Pacientes hemofílicos con inhibidor

Pacientes Hemofílicos con Inhibidor. Tratamiento.

XVII Curso de Farmacoterapia con HemoderivadosBarcelona, abril del 2013

Joan M Tusell

Pediatra y Hematólogo

Asesor Externo de Biotest

Anticuerpos Inhibidores en Hemofilia A.

Un reto a la Hemostasia. ● La presencia de anticuerpos anti-factor VIII/IX

representa una grave complicación del tratamiento de la hemofilia.

● Constituye un auténtico reto para los centros de tratamiento, en su intento de disminuir la alta morbilidad e incluso mortalidad que presentan estos pacientes.

25/04/13 2Joan M Tusell

Inhibidores: Complicación Grave.

• Incidencia: 30 % en Hemofilia A. 5% en hemofilia B.

• No sangran más, pero presentan una peor evolución por una peor respuesta al tratamiento.

• Gran incremento de morbilidad y mortalidad.

25/04/13 Slide No 3Joan M Tusell

Anticuerpos Inhibidores.

• IgG; Generalmente subclase 4 ó mezcla 1 and 4.

• Se presentan en:

– Hemofilia congénita tras el tratamiento = aloinmune.

– Personas previamente normales = autoinmune. Hemofilia adquirida.

IgG= Inmunoglobulina G


Inhibidores en Hemofilia Congénita.

• Incidencia:– Inhibidores del F VIII:~ 30 % (10–45 %)– Inhibidores del F IX: ~ 5%

• Medida:– Unidades Bethesda = UB.– 1 UB = candidad de inhibidor que neutraliza el

50% de la actividad del factor VIII; 2 horas, 37°C.

• Aparición: Antes de las 20-30 primeras infusiones.

• Rara desaparición espontánea


Hemophilia Inhibitors

Low Responding

10

Time

100

BU

10

Time

100

BU

10

Time

100

BU

Transient

10Time

100BU

*ISTH definition of high titer is >5 BU

High RespondingHigh Responding High RespondingHigh Responding


Desarrolo de Inhibidores. Factores Genéticos.

• Alto riesgo:– Grandes delecciones.

– Mutaciones sin sentido (cadena ligera).

– Inversión del intron 22.

• Bajo riesgo:– Pequeñas delecciones.

– Mutaciones con sentido perdido.

– Mutaciones sin sentido (cadena pesada).

– Mínimos errores.


Desarrollo de Inhibidores. Otros Factores.

• No todos los miembros de una misma familia afecta desarrollan inhibidores.

• No todos los hermanos.

• No todos los gemelos.

Implicación de otros factores de riesgo no genético.


Desarrollo de Inhibidores.

Factores de Riesgo no Genético.

• Edad al inicio del tratamiento (< 2 años).

• Intensidad del tratamiento. (En la fase inicial del tratamiento)

• Asociación con retos inmunológicos (infecciones, vacunaciones, actos quirúrgicos, hemorragias del sistema nervioso central).

• Modelo de tratamiento (profilaxis vs demanda).

• Tipo de producto (recombinante vs plasmático). Papel del Factor vonWillebrand.


Incidence rate ofinhibitors in PUPswith haemophilia AA systematic review

Iorio A et al; JTH, 2010

Included studies n=24

2094 patients

887 with severe

Haemophilia

14%

27%

A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and Haemostasis04/25/13

En PUPs

Issued on June 7th 2011

Inhibitor Development in Parallel Cohort Studies

Iorio A et al; JTH, 2010

High responding inhibitors

Riesgo 1.67 veces superior para el rFVIII

rFVIII

04/25/13 A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and Haemostasis

Alta Respuesta

Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treated Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treated

with plasma derived or recombinant factor VIII concentrateswith plasma derived or recombinant factor VIII concentrates

Prospective studies

• GTH-PUP-Study Yes (1,59)

• RODIN-Study No

• Canal Study No

• SIPPET-Study Ongoing

Tratamiento de la hemorragia aguda.

• Agentes de bypass.– PCCs plasmático

– aPCCs plasmático

– FVIIa Recombinante. (Único en inhibidores en hemofilia B).

• Factor VIII– Humano (solamente para títulos bajos de inhibidor).

