Nursing. 2012, Junio-Julio 29

EN NUESTRA PACIENTE, Ana N., se estableció un diagnóstico de angioedema hereditario (AEH) cuando tenía 4 años de edad. En aquel momento, los signos y los síntomas de Ana N. se limitaban a episodios gastrointestinales (GI) con dolor abdominal intenso, diarrea y vómitos; la paciente había experimentado problemas GI similares desde que tenía 5 meses de edad.

Los episodios GI aparecieron con una frecuencia de dos a tres anuales hasta que la paciente inició los ciclos menstruales, momento en el cual pasaron a tener una incidencia mensual y una duración de 5-7 días. A partir de entonces, comenzó a presentar también problemas agudos cutáneos en brazos, piernas, cara, genitales y áreas periorbitarias, además de episodios agudos laríngeos. (Véase el cuadro anexo Imágenes del AEH.)

En este artículo explicamos este trastorno genético infrecuente y potencialmente mortal, incluyendo su diagnóstico y su tratamiento. También describimos la manera con que la nueva estrategia terapéutica está mejorando la evolución en los pacientes con AEH.

Nuevos datos sobre una enfermedad poco frecuenteEl AEH afecta a una de cada 50.000 personas de la población general, según las distintas estimaciones; el rango de incidencia ha oscilado entre un paciente por cada 10.000 y un paciente por cada 150.000 personas. La enfermedad afecta por igual a los hombres y las mujeres, y aunque en general el diagnóstico se establece en personas que están en su segunda o tercera década de la vida, en muchos casos la sintomatología se inicia antes. Los episodios agudos son generalmente más frecuentes después de que el paciente alcanza la pubertad1. El patrón de los signos y los síntomas varía considerablemente en los distintos pacientes y suele tener un carácter muy individualizado. El AEH se caracteriza por la aparición de episodios recurrentes de angioedema no doloroso, no pruriginoso y no asociado a urticaria (edema en la dermis profunda, el tejido

June Pepe, LPN, CCRC, y Leonard Bielory, MD

Una nueva esperanza para los pacientes con

angioedema hereditario

30 Nursing. 2012, Volumen 30, Número 6

subcutáneo o el tejido submucoso debido a rezumamiento o pérdidas vasculares) que afecta generalmente con mayor frecuencia a la piel y las mucosas de los tractos respiratorio superior y GI1,2. El edema, que se instaura típicamente de forma gradual en el transcurso de varias horas, puede desaparecer después espontáneamente al cabo de 2-4 días, sin necesidad de tratamiento. Muchos pacientes con AEH presentan una erupción cutánea prodrómica que afecta a las extremidades, la pared torácica y el abdomen, y que tiene un patrón vascular reticular y moteado que se manifiesta en forma de una alteración de la coloración púrpura y una configuración en encaje. Es similar a la livedo reticular, excepto por el hecho de que no se limita a las extremidades inferiores. Los episodios cutáneos son los más frecuentes, pero también pueden aparecer episodios GI recurrentes con dolor, náuseas, vómitos y diarrea debido al edema en la pared intestinal, lo que en ocasiones lleva a la realización de intervenciones quirúrgicas abdominales innecesarias en función de un diagnóstico erróneo. El dolor puede ser intenso y discapacitante3.

En los casos más graves, el edema puede afectar a la vía respiratoria superior, incluyendo la faringe y la laringe. Ocasionalmente, este edema se acompaña de tumefacción y edema en los labios, la lengua, la úvula y el paladar blando1. En alrededor de la mitad de todos los pacientes se produce un episodio de edema laríngeo, y sólo en un pequeño porcentaje de estos pacientes el edema laríngeo aparece en forma de episodios recurrentes1. Los pacientes mayores de 45 años de edad presentan menos episodios de edema laríngeo1. Cuando no se establece el diagnóstico de AEH y, por tanto, no se trata adecuadamente, los episodios laríngeos pueden dar lugar a asfixia y muerte.

Causas del AEHEl AEH es un trastorno genético infrecuente que se transmite de forma autosómica dominante, lo que significa que en un niño del que uno de sus progenitores padece este trastorno hay una probabilidad del 50% de que herede la enfermedad4. En los pacientes con angioedema recurrente de causa desconocida los antecedentes médicos

familiares representan un elemento clave para el diagnóstico del AEH. No obstante, en el 20-25% de los pacientes el AEH se debe a mutaciones espontáneas4.

