Patología de los tumores

hipofisarios

Dr. F. Ignacio Aranda

S. de PatologíaHospital General Universitario de Alicante

Patología selar (neoplásica)

• 10-25 % de los tumores intracraneales

• Adenoma hipofisario (85-90%)

• Carcinoma hipofisario (1/1000)

• Otros (10-15%)

Presentación

• Radiología: intraselares, extraselares,

infiltrativos.

• Tamaño: microadenomas <10 mm

• Clínica:

– Efecto masa (tumores no funcionantes)

– Síntomas endocrinos (tumores funcionantes)

• Formas familiares

Diagnóstico

• Información clínica. Radiología (TAC/RMN)

• Funcionante/no funcionante

• Limitaciones de la Io (citología)

• H&E, punto de partida

• Reticulina: adenoma vs adenohipófisis

• IHQ (hormonal, Ki-67, CKs)

• Microscopía electrónica

• Gestión del tejido (Biobancos)

Registro alemán de patología selar (n=4122)

Saeger et al. European J Endocrinol 2007: 203-216

Caso 1

• Varón de 45 años

• Acromegalia

• Macroadenoma con exensión extraselar

GH PRL

ASU FSH CK AE1/AE3

FSH LH

ASU AM Ki67

GH-DG GT

GH 100 0

PRL 5 0

TSH 0 0

ACTH 0 0

FSH 0 30

LH 0 20

ASU 60 20

AMA 2+ 2+/3+

KI-67 <1% 1,5

• Adenoma hipofisario doble

–Adenoma somatotropo (GH-DG)

–Adenoma gonadotropo

Adenomas hipofisarios dobles

• 1991, Kontegeorgos G. et al.

• 20/9.300 hipófisis de autopsia (0,9%)

• 1992, Kontegeorgos G, et al.

• Serie quirúrgica, 12 casos/3000 AH (0,4%)

• 1999, Sano T. et al.

• 6 casos/450 AH (1,3 %). Citoqueratina.

• 2010, Kontourousiou M. et al.

• 1/548 AH (0,18%)

• Adenoma GH (3/4)

– 7/12 (Kontegerogos, 1992)

– 6/6 (Sano, 1999)

• Adenoma GH con adenoma LH/FSH (GT)

• Adenoma CT con prolactinoma o GT

Patogénesis

• Asociación casual (coincidencia)

• Proliferación clonal con transformación del

adenoma en otro fenotipo

• Un adenoma inducido por el otro (IGF1)

• Fondo genético familiar (MEN 1, familiar)

Célula

madre

Célula

madre

T-pit Pit-1

SF-1

GATA-2

ER

Adenoma

mamosomatotropo

Adenoma

mamosomatotropo

Adenoma

lactotropo

Adenoma

lactotropo

Célula madre

somatotropa

Célula madre

somatotropa

Adenoma

somatotropo

Adenoma

somatotropo

Adenoma

corticotropo

Adenoma

corticotropo

Adenoma tirotropoAdenoma tirotropo

Adenoma

gonadotropo

Adenoma

gonadotropo

Represor GH

Represor GH

Gata-2TEF

SL Asa.

Arch Pathol Lab Med 2008

RE

RE

• Adenoma bicelular (mixto)

– GH-PRL

• Adenoma plurihormonal (combina vías de citodiferenciación)

– TSH-ACTH

– ATCH-GT

• Adenoma doble

– Coexistencia de dos adenomas

Adenoma hipofisario y acromegalia

• Adenoma GH densamente granulado (40%)

• Adenoma GH pobremente granulado (30%)

• Adenoma mixto bicelular GH/PRL (25%)

• Adenoma mamosomatotropo (5%)

• Adenoma de célula madre acidófila (<1%)

GH-DG CK AE1/AE3

GH-PG CK AE1/AE3

F, 43 yo

Acromegaly

GH 12.7 ng/ml/IGF1 737 ng/ml

CK AE1/AE3

Acromegalia

• Adenoma hipofisario secretor de GH

• Tumores secretores de GHRH (<0.5%)

– Tumores neuroendocrinos: pancreático, bronquial, tímico, GITs

– Gangliocitoma selar

Mujer de 33 a

Tumor mediastínico

Hiperplasia de PT

PTH

CD56CROM

CK

Tumor carcinoide atípico tímico(NET G2)

• Metástasis en ganglios linfáticos y en hiperplasia de paratiroides

• Acromegalia por secreción ectópica de GHRH

Gen MEN 1

Mutacion en exon 3

G209X (Gln209 -> stop)

•Padre y hermanos con la misma mutación.