– Porcino. (No disponible).

• Desmopresina (solamente para títulos bajos de inhibidor).

• Factor IX en inhibidores en hemofilia B ???25/04/13 14Joan M Tusell

Modelo clásico de la coagulación

25/04/13

Potencial Trombogénico de los Concentrados de Complejo Protrombina

• Concentrados de factor II, VII, IX y X.

• Potencial trombogénico por la presencia de factores. activados en su composición.

• Factores IIa, VIIa, IXa y Xa.

• Efecto bypass en la cascada de la coagulación.

• Eficacia en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidor.


17

FEIBA: Sites of ActionFEIBAFIX,FIXa

FEIBAFVII,FVIIa

FEIBAFX,FXa

FEIBAFIIa

FEIBAFII

FEIBAFXa/FII

Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79.

PL = Phospholipids

FV

FVIIa FVIITF

Extrinsic Pathway

TF = Tissue Factor

Common PathwayLeading to Clot

FII FIIa (Thrombin)

FVaFibrinogen Fibrin

CLOT

Fibrin Polymer

FXIIIa

FXIII

FXa

FXIntrinsic Pathway

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX FIXaCa++-PL

FVIII FVIIIa

FXa


Modelo clásico de la coagulación

25/04/13

Subendothelial Cell

New Model of Haemostasis


Vision• Dr Ulla Hedner is a haematologist.

• In 1972, driven by the belief that there was a better way to help people with haemophilia and inhibitors, she started work on factor VIIa.

• Her discovery would go on to change the lives of people with haemophilia and inhibitors the world over.

• Dr Hedner was inspired to join Novo Nordisk and is now a Senior Vice President for Research and Development.


rVIIa. Primera experiencia.

• Uso de recombinante en 1988.

• Successful use of recombinant factor VIIa in a patient with severe haemophilia A during synovectomy. U Hedner. The Lancet 1988; ii: 1193


Inhibitors. Past

3,14,7

3,14,4 4 3,7

1,1 1 1,60,3

22,9

5,8

0,7 1,2 0,3

31,8

2,7 2 2,2 1,40,1

1,60

2,9*

7,3*7,7*6,2*6,4*6,2*

8*

1,6*1,1*2,7*

0

5

10

15

20

25

30

35

Knee R

Knee L

Ankle R

Ankle L

Elbow R

Elbow L

Shoulder R

Shoulder L Hip RHip L

6 main

joints

pette

rsso

n's

scor

e

Group A Group B Group C

ESOS Study: Inhibitors 15-35 y: an average of two joints severely affected.

Morfini. Haemophilia 2007


Effectiveness and safety of secondary prophylaxis with rFVIIa in haemophilia patients with inhibitors: results from the pro-pact observational study.Blanchette V , Santagostino E, Morfini M, Auerswald GK,Lambert T, Jimenez-Yuste V and Young G.

Journal of Thrombosis and Haemostasis a 2011 International Society on Thrombosis and Haemostasis 9 (Suppl. 2) (2011) 1–970. Page 511

Inhibitors. Secondary prophylaxis

Bleeding reduction during secondary prophylaxis with bypassing agents in inhibitor patients. (FEIBA).

Bruce M. Ewenstein, Wing-Yen Wong

Thrombosis Research 127 (2011) 174–175


Protocol Background

Bonn •Developed in Germany in the late 1970s

•Original protocol recommended very high daily doses of FVIII/FIX

•Modified versions of the protocol developedfor different patient groups

Malmö • Intensive inpatient regimen that includes immune absorption and close medical observation developed in Sweden (Malmö University Hospital) in 1980s

•Has since undergone many modifications

ITI Protocol


Tratamiento de Inducción de la

Inmunotolerancia. FVIII• Consiste en la administración de dosis altas y repetidas (diarias) para

conseguir la depleción de la memoria de las células B. • Es un tratamiento muy costoso y muy intenso, con importante

afectación de la calidad de vida de paciente y familia .• Se puede conseguir en una mayoría de los casos (65-90%) erradicar el

inhibidor en un corto espacio de tiempo si se lleva a cabo precozmente (3-6-12 m).