El defecto genético en el AEH afecta al gen que codifica la proteína inhibidora de la esterasa C1 (IEC1), que regula los sistemas del complemento y de la coagulación, entre otras funciones1. Hay dos tipos principales de AEH (tipo I y tipo II), y recientemente se ha identificado un nuevo cuadro de angioedema hereditario que ha sido denominado AEH de tipo III. En el AEH de tipo I, que representa el 85% de los casos, están disminuidas las concentraciones en sangre periférica de la proteína IEC1 con función normal1. El AEH de tipo II se caracteriza por la aparición de una proteína inhibidora de C1 que tiene un carácter disfuncional y que está presente en cantidades normales o elevadas1. El AEH de tipo III (también denominado AEH con IEC1 normal) afecta principalmente a las mujeres. En estos pacientes son normales los estudios relativos al sistema del complemento, incluyendo la concentración y la función del inhibidor C1. Los signos y los síntomas clínicos son similares a los del AEH, pero muestran una tendencia mayor a aparecer durante la edad adulta, más que en la pubertad. Por otra parte, el edema de la piel de la cara y de la lengua es más frecuente en el tipo III. El tratamiento es el mismo que el de los tipos I y II. La progesterona tiene utilidad en algunos pacientes para evitar los episodios agudos1.

Factores desencadenantesLos tratamientos odontológicos y otros traumatismos de grado leve desencadenan a menudo episodios agudos. Los episodios GI también pueden estar desencadenados por la infección por Helicobacter pylori, y la erradicación de esta infección puede disminuir la frecuencia de los episodios GI. Otros factores desencadenantes son el estrés, las emociones y la exposición al frío; el mantenimiento de las posturas de sentado y de bipedestación durante períodos prolongados de tiempo, y el consumo de ciertos alimentos1.

Un diagnóstico difícilSe debe considerar la posibilidad del diagnóstico de AEH en cualquier paciente que muestre uno o más de los elementos siguientes:

Imágenes del AEH

Paciente con su aspecto normal (arriba izquierda) y durante el ataque cutáneo (arriba derecha). En el paciente que experimenta un ataque se ve afectada la mano (abajo izquierda). Una erupción cutánea característica (abajo derecha) precede a veces al ataque.

Nursing. 2012, Junio-Julio 31

Angioedema recurrente sin urticaria. Episodios recurrentes y autolimitados

de dolor abdominal de tipo cólico que no tienen otra causa conocida.

Antecedentes familiares de angioedema.

Uno o más episodios de edema laríngeo de causa desconocida.

Concentraciones bajas de C4, especialmente en los pacientes con antecedentes de angioedema5.

El AEH se puede diagnosticar mediante el análisis de los parámetros antigénicos y funcionales de C4 e IEC1. En los adultos no es necesaria la evaluación genética para confirmar el diagnóstico de AEH5.

Los resultados obtenidos en los estudios analíticos se deben combinar con las características de la historia clínica y con las manifestaciones clínicas, con objeto de diferenciar el AEH de otras formas de angioedema. Estos otros trastornos son las reacciones alérgicas como la anafilaxia; el angioedema inducido por medicamentos, especialmente el asociado a los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) o a los antiinflamatorios no esteroideos; el angioedema idiopático, y el hipotiroidismo5. Todos estos procesos dan lugar a un cuadro clínico similar, aunque muestran diferencias en su fisiopatología y requieren tratamientos distintos.

Quizá debido a que el AEH es una enfermedad rara, no es infrecuente que su diagnóstico sea pasado por alto o que se realice de una forma tardía. La paciente que hemos presentado al comienzo de este artículo había experimentado signos y síntomas durante aproximadamente 5 años antes de que se estableciera formalmente el diagnóstico de AEH. En la bibliografía se han publicado casos con un retraso en el diagnóstico de hasta 20 años6. El reconocimiento de las manifestaciones clínicas del AEH y la familiaridad con sus criterios diagnósticos nos pueden permitir salvar la vida de nuestros pacientes.

