¿Diuréticos: una adecuada elección?

¿DIURÉTICOS: UNA ADECUADA ELECCIÓN?

CLORTALIDONA VS

HIDROCLOROTIAZIDA

JOSÉ H. VALENCIA RODRÍGUEZ

Médico Nefrólogo

SUMARIO

Un Poco de Historia

Diferencias entre Hidroclorotiazida y Clortalidona

Química Molecular

Mecanismo de Acción

Farmacocinética

Farmacodinamia

Efectos Metabólicos

Efectos Pleiotrópicos

¿Estas Diferencias se Traducen en Eventos Cardiovasculares?

Conclusiones y Recomendaciones

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UN POCO DE HISTORIA…

La Hidroclorotiazida (HCTZ) se usa desde 1957.

Es actualmente la droga antihipertensiva más prescrita en elmundo.

La Clortalidona (CTLD) fue introducida en 1960.

En los ’70s se encontraba entre las 200 drogas más prescritas en elmundo; pero para el 2002 era una droga de uso muy limitado.

Las posibles causas no son claras, puede relacionarse al temor dedesarrollar hipokalemia, a la escasa disponibilidad de productos encombinación o a la creencia de la intercambiabilidad con HCTZ.

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La mayoría de clínicos asumen que estas drogas sonintercambiables, basados en:

La aceptación de que “comparten” el mecanismo de acción.

Estudios iniciales que evaluaron dosis altas, no usadas actualmente.

Estudios que no consideraron el control ambulatorio de la presiónarterial (PA) en 24 horas.

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El 7 Reporte del Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure (JNC 7, 2003), sostiene que:

Los diuréticos “tipo-tiazida” son la primera elección para eltratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA).

Debe administrase más de una droga como terapia inicial cuando laPA sistólica (PAS) es > 20 mmHg o la PA diastólica (PAD) es > 10mmHg por encima del objetivo; y una de las drogas debe ser undiurético “tipo-tiazida”.

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Chobanian AV, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-52.

UN POCO DE HISTORIA…¿D

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Chobanian AV, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-52.

“Diurético

Tipo-tiazida”:

Tiazidas típicas (HCTZ).

Quinazolinas(metolazona).

Indolinas(indapamida).

Ftalimidinas(clortalidona).


Sin embargo… ello se basa en tradición y no en evidencia.

Estudios ALLHAT, SHEP, HYVET.

Es una verdad que miles de pacientes se benefician del usode diuréticos, pero este uso debe ser apropiado.

Durante esta década se dispone cada vez más de nuevainformación sobre los diuréticos, la que debe hacer cambiarnuestra visión.

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UN POCO DE (NUEVA) HISTORIA…

Este proceso se está dando:

El Task Force for theManagement of ArterialHypertension of the EuropeanSociety of Hypertension and ofthe European Society ofCardiology (2007) recomienda eluso de diuréticos tipo-tiazida ytiazida-similares en ancianos(con elevación de la PAS),insuficiencia cardiaca y de razanegra.

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The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2007;28:1462-536.

UN POCO DE (NUEVA) HISTORIA…

El National Institutefor Health and ClinicalExcellence (NICE,Hypertension. Theclinical managementof primaryhypertension in adults.Clinical Guideline.2011) recomienda eluso de estosdiuréticos comoterapia de 3ª elección.

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National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. Clinical Guideline 127. 2011. Available at: www.nice.org.uk/guidance/CG127.

SUMARIO

Un Poco de Historia


Química Molecular


Farmacocinética

Farmacodinamia





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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDQUÍMICA MOLECULAR: HCTZ

Las tiazidas se definen por un anillo en la molécula llamadobenzotiadiazina, siendo el prototipo la clorotiazida.

La HCTZ es el 2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida,6-cloro-3,4-dihidro-, 1,1-dióxido.

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDQUÍMICA MOLECULAR: CTLD

La CTLD no es una tiazida, es una ftalimidina, que es uninhibidor de la anhidrasa carbónica relacionadoquímicamente a las sulfonamidas.

Su nombre químico es benzenosulfonamida, o 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il).

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDMECANISMO DE ACCIÓN

Los diuréticos tipo-tiazida ytiazida-similares compartenla afinidad por elcotransportador Na-Cl en eltúbulo contorneado distal,inhibiéndolo.

La afinidad de CTLD duplicala de HCTZ.

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Ernst ME, and Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med. 2009;361:2153-64.


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Brunton L, ed. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12ª Ed. New York, The McGraw-Hill Companies, Inc.


En la administración aguda:

El efecto hipotensor (a dosis altas) se debe a la natriuresis y lacontracción del volumen circulante efectivo.

Además, incrementa la kaliuresis y la uricosuria.