• Puede convertir de nuevo al paciente en un hemofílico candidato al tratamiento profiláctico con factor VIII.

• Es considerada ampliamente como la mejor opción y es preciso llevarla a cabo lo más pronto posible para optimizar los resultados.


ITI. Estado del Arte.

• Iniciar el tratamiento lo antes posible. Título < 10UB. (?)

• Duración: ~6 m (3-24 m).

• Eficacia: global ~75 %; casos seleccionados :~ 90 %.

• Recaídas: no frecuentes, 5-10 %.

• Tratamiento de elección para pacientes jóvenes en recomendaciones europeas y americanas.

• Intenso debate sobre la dosis a utilizar; dosis altas diarias, dosis bajas tres veces por semana y tipo de concentrado autilizar (recombinante frente a plasmático).


Inhibitors. ITI Study.

• International ITI Study. High vs low doses.• ITI success rates did not differ between treatment

arms: 76% of pts reaching a study end-point became tolerant.

• International prospective randomised immune tolerance (ITI) study: interinanalysis of therapeutic efficacy and safety.

• C. HAY,* I . GOLDBERG,_ M. FOULKES* and D. DIMICHELE.


Success rates of Immune tolerance induction therapySuccess rates of Immune tolerance induction therapy

- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -

[Auerswald G, Spranger Th, Brackmann HH; Haematologica, 2003]

<1990n=51

>1990-7/2001n=42

Plasma-derived FVIII

Recombinant FVIII (n=14)

Plasma-derived FVIII (n=28)

Overall success rate 87% 54% 82%

Success rate(high responder >5BU)

86% 43% 78%

Success rate(low responder >0,6-5BU)

93% 72% 91%

ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)

88%14/16total

80%8/10Changed to pd FVIII-vWFn=10

29%4/14hp FVIII

100%2/2pd (FVIII-vWF)Patients n=16

Since 1993

91%19/21pd (FVIII-vWF)Patients

[%] [n/n]

Success rateComplete ITIType of concentrate

[Kreuz et al.; Haematologica, 2001]

1979-93

Use of FVIII/VWF for ITI Use of FVIII/VWF for ITI

in inhibitor patients with poor prognostic factors* in inhibitor patients with poor prognostic factors*

Author Pts[n]

HR[n]

Therapy regimen

Product Duration[months]

Outcome

Gringeri et al., 2007

17 17 50IU 3x/week up to 200 IU/kg/d

vWF-FVIII 24 (median)4-30

9/17 complete success (53%)7 partial success1 failure / drop out

Orsini et al., 2005

8 8 50-230 IU/kg BW

vWF-FVIII 8 (median) 7/8 complete Suc. 1 partial success

Portuguese experience 2006

7 6 200 IU/kg BW

vWF-FVIII 7 (mean)3-22

6/7 complete success

Kurth et al., 2008

25 25 100-200 IU/kg BW

vWF-FVIII n.a. 32% complete S40% partial S.8% Failure

Greninger et al., 2008

11 11 200 IU/kg BW

vWF-FVIII 22.75 (mdian)

7/11 complete success

ITI Study

Current studies on ITI

RESIST

ObsITI

Good prognosis patients

High vs low dose regimen

Poor prognostic patients

(randomized rFVIII vs pdVWF/FVIII)

Failures (pd VWF/FVIII)

All inhibitor patients (good and poor prognosis, Bonn protocol)

Study Stopped

Inhibitors: “The Problem” in Haemophilia

• Since the prophylaxis, the development of inhibitors remains as the must important problem in haemophilia

• Eradication: the “obsession” of haemophilia treaters

– ITI. 1st attempt: Recombinant ???? 60%

– ITI. 2nd attempt: Plasma derivate (50% of 40%) 20 %

– 3st attempt: Immune suppression (50% of 20%) 10 %

Global prevalence: 10%. Total eradicated: 90%


Futuro Esperanzador

• Aparecen menos inhibidores y mejor porcentaje de erradicación por ITI.

• Mejores y nuevos productos que faciliten mejores modelos de tratamiento (tratamiento agudo y profilaxis).

• Persistir en la mejoría en la calidad de vida.

• Reducir costes.


Presente


Pacientes hemofílicos con inhibidor

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