rzo

2012

Bad

ajoz

. Mar

vers

itario

de

spita

lario

Uni

vC

ompl

ejo

Hos

ocen

cia

MIR

. C

Silvia Sánchez VegaR4 Alergología e Inmunología Clínica

1 Marzo 2012 Com

isió

n D

o

. Mar

zo 2

012

ANGIOEDEMA: Hinchazón transitoria de la dermis profunda y/o mucosas debido al aumento de la permeabilidad vascular

I Angioedema idiopático recurrente o de

Bad

ajoz

.

I. Angioedema idiopático recurrente

II. Angioedema alérgico (IgE)Puede indentificarse el agente o

Uni

vers

itario

Puede indentificarse el agente etiológico

III Angioedema hereditario con o H

ospi

tala

rio

III. Angioedema hereditario con herencia autosómico dominante

IV. Angioedema adquirido MIR

. Com

plej

o

IV. Angioedema adquirido

V. Angioedema secundario a IECA

n D

ocen

cia

M

VI. Otras (físicas)

Com

isió

2

. Mar

zo 2

012

• Mujer de 32 años

• Embarazada de 6 meses o de

Bad

ajoz

.

• Antecedentes personales: Angioedema hereditario tipo II diagnosticada por M.I.  9 años antes

o U

nive

rsita

rio

• Antecedentes familiares: Padre con episodios de angioedema faríngeo.  Prima hermana con historia de angioedema y dolor abdominal recurrente   Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ? o

Hos

pita

lario

recurrente.  Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ?

Remitida ginecología para indicarle Ti  d   t M

IR. C

ompl

ejo

‐ Tipo de parto‐Medidas a tomar

n D

ocen

cia

M

3 Com

isió

E    (   ñ  d   d d)  P i   i di   . Mar

zo 2

012

• En 1999 (20 años de edad): Primer episodio ‐ angioedema de labios                                       

á d o de

Bad

ajoz

.

‐ párpados (duran 48‐72 horas)           

‐ habones  aislados                                             I i ió  i     ACO       o

Uni

vers

itario

Inició tratamiento con  ACO 3 meses antes 

• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo  o H

ospi

tala

rio

• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo de angioedema orofaríngeo

MIR

. Com

plej

o

‐ ORL: edema de pilares anteriores, velopalatino y úvula, sin afectar glotis 

n D

ocen

cia

M

4 Com

isió

. Mar

zo 2

012

2001‐2012: episodios de dolor abdominal

o de

Bad

ajoz

.

• Junio de 2002: apendicectomía (sin incidencias) • Octubre de 2002:   líquido peritoneal libre en Douglas  o

Uni

vers

itario

Octub e de 00 qu do pe to ea b e e oug as

Sospecha de endometriosis  o H

ospi

tala

rio

p(posteriormente descartan: posible rotura de cuerpo lúteo)• Noviembre 2002:     Tránsito intestinal

MIR

. Com

plej

o

“pliegues engrosados en todas las asas intestinales, como si hubiera un marcado edema o proceso inflamatorio”

n D

ocen

cia

M

• Enero 2003: Estudio por medicina interna5 C

omis

ió

. Mar

zo 2

012

Estudio por medicina interna (Enero 2003)(Diapostiva 1)

o de

Bad

ajoz

.

•C3, C4, C1 inhibidor cuantitativo: normal•C1 inhibidor actividad: 58%  o

Uni

vers

itario

•C1 inhibidor actividad: 58% (espectrofotometría)

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

Diagnóstico de AH tipo II n D

ocen

cia

M

Diagnóstico de AH tipo II6 C

omis

ió

Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia 

I E t t l   6 UI/ l

g(Diapositiva 1)

•IgE total: 156 UI/ml

•Test cutáneos con la batería de inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).polen de gramíneas (sin clínica).

Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses7

Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia 

I E t t l   6 UI/ l

g(Diapositiva 2)

Tratamiento: Eb l •IgE total: 156 UI/ml Ebastel (Ebastina)

3‐4 meses       Tagamet (cimetidina)

A h fib i  •Test cutáneos con la batería de 

Amchafibrin (ácido tranexámico)

inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).

(nuevos episodios)polen de gramíneas (sin clínica).

Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses8

Danazol 

•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 1)

p g

• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)

Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea

p

Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)

9

Danazol 

•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 1)

p g

• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)

•Acné, hirsutismo, amenorrea

Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)

10

Danazol 

•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 2)

p g

• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)

Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea

p

Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)

11

• 2007:  ingresada en neurología por temblores• 2007:  ingresada en neurología por temblores• Hipertiroidismo (anticuerpos antitiroideos elevados): Tirodril y Sumial• Nueva determinación de C1 inhibidor actividad: 92%

• 2007 2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones • 2007‐2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones dentales)

• Pero sí dolor abdominal cada 10‐15 días• A partir del 4º mes de embarazo: dolor abdominal semanal

Analítica: normalEco abdominal normalResonancia: normalTiene pendiente estudio por digestivo después del embarazo

12

2009 . Mar

zo 2

012

2009(mg/dl)

o de

Bad

ajoz

.

C4 16.4(10-40) o

Uni

vers

itario

( )C1 inhib.Cuantitat

28.8(22 34) o

Hos

pita

lario

Cuantitat. (22-34)C1 inhib. 94%

MIR

. Com

plej

o

Funcional (80-130)C1q - n

Doc

enci

a M

C q13 C

omis

ió

Paciente Padre Madre . Mar

zo 2

012

Pacientemg/dl

Padremg/dl

Madre mg/dl

C4 27 2 27 7 27 6 o de

Bad

ajoz

.

C4 27.2(10-40)

27.7 27.6

o U

nive

rsita

rio

C1 inhib.Cuantitat.

25,3(22-34)

37 27.3

o H

ospi

tala

rio

Cuantitat. (22 34)C1 inhib.F i l

89%(80 130)

87% 98%

MIR

. Com

plej

o

Funcional (80-130)C1q 19.9 12.5 13.6

n D

ocen

cia

M

(10-25)14 C

omis

ió

. Mar

zo 2

012

?

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rio

? ?

MIR

. Com

plej

on

Doc

enci

a M

15 Com

isió

. Mar

zo 2

012

Mar

zo20

12o

de B

adaj

oz.

deB

adaj

ozM

o U

nive

rsita

rioni

vers

itario

do

Hos

pita

lario

Hos

pita

lario

UM

IR. C

ompl

ejo

RC

ompl

ejo

Hn

Doc

enci

a M

Doc

enci

aM

IR

16 Com

isió

Com

isió

nD

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

n D

ocen

cia

M

17 Com

isió

. Mar

zo 2

012

¿ Seguimos pensando Mujer o de

Bad

ajoz

.

¿ Seguimos pensando que es un Angioedema 

Mujer

o U

nive

rsita

rio

que es un Angioedema hereditario tipo II (déficit Relación con estrógenos

o H

ospi

tala

rio

hereditario tipo II (déficit funcional)? M

IR. C

ompl

ejo

funcional)?Antecendentes familiares

n D

ocen

cia

M

18 Com

isió

Té i . Mar

zo 2

012

Técnica

o de

Bad

ajoz

.

C4 Nefelometría

o U

nive

rsita

rio

C1 inhib.Cuantitat.

Nefelometría

o H

ospi

tala

rio

Cuantitat.C1 inhib.F i l

Técnica cromogénica M

IR. C

ompl

ejo

Funcional cromogénica

c1q Nefelometría

n D

ocen

cia

M

19 Com

isió

Té iLa actividad funcional de C1-INH debe ser determinada por un método cromogénico . M

arzo

201

2

Técnicap g

en lugar de por ELISA, debido a su alto poder discriminativo (valor predictivo positivo del 98%) o

de B

adaj

oz.

C4 NefelometríaLa determinación debe hacerse con plasma y las muestras conservadas por o

Uni

vers

itario

C1 inhib.Cuantitat.

Nefelometríaplasma y las muestras conservadas por debajo de ± 20 º C. En consecuencia,las determinaciones deben realizarse en laboratorios con experiencia o

Hos

pita

lario

Cuantitat.C1 inhib.F i l

Técnica cromogénica

laboratorios con experiencia

Un falso positivo se puede descartar con la determinación de la actividad funcional de M

IR. C

ompl

ejo

Funcional cromogénica

c1q Nefelometría

determinación de la actividad funcional de C1-INH junto con la determinación de C4, siempre que las condiciones de almacenamiento y la técnica utilizada es n

Doc

enci

a M

almacenamiento y la técnica utilizada es correcta.

20 Com

isió

V i t  h dit i  d  EA      l i ó    t  d   t ó    . Mar

zo 2

012

• Variante hereditaria de EA que se relacionó con aumento de estrógenos  (endógenos o exógenos)

o de

Bad

ajoz

.