En el caso de Ana N., sus antecedentes familiares de AEH podían haber permitido establecer antes el diagnóstico. En su padre y en su abuela paterna se estableció el diagnóstico de AEH cuando tenían 8 y 30 años de edad, respectivamente. El padre había experimentado episodios agudos cutáneos y GI, así como también varios episodios laríngeos. En la abuela de Ana N. el diagnóstico de AEH se estableció después de que sufriera varios episodios GI agudos que llevaron a la realización de

una colecistectomía que realmente era innecesaria. También se han efectuado pruebas diagnósticas respecto al AEH en el hermano más pequeño de Ana N., pero afortunadamente no padece la enfermedad.

Después del establecimiento del diagnóstico de AEH en un paciente, usted debe recomendar la realización de pruebas diagnósticas a sus hijos y a sus padres con objeto de descartar la enfermedad en ellos. Dado que aproximadamente el 25% de los pacientes con AEH padecen la enfermedad a partir de una mutación nueva, los familiares de un paciente no siempre están afectados. Más del 90% de las personas afectadas presenta sintomatología5.

Objetivos terapéuticosEl objetivo principal en el tratamiento del AEH es el de minimizar el impacto de la enfermedad en los pacientes y sus familias. El AEH es una enfermedad de evolución impredecible y puede comprometer las vidas de los pacientes y de sus familias no solamente por los signos físicos y los síntomas clínicos a que da lugar, sino también por el temor constante al padecimiento de un episodio agudo.

El plan terapéutico debe incluir los tres elementos siguientes: profilaxis sistemática para prevenir los episodios sintomáticos recurrentes, profilaxis antes de los procedimientos quirúrgicos para prevenir la aparición de los signos y los síntomas durante la cirugía programada o los procedimientos dentales, y tratamiento de los episodios agudos6. Los pacientes deben aprender a evitar los factores desencadenantes conocidos, tal como los medicamentos que pueden incrementar la incidencia de los episodios agudos (p. ej., los estrógenos y los inhibidores de la ECA). Todos los pacientes deben llevar encima un brazalete de alerta médica y un plan terapéutico por escrito frente a los episodios agudos, de manera que se pueda aplicar si son trasladados a un servicio de urgencias (SU)7.

Ana N. experimentaba regularmente varios episodios agudos cada semana, a pesar de que su madre llevaba un

control cuidadoso de los factores desencadenantes. En lo que se refiere a Ana N., los factores desencadenantes eran el consumo de frutos cítricos y de fresas, los productos químicos existentes en el barniz de uñas y en las uñas artificiales, diversos medicamentos y las situaciones de estrés o de excitación o emoción.

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento medicamentoso para la prevención de los episodios agudos de AEH se limitaba al uso de andrógenos como danazol, estanozolol y oxandrolona, así como de medicamentos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico8,9. Sin embargo, el uso de los andrógenos es limitado debido a sus efectos adversos y a sus contraindicaciones, fundamentalmente en lo que se refiere a su administración a mujeres y niñas que están en la pubertad. A pesar de que son menos eficaces, los antifibrinolíticos representan una opción en los casos en los que los andrógenos están contraindicados o deben ser interrumpidos debido a la aparición de reacciones adversas7.

Un nuevo medicamento mejora la evoluciónEl conocimiento más detallado de la fisiopatología subyacente del AEH ha permitido avanzar en su tratamiento farmacológico, incluyendo el tratamiento con la proteína IEC1 que actúa incrementando las concentraciones de dicha proteína cuando están reducidas. Este tratamiento es eficaz en los casos de AEH de tipos I y II. En 2008 se aprobó en Estados Unidos el uso de un inhibidor de la esterasa C1 para la profilaxis sistemática de los episodios agudos de angioedema en los adolescentes y adultos con AEH. Se administra mediante perfusión intravenosa lenta, a lo largo de 10 minutos, y generalmente se enseña a los pacientes para que puedan hacerlo por sí mismos10. Los datos existentes apoyan el uso del tratamiento domiciliario con la proteína IEC1 como una opción viable.

Los procedimientos quirúrgicos y dentales pueden inducir la aparición de un edema laríngeo mortal con asfixia9,11. A menudo, para la prevención de estos episodios agudos se administran dosis elevadas de andrógenos, con las limitaciones mencionadas previamente; de manera alternativa, también se puede llevar a cabo la perfusión de plasma reciente congelado (PRC) como fuente de la proteína IEC15. El tratamiento de sustitución de la proteína IEC1 ha

El reconocimiento de las manifestaciones clínicas del

AEH y la familiaridad con sus criterios diagnósticos

nos pueden permitir salvar la vida del paciente.

