Post on 30-Apr-2020
1st Peruvian Parkinson’s and
Movement Disorders Course
Advanced-PD: Motor Fluctuations and Dyskinesias
Dr. Jaime Eskenazi.
Clínica Ricardo Palma.
Diagram of LD Metabolism
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
•Retardar la progresión (si es posible)
•Tratamiento a corto plazo para aliviar los síntomas
y la Incapacidad funcional
•Mejorar la calidad de vida (QOL)
•Tratamiento a largo plazo para mantener la
eficacia y limitar las complicaciones de la terapia
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LÍNEA DE TIEMPO DE LAS OPCIONES TERAPÉUTICAS
PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Non-Ergot Dopamine
AgonistsPramipexole
Ropinirole
Rotigotine
1967 1970 1997
AnticholinergicsTrihexifenidil
BenzatropineDopamine
AgonistsBromocriptine
Pergolide
MAO-B InhibitorsRasagiline
MAO-B InhibitorsSelegiline
Levodopa
1994
COMT InhibitorsTolcapone
Entacapone
Levodopa AlternatesRytary
Duopa
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• Más del 50% de los pacientes desarrollan fluctuaciones de la respuesta a la levodopa después de 5 a 10 años de tratamiento
Espay. Neurol Clin 2010;28(4):913–925
RANGO DE COMPLICACIONES MOTORAS
Primarily OFF state Primarily ON state Intermediary state
Predictable wearing-off
Random OFF
OFF dystonia (early-morning dystonia)
Freezing of gait
Delayed ON
Peak-dose dyskinesias (monophasic dyskinesias)
ON-freezing (rare)
Myoclonus (from levodopa or amantadine)
Diphasic dyskinesias (end-of-dose and beginning-of-dose)
Rapid ON–OFF fluctuations
Yo-yoing
Sudden OFFs
FLUCTUCIONES MOTORAS
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1989: El análisis intermedio de DATATOP muestra que la selegilina
redujo el riesgo de necesitar levodopa en un 50% Efecto
Neuroprotector
Seguimiento adicional mostró que:
La selegilina tiene beneficio sintomático
Bloquea la degradación y reabsorción de dopamina
Metabolismo a metanfetamina
SELEGILINA
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Inhibidor potente e irreversible de la MAO-B
Características neuroprotectoras:
-Aumenta la actividad de los antioxidantes celulares (SOD, catalasa)
-Previene la alteración del potencial de la membrana mitocondrial (paso inicial de la apoptosis) inducida por estrés oxidativo o neurotoxinas
-Suprime la apoptosis después de la activación de caspasa-3
-Protege la neurodegeneración después de lesiones isquémicas, traumáticas y tóxicas (MPTP) en animales
Eficaz como monoterapia en la EP temprana
Posibles efectos modificadores de la enfermedad a 1mg diario (estudio ADAGIO)
Olanow et al, NEJM 2009
RASAGILINE
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• Fluctuación más frecuente
• Disminución regular y predecible de la respuesta 2-4 horas después
de la dosis de levodopa
• Motor
• Tremor
• Lentitud / Congelación
• Rigidez
• Inquietud
• Sensorial
• Parestesias
• Sensaciones alteradas
• Psiquiatrica
• Ansiedad
• Ataques de pánico
• Depresion
• Confusion
• Autonómica
• Abundante sudoración
•Enrojecimiento
EFECTO OFF AL FINAL DE LA DOSIS "WEARING-OFF
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Disquinecias
• Puede afectar los miembros, la cara, el tronco, el diafragma
• Por lo general peor en el lado más afectado
• Puede no ser tan incapacitante como la acinesia y la rigidez
• https://www.youtube.com/watch?v=CaJymwziF-M
Distonia
• Puede ser el síntoma de presentación de la EP, particularmente en pacientes con aparición temprana
• Parte de los fenómenos de desgaste
• Aparece cuando el nivel de levodopa es bajo, especialmente a las primeras horas de la mañana
MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS INDUCIDOS POR
LEVODOPA
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Prevencion
Retrasar el tratamiento con levodopa
Lograr la estimulación dopaminérgica continua
Estimulación Dopaminérgica Continua
Farmacológica Terapias de Infusión Cirugía
• Ajustar las dosis de
levodopa
• Formulaciones de
liberación controlada
• Agonista de la Dopamina
• Inhibidor COMT
• Inhibidores MAO-B
Amantadine
• Clozapine
• Apomorfiine
• Lisuride
• Duodopa
• Neuroablacion
• Deep brain stimulation
(DBS)
TRATAMIENTO DE FLUCTUACIONES MOTORAS
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• Prevenir la degradación periférica de la levodopa al inhibir la catecol O-metiltransferasa
• Prolongación de la duración del beneficio de levodopa
• Potencialmente reduce la dosis de levodopa necesaria para un determinado efecto clínico
• Tolcapone
• Entacapone
Ch
ange
in p
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ON
tim
e
Time (weeks)W2 4 8 16 240