Angioedema hereditario tipo III (AEH tipo III)

o U

nive

rsita

rio

• Niveles de C1‐INH y la función:  Normal o ligeramente disminuido 

• AEH tipo III es heterogéneo                         mutación detectada en el gen F12  o H

ospi

tala

rio

AEH tipo III es heterogéneo                         mutación detectada en el gen F12 (AEH‐FXII) 25%

• Las formas restantes hereditarias AE con función normal de C1‐INH y en la 

MIR

. Com

plej

o

yque no hay mutaciones del gen C1NH o el gen F12 se han nombrado AEH‐desconocido 75%

n D

ocen

cia

M

21 Com

isió

22

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

Vaso sanguíneo: estado normal

n D

ocen

cia

M

En condiciones fisiológicas, las células endoteliales mantienen las uniones intercelulares herméticas 23 C

omis

ió

PatogénesisPatogénesisPatogénesisPatogénesis

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

Vaso sanguíneo: durante un episodio de AEH

Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la  n D

ocen

cia

M

Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular al unirse la bradicinina a sus receptores B2, lo que da lugar a la 

formación del edema24 Com

isió

AEH Tipo III

. Mar

zo 2

012

• Niveles elevados de estrógenos endógenos y exógenos pueden llevar al empeoramiento de los  o

de B

adaj

oz.

g p pepisodios  a través de diversos mecanismos.

L   d i i t ió   ó  d   t ó   d   o U

nive

rsita

rio

• La administración exógena de estrógenos puede aumentar los niveles de FXII, calicreína y cininas

o H

ospi

tala

rio

• Inhibe la ECA

MIR

. Com

plej

o

• Los estrógenos mejoran la expresión genética y la función de B2R

n D

ocen

cia

M

25 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema

Cara

Laringe o de

Bad

ajoz

.

recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones

Laringe

o U

nive

rsita

rio

d e sas oca ac o esCavidad abdominal y 

genitales

o H

ospi

tala

rio

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más M

IR. C

ompl

ejo

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades

n D

ocen

cia

M

26 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema

Cara

Laringe o de

Bad

ajoz

.

recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones

Laringe

• Cualquier edad (+ frec.  primera década de la vida)

o U

nive

rsita

rio

d e sas oca ac o esCavidad abdominal y 

genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H

ospi

tala

rio

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad

• Pródromos en algunos pacientes

MIR

. Com

plej

o

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes

n D

ocen

cia

M

27 Com

isió

La expresión clínica es muy variable: algunos pacientes permanecen asintomáticos durante toda

id 13 7% . Mar

zo 2

012

• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema

Cara

Laringe

su vida 13,7%

o de

Bad

ajoz

.

recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones

Laringe

• Cualquier edad (+ frec.  primera década de la vida)

o U

nive

rsita

rio

d e sas oca ac o esCavidad abdominal y 

genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H

ospi

tala

rio

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad

• Pródromos en algunos pacientes

MIR

. Com

plej

o

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes

n D

ocen

cia

M

28 Com

isió

Dependiendo de la localización

. Mar

zo 2

012

• A. cutánea: + comúnEpisódica y recurrente o

de B

adaj

oz.

Episódica y recurrenteCircunscrita con bordes mal definidosDoloroso o

Uni

vers

itario

DolorosoSin eritema, prurito, aumento Tª ni habones.

o H

ospi

tala

rio

• A. gastrointestinal: 70% ‐ 80% Recurrente (edema de la pared, liquido libre 

MIR

. Com

plej

o

( p , qperitoneal) 21% únicamanifestación. Retraso en el diagnóstico

n D

ocen

cia

M

29 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• AEH‐C1‐INH se transmite de forma autosómica  o de

Bad

ajoz

.

dominante. Cromosoma 11 (+ 200 mutaciones)

o U

nive

rsita

rio

• AEH Tipo III heterocigotos para las 2  o H

ospi

tala

rio

• AEH Tipo III heterocigotos para las 2 mutaciones descritas (p. Thr309Lys y p. Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se  MIR

. Com

plej

o

Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se encuentra en el cromosoma 5 (25%)

n D

ocen

cia

M

30 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del  o

de B

adaj

oz.

c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación

o U

nive

rsita

rio

• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no 

o H

ospi

tala

rio

presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII

MIR

. Com

plej

on

Doc

enci

a M

31 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del  o

de B

adaj

oz.

c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación

o U

nive

rsita

rio

• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no 

o H

ospi

tala

rio

presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII

MIR

. Com

plej

on

Doc

enci

a M

32 Com

isió

. Mar

zo 2

012

¿Existe alguna diferencia en cuanto al tratamiento y 

o de

Bad

ajoz

.¿? o

Uni

vers

itario

pronóstico de nuestra paciente ?