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En la administración crónica:

El efecto hipotensor se relaciona a la disminuciónde la resistencia vascular periférica por variosmecanismos aún pobremente comprendidos.

Además, disminuye la uricosuria y la calciuria eincrementa la kaliuresis y la magnesiuria.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACOCINÉTICA

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Ernst ME, and Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med. 2009;361:2153-64.

Alta concentración en eritrocitos y liberación lenta. Conlleva a menor o

nulo fenómeno de braking.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA: HCTZ

HCTZ, en dosis de 12,5 y 25 mg al día, es significativamentemenos eficaz que otros antihipertensivos. ¿D

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Messerli FH, et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: A meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2011;57:590-600.


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La HCTZ, usada como

monoterapia en las dosis

actuales… ¿debería ser la

droga antihipertensiva de 1ª elección?

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA: CTLD

CTLD demostró ser tan buen antihipertensivo comoamlodipino y lisinopril. ¿D

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The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. JAMA. 2002;288:2981-97.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA: CTLD

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA

Estudios clásicos sugieren que CTLD es alrededor de 1,5 a 2veces más potente que HCTZ en disminuir la PA.

Sin embargo, estos estudios evaluaron las tiazidas a dosisaltas que no son las actualmente utilizadas en la terapiaantihipertensiva.

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¿Cuánto más potente es CTLD respecto a HCTZ como droga antihipertensiva en monoterapia?

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA

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Peterzan MA, et al. Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension. 2012;59(6):1104-9.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDFARMACODINAMIA: CTLD VS HCTZ

Dosis estimada de CTLD vs HCTZ:

Para reducir la PAS en 10 mmHg: 8,6 vs 26,4 mg respectivamente.

Para reducir la PAD en 4 mmHg: 14,0 vs 20,8 mg respectivamente.

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CTLD e HCTZ mostraron una reducción similar de la PAS enel promedio de 24 horas y durante la medición diurna. ¿D

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Ernst ME, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006;47(3):352-8.


CTLD mostró un mejor control de la PAS nocturna respectoa HCTZ, en el monitoreo ambulatorio de la PA. ¿D

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La PAS medida en consultorio sobreestimó la respuestaantihipertensiva de HCTZ. ¿D

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDADHERENCIA: CTLD VS HCTZ

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Lund BC, Ernst ME. The comparative effectiveness of hydrochlorothiazide and chlorthalidone in an observational cohort of veterans. J ClinHypertens (Greenwich). 2012;14(9):623-9.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS METABÓLICOS: DIABETES MELLITUS

Los diuréticos tipo-tiazida y tiazida-similares, deterioran latolerancia a la glucosa y causan diabetes mellitus incidente.

ALLHAT: grupo de CTLD 1,8% y 3,5% más que grupos de lisinopril yamlodipino respectivamente (p<0,05).

Elliott y Meyer (2007): 30% más de riesgo vs placebo.

Messerli et al (2008): 32% más de riesgo vs placebo o BB.

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¿Cuál es el Mecanismo?


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Duarte JD, Cooper-DeHoff RM. Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;8(6):793-802.


Existe una asociaciónpoderosa entrehiperglicemia ehipokalemia (< 3,9mmol/L).

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Zillich AZ, et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension. 2006;48:219-224.

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS METABÓLICOS: HIPOKALEMIA

Los diuréticos tipo-tiazida y tiazida-similares se hanrelacionado claramente con el desarrollo de hipokalemia(hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia,hiperuricemia, hipercalcemia, alcalosis metabólica ehiperlipidemia [CT, LDL, TG]).

El mecanismo parece ser dosis dependiente.

La hipokalemia es particularmente peligrosa en el pacientecon enfermedad arterial coronaria, ya que puededesencadenar arritmia fatal y arresto cardiaco.

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS METABÓLICOS: HIPOKALEMIA - GOTA

Dosis estimada de CTLD vs HCTZ:

Para reducir el K+ 0,4 mmol/L: 11,9 vs 40,5 mg respectivamente.

Para incrementar ácido úrico 36 µmol/L: 8,9 vs 12,3 mgrespectivamente.

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS PLEIOTRÓPICOS

Los diuréticos tiazida-similares han demostrado protegerlos órganos blanco independientemente de su efectohipotensor.

CTLD es mejor que bendroflumetiazida para disminuir la agregaciónplaquetaria, estimular angiogénesis y afectar producción defactores proteicos celulares que estimulan el desarrollo de ECV.

CTLD puede incrementar la producción de óxido nítrico, que es unvasoprotector; las tiazidas no.

CTLD puede inhibir ciertas isoenzimas de Anhidrasa Carbónica>10000 veces más que la HCTZ.

CTLD reduce la HVI significativamente más que HCTZ.