5
10
15 p<0.05
Ch
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ON
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ou
rs)
B 2 4 8 16 24 WithdrawalTime (weeks)
-0.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
NOMECOMT: Rinne et al. 1998
UK-IRISH: Brooks et al. 2003
Ch
ange
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6)
Time (weeks)
CELOMEN: Poewe et al. 2002
Tota
l ON
tim
e (h
ou
rs)
B 2 6 16 249
9.5
10
10.5
11
11.5
12
*
Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo
SEESAW: Parkinson Study Group, 1997p<0.001
Entacapone Placebo0
0.5
1
1.5 p<0.01
*p<0.05
INHIBIDORES COMT
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1. Möller et al. Mov Disord 2005;20:602–610;2. Lieberman et al. Neurology 1997;49:162–168;
3. Pinter et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:436–441
16%
31%
12%
1%
7%
-2%-5
0
5
10
15
20
25
30
35
Me
an %
ch
ange
in O
FF t
ime Levodopa + pramipexole
Levodopa + placebo
Möller1
n=174, n=180Lieberman2
n=179, n=172Pinter3
n=33, n=44
2.5 hr/day*1.7 hr/day
*p0.006
AGONISTAS DE LA DOPAMINA
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Requip XL
Mirapex ER
Neupro patch
Fig. 1. Mean UPDRS Part III scores over time from the beginning of
RECOVER to the end of maintenance of the open-label extension (mean
scores of those subjects who subsequently enrolled in the open-label
extension are shown by double-blind randomization [placebo or rotigotine]
during the double-blind [RECOVER] phase and for the combined study
population in the open-label phase).Trenkwalder C, et al. Basal Ganglia Volume 2, Issue 2 2012 79 - 85
AGONISTAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE DA
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Antonini et al., Lancet Neurol 2009
DESVENTAJAS DA AGONISTAS
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Infusion therapy drugs.
Levodopa and apomorphine are two common infusion
therapy drugs that address the lack of dopamine in the
brain.
• Levodopa: This drug is transformed into dopamine in
the brain. This is the most commonly used pill for PD,
and now it can be infused into the intestine as a gel
called levodopa/ carbidopa intestinal gel (LCIG) to
reduce OFF periods.
• Apomorphine: This drug, a dopamine agonist, acts on
brain cells like dopamine does. It is infused under the
skin either as a single injection or continuous infusion. It
helps reduce OFF periods.
Levodopa/ carbidopa intestinal gel
Apomorphine
Levodopa
SI
Continuar y Evaluar Deterioro
Soporte de Apomorfina
Cirugía
?
Inhibidor COMT
Estable
Agonista Dopamina
Inhibidor MAO-B
Levodopa intestinal
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Discinesia media y puntuaciones de parkinson para 14 pacientes que recibieron levodopa
intravenosa en estado estacionario con amantadina (350 mg, en promedio) o placebo.
P = 0,001
La relación entre la concentración plasmática de amantadina y la reducción de la discinesia
Metman et al. Neurology 1998;50:1323–1326
AMANTADINA PARA DISQUINESIAS
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Curva de Kaplan-Meier que indica la probabilidad de discinesiapeor o igual a la registrada antes del inicio del tratamiento
Efectos Secundarios
Confusion
Deterioro cognitivo
Alucinaciones visuales
Livedo reticularis
Thomas et al. JNNP 2004;75:141–143
AMANTADINA PARA DISQUINESIAS
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Valbenazine
Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two
parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143MODERATE SEVEREMonotherapy-MILDMILD/MODERATE
Levodopa
Dopamine Agonist (2x)
Dyskinesia incidence increases with levodopa use
Younger patients
Older patients
MAO B-Rasagiline
After 5 years of treatment with Levodopa Use- Dyskinesia and
Motor Fluxuations develop in ~50% of patients. * Lang (1998)
*
Levodopa
Levodopa
Levodopa
Levodopa
Anticholergernic
Dopamine Agonist
Dopamine Agonist
Levodopa
COMT
Anticholergernic
Amantadine
COMT
MAO-B
Anticholergernic
COMT
Amantadine
COMTDopamine Agonist
(decrease Levodopa)
MAO-B
MAO-B
Amantadine
TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO EP: ALGUNOS FLUJOS POSIBLES
Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143
Physical Exercise
Evidencia de los efectos neuroprotectores del ejercicio motor en
diferentes modelos de lesión cerebral
• Reducción de la vulnerabilidad a 6-OHDA
• Protección debida en parte a un aumento en la disponibilidad
del factor trófico GDNF
El beneficio no se sostiene si el
ejercicio se interrumpe
EJERCICIO FÍSICO
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