Tumores selares no funcionantes

• Adenomas hipofisarios no funcionantes

• Otras neoplasias selares

– Craneofaringioma

– Pituicitoma

– Schwannoma selar

– Meningioma con cambio oncocítico

– Tumor de células granulares

– Paraganglioma

– Oncocitoma fusocelular

– Metástasis

Otros tumores selares(Registro alemán de tumores hipofisarios y selares, 1996-2005)

• Varón de 60 años

• Pérdida de visión periférica

• Pérdida de peso (7 Kg y disminución de la

líbido)

• RMN craneal: masa intra y supraselar

• Dignóstico patológico: meningioma

• A los 7 años: pérdida brusca de visión.

Caso 2

Diagnóstico diferencial

• Adenoma hipofisario oncocítico

• Tumor de células granulares

• Pituicitoma

• Schwannoma selar

• Meningioma con cambio oncocítico

• Tumor fibroso solitario

• Paraganglioma

• Oncocitoma fusocelular

VIM CK AE1/AE3

GAL-3pS100

TTF1

GFAPEMA

AMA 113-

1

Crom

/syna

p

Pit.

H

Cks EMA VIM pS100 GFAP Gal-3 AMA

113-1

TTF1

Oncocytic PA + +/- + + - - - +/- +++ -

Granular CT - - - - + +/- - + - +

Pituicytoma - - - - + + + + +/- +

Schwannoma - - - - + + +/- + - -

Meningioma - - - + + +/- - + ++ -

Paraganglioma + - + - + + +/- - -

SCO - - - + + + - + +++ +

Año Númerol

de casos

Sexo (H/M),

edad (media)

Recaída

2002 Roncaroli et al 5 3/2 (61.6) no

2005 Dahiya et al 2 2F no

2005 Kloub et al 2 1/1 si (1, 11 a.)

2006 Vajtal et al 1 1F no

2009 Borota et al 1 1F Lenta

2009 Demssie et al 1 1M si, 9 m

2009 Coiré et al. 1 1F si, 5 m

2010 Matyja 2 2F (64) no

2011 Borges et al 1 1F (70) si (13 a)

2011 Mlika et al 1 1F no

2012 Present case 1 1M si (7 a)

18 6/12 6/18

Patogénesis

• Células foliculoestrelladas

• S-100, vimentina, galectin-3

• Expresión de TTF1

– Origen similar del OFC y del

pituicitoma GAL-3

• Niño de 15 a.

• Polidipsia, poliuria

• Alteraciones visuales

• RMN craneal: masa intra y supraselar

Caso 3

PLAP C-KIT

CD68 CD30

Diagnóstico:

Germinoma selar

(PLAP+/CD117 +)

0,15% de los tumores selares

CK CD117 PLAP CD30 AFP β-HCG OCT4

Germinoma 20 %

(80% dot,

extragon)

75-100

%

80% - - -/+ 100%

Carcinoma

embrionario

100% - ++ 80% + + 100%

Tumor del

saco de

Yolk

- - + (focal) +/- + + -

AH: formas familiares

• MEN-1 (menina)

• S. McCune-Albright (GNAS1)

• Complejo de Carney (PRKAR1A)

• MEN1-like (AIP)

• MEN-4 (CDKN1B)

Vías moleculares en AH

esporádicos

• GNAS1 (30-40% somatotropos)

• PTTG (“pituitary tumour transforming gene”)

• Modulación epigenética: metilación de

promotores de genes supresores

• Raf/MEK/ERK

• PI3K/Akt/mTOR

mTOR Akt

p-Akt pS6K1

mTOR (c) mTOR (n) Akt P-Akt pS6K1

% positivo 60 55 94 12 30

GH 7/9 (78) 7/9 (78) 7/8 (86) 3/9 (33) 7/9 (78)

LH, FSH 26/38 (68) 32/38 (84) 35/36 (97) 2/45 (6) 4/36 (11)

ACTH 2/4 (50) 2/4 (50) 4/4 (100) 1/4 (25) 2/4 (50)

TT 1/1 (100) 1/1 (100) 1/1 (100) - 1/1 (100)

PRL 2/4 (50) 2/4 (50) 3/4 (75) 0/4 (0) 2/4 (50)

p n.s. n.s. n.s. 0,1 0,01

La identificación de casos con alteración en la vía

mTOR abre la posibilidad de utilizar nuevas

herramientas terapéuticas.

Cigüenza, S y cols. Vía mTOR en adenomas de hipófisis. Estudio de 60 casos.

Resumen

• Importancia de la H&E (no todo es adenoma)

• Inmunohistoquímica hormonal

• Otros marcadores: CKs, AAM, Ki-67…

• Nuevas vías de tratamiento

• Gestión del tejido

• Correlación clínico-patológica

¡Muchas gracias!