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

n D

ocen

cia

M

33 Com

isió

TratamientoTratamientoTratamientoTratamiento

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.

HAE C1INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

o U

nive

rsita

rioo

Hos

pita

lario

- Buena respuesta al tratamiento- Amplia experiencia de uso

- No hay consenso- Pocos paciente

Comunicaciones de casos y MIR

. Com

plej

o

- Comunicaciones de casos y pequeñas series

- Tratamiento compasivo

n D

ocen

cia

M

34 Com

isió

Diferentes niveles de abordaje

l i d d1. El tratamiento de ataques agudos AE

2 La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo 2. La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)

3. Profilaxis a corto plazo

35

Indicaciones

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

n D

ocen

cia

M

36 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• No responde a adrenalina, corticoides, ni  antihistamínicos o

de B

adaj

oz.

a a co

• Berinert P ® (concentrado plasmático de C1 

o U

nive

rsita

rio

inhibidor humano)  

Fi  ® (A et to de I tib t  A t go i t   o H

ospi

tala

rio

• Firazyr ® (Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2) M

IR. C

ompl

ejo

bradicinina tipo 2)

n D

ocen

cia

M

37 Com

isió

La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)

. Mar

zo 2

012

o de

Bad

ajoz

.o

Uni

vers

itario

o H

ospi

tala

rioM

IR. C

ompl

ejo

n D

ocen

cia

M

38 Com

isió

Profilaxis a corto plazo

39

AEH Tipo III (AEH‐FXII)

EMBARAZO

•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH

•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia)  salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos

•Premedicación:

‐ pdhC1INH Á id  t á i   t  d  i t i  d   lt   i  ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo 

(eficacia real desconocida) 

40

AEH Tipo III (AEH‐FXII)

EMBARAZO

•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH

•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia)  salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos

•Premedicación:

‐ pdhC1INH Á id  t á i   t  d  i t i  d   lt   i  ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo 

(eficacia real desconocida) 

41

AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema

PARTO

Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado

Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la 

‐ Partos complicados (instrumental) 

‐ No control de la enfermedad 

administración de  concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial)           ‐ No control de la enfermedad (brotes  agudos frecuentes)

‐ Cesárea 

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial)          50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)             

>100 Kg 1500 U 

42

AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema

PARTO

Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado

Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la 

‐ Partos complicados (instrumental) 

‐ No control de la enfermedad 

administración de  concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial)           ‐ No control de la enfermedad (brotes  agudos frecuentes)

‐ Cesárea 

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial)          50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)             

>100 Kg 1500 U 

43

Berinert P ® (concentrado  tico de C1 inhibidor humano)

20 U/kg intravenoso

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial)   50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)              >100 Kg 1500 U 

Tratamiento de elección de ataques agudos en: Mujeres embarazadas ‐ Mujeres embarazadas 

‐ Mujeres que estén dando lactancia materna 

‐ Niños (< 18 años)

‐ Adultos que no respondan a Icatibant

‐ Pacientes con contraindicación de uso de Icatibant: cardiopatía isquémica(riesgo potencial de deterioro de la función cardíaca y disminución del flujo 

í i ) i isanguíneo coronario), ictus en 4 semanas anteriores 

‐ Pacientes que precisen más de dos viales de Icatibant a la semana 44

Firazyr ®

. Mar

zo 2

012

(Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2) 

o de

Bad

ajoz

.

Jeringa precargada 

conservación  y transporte a temperatura  o U

nive

rsita

rio

conservación  y transporte a temperatura 

ambiente  (2 y 25�C). Validez 24 meses 

o H

ospi

tala

rio

Tratamiento de ataques agudos•

bd i l MIR

. Com

plej

o

región abdominal 

•Repetible  1 inyección  cada 6 horas (máximo  3 inyecciones en 24 horas )

•Reacción local de prurito / dolor  autolimitadas n D

ocen

cia

M

45 Com

isió

. Mar

zo 2

012

• Parto vía vaginal instrumental (ventosas)

o de

Bad

ajoz

.

• Se administró previamente 1000 U (2 viales) de C1 inhibidor (Berinert P®)

o U

nive

rsita

rio

• Acetato de Icatibant (Firazyr®) como t t ie to de  ge i o

Hos

pita

lario

tratamiento de urgencias

• Tras el parto la paciente asintomática  MIR

. Com

plej

o

Tras el parto la paciente asintomática 

n D

ocen

cia

M

46 Com

isió