CTLD reduce el TGF-β1 y TGF-β3, que han demostrado incrementarel depósito de colágeno y llevar a daño de órgano blanco e HVI.

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DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS PLEIOTRÓPICOS

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DiNicolantonio JJ. Hydrochlorothiazide: is it a wise choice? Expert Opin Pharmacother. 2012;13(6):807-14.

Tasa de Filtración Glomerular (ml/min/1,73 m2 SC)

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDEFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL

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CLORTALIDONA

HIDROCLOROTIAZIDA

ERC 5

<15

ERC 4

15-29

ERC 3

30-59

ERC 2

60-89

ERC 1

>90

DIURÉTICOS DE ASA

DIFERENCIAS ENTRE HCTZ Y CTLDOTROS EFECTOS

Disfunción eréctil.

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SUMARIO

Un Poco de Historia


Química Molecular


Farmacocinética

Farmacodinamia





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¿LAS DIFERENCIAS FARMACOLÓGICAS SE

TRADUCEN EN MENOS EVENTOS CV?

ALLHAT no demostró diferencia entre CTLD vs IECA oamlodipino para muerte por ICC o IMA no fatal. ¿D

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ALLHAT reportó menos eventos combinados de ECV, ictus eIC para CTLD vs IECA. ¿D

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ALLHAT reportó menos eventos de IC para CTLD vs IECA yamlodipino. ¿D

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Análisis adicionales del ALLHAT demostraron que su mayorefecto hipotensor fue más beneficioso que su efectodeletéreo sobre el metabolismo de carbohidratos:

Los diabéticos no tuvieron más riesgo de desarrollar ERC5 o dedisminuir la TFG basal en un 50 % o más si se trataron con CTLD.

Los pacientes que desarrollaron ITG o DM2 durante el seguimientono tuvieron mayor incidencia de eventos CV ni mortalidad cuandofueron tratados con CTLD vs IECA o BCC.

SHEP no encontró un incremento en la mortalidad enpacientes que desarrollaron DM durante el estudio,recibiendo CTLD vs placebo.

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El ANBP2 reportó que los IECA son mejores que tiazidaspara reducir morbimortalidad en varones ancianos, a pesarque HCTZ vs enalapril lograron similar control de PA.

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Wing L, et al, for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003;348(7):583-92.



El MRFIT mostró que los pacientes tratados con diuréticostuvieron menor riesgo para desarrollar eventos CV. ¿D

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Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive patients in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation. 1990;82:1616-28.



El MRFIT reportó que los pacientes tratados con CTLDtuvieron un riesgo 21 % menor para desarrollar eventos CVque con HCTZ.

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Dorsch MP, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension. 2011;57(4):689-94.



CTLD también mostró diferencia con HCTZ en la PAS media,CT, LDL, kalemia y uricemia.

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CTLD mostró una reducción del 21 % en los eventos CVrespecto a HCTZ. ¿D

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Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension. 2012;59(6):1110-7.



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Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension. 2012;59(6):1110-7.

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Química Molecular


Farmacocinética

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Evidentemente, HCTZ y CTLD son drogasantihipertensivas efectivas a las dosiscontemporáneas; sin embargo, HCTZ no hademostrado disminuir morbimortalidadcardiovascular con este régimen terapéutico.

Evidencia indirecta sugiere que CTLD puedeser más efectiva como antihipertensivo queHCTZ, a las dosis contemporáneas, y puedeproveer mayor reducción del riesgocardiovascular, pero las comparacionesdirectas no son poderosas.

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La eficacia antihipertensiva no debe ser elúnico determinante cuando se decide lamejor opción terapéutica, debiendoconsiderarse también el beneficio sobremorbimortalidad y los efectos colaterales.

Pueden prescribirse diferentes drogascomo 1ª línea de terapia antihipertensiva.Si se va a prescribir un diurético (que nosea de asa), la evidencia favorece a laelección de CTLD; que además es unaopción razonable para la combinación conotros agentes cuando se requiere más deun antihipertensivo.

RECOMENDACIONES

Al usar un diurético, vigilar cercanamente los valores de K+: Mantenerlos en la mitad superior de la normalidad.

Para evitar hipokalemia: Combinar con IECA, ARA, o un diuréticoahorrador de K+; dar suplementos de K+.

Disminuir ingesta de Na+.

Usar las dosis demostradas con la evidencia: CTLD: 6,25 a 15 mg QD; tope 25 mg QD.

HCTZ: 12,5 a 25 mg al día; tope 50 mg al día.

Si se usa HCTZ, vigilar si el paciente tiene un adecuadopatrón dipper al final del intervalo entre dosis.

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¿Diuréticos: una adecuada elección?

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