

La resistencia a la insulina forma parte de una serie de trastornos que se conoce en su

conjunto como síndrome metabólico. Esta patología se caracteriza por:

Obesidad con exceso de grasa abdominal

Resistencia a la insulina

Hiperglucemia en ayunas

Dislipemias (hipertrigliceridemia y aumento del colesterol libre sin unir a HDL)

Hipertensión arterial

Además de la obesidad, hay otros casos graves de diabetes tipo II asociados a otros

cuadros clínicos o genéticos que alteran la señalización de la insulina en tejidos periféricos.

En algunos casos la diabetes tipo II se puede tratar en sus primeras fases con ejercicio,

restricción calórica y adelgazamiento sin necesidad de recurrir a la administración


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exógena de insulina. También podemos administrar fármacos que aumenten la

sensibilidad a la insulina.

En ambos tipos de diabetes podemos encontrar las siguientes complicaciones debidas a

los síntomas y causas ya descritas:

Trastornos circulatorios: aterosclerosis, isquemias, coronariopatías, insuficiencia

cardiaca, infarto de miocardio, etc…

Neuropatías del sistema nervioso periférico (entumecimiento, ardor, hormigueo,

dolor, …)

Neuropatías del sistema nervioso autónomo. En el tubo digestivo observamos

trastornos como estreñimiento, diarrea, retraso vaciamiento gástrico.

Trastornos funcionales del aparato urogenital. Se manifiestan en la vejiga

urinaria y en ocasiones como impotencia en el aparato genital.

Nefropatía (engrosamiento capilares glomerulares)

Retinopatía diabética (hemorragias retina, edemas, ceguera, …)

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