32 Nursing. 2012, Volumen 30, Número 6

representado una alternativa eficaz en lo que se refiere a la profilaxis12.

Respuesta frente a un episodio agudoLa estrategia aplicada para el control de los episodios agudos depende de los signos y síntomas que presente el paciente. En los pacientes con riesgo de paro respiratorio la prioridad máxima la tiene la estabilización de la vía respiratoria mediante la intubación endotraqueal o la traqueostomía.

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento de los episodios agudos que se llevaba a cabo en Estados Unidos se limitaba a la aplicación de medidas de soporte, tal como la sueroterapia y el tratamiento del dolor durante los episodios GI agudos. Los antihistamínicos, los corticoides y la adrenalina, que son medicamentos eficaces en el tratamiento de otras formas de angioedema como las correspondientes a las reacciones alérgicas, no suelen tener efectividad en el AEH, ya que en este caso el edema está mediado por un exceso de bradicinina, un potente péptido vasodilatador, no por la histamina ni por otros mediadores producidos por las células cebadas3.

Durante los episodios agudos no suelen tener mucho valor los andrógenos ni los antifibrinolíticos, debido a que necesitan un período de tiempo relativamente largo para iniciar su efecto (1-2 días). No obstante, cuando se administran de forma suficientemente temprana, los andrógenos pueden reducir la duración del episodio agudo9,12. Los tratamientos de primera línea frente al angioedema agudo son el inhibidor C1 humano purificado; ecallantida, un inhibidor de la calicreína, e icatibant, un antagonista del receptor B2 de la bradicinina.

En 2009 fue aprobada una proteína IEC1 derivada del plasma, un inhibidor de la esterasa C1 (humano) (Berinert), para el tratamiento de los episodios agudos faciales y abdominales de AEH en los adolescentes y los adultos13. Los inhibidores de la calicreína y los antagonistas del receptor de la bradicinina actúan sobre otras moléculas o receptores que son importantes en la patogenia del AEH. El inhibidor de la calicreína ecallantida (Kalbitor) ha sido aprobado para el tratamiento de los episodios agudos de HAE en pacientes de 16 o más años de edad14. Kalbitor lleva en su envase un recuadro destacado en el que se advierte sobre la posibilidad de anafilaxia, un problema que se ha observado en el 3,9% de los pacientes tratados con este fármaco14. Icatibant (Firazyr) es un antagonista del

receptor B2 de la bradicinina que está indicado en el tratamiento de los episodios agudos de AEH en los adultos de 18 o más años de edad15.

La administración de PRC representa un tratamiento de segunda línea que solamente se aplica en las situaciones en las que no es posible utilizar ninguno de los tratamientos de primera línea3.

Mejora de la calidad de vidaEl AEH puede tener consecuencias de carácter devastador en los pacientes y sus familias. No obstante, con el mayor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y con la disponibilidad de nuevos tratamientos, va a ser posible controlar mejor la enfermedad e incrementar la calidad de vida de los pacientes.

En el contexto de un ensayo clínico, Ana N. recibió la proteína IEC1 activa frente a varios episodios agudos de AEH y dicho tratamiento mejoró su sintomatología, generalmente en el transcurso de aproximadamente una hora. Después, participó en un estudio de ampliación realizado sin enmascaramiento y relativo al tratamiento profiláctico.

Desde la participación de Ana N. en el ensayo clínico con administración de la proteína IEC1, la paciente y su madre han aprendido a llevar a cabo la administración de este medicamento. Con la profilaxis sistemática cada 3 días, la paciente puede tener ahora una vida más normal y solamente muestra de manera ocasional signos y síntomas de carácter intercurrente. De hecho, la paciente y su familia han podido irse recientemente de vacaciones desde su domicilio en Nueva Jersey hasta Florida, sin el temor de que Ana N. pueda sufrir un episodio agudo potencialmente mortal. N

BIBLIOGRAFÍA

1. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Clinical manifestations and pathogenesis of hereditary angioedema. UptoDate. 2011. http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-pathogenesis-of-hereditary-angioedema.

2. Li HH. Angioedema. Medscape Reference. 2011. http://emedicine.medscape.com/article/135208-overview.

3. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Treatment of acute attacks in hereditary angioedema. UptoDate. 2011. http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-acute-attacks-in-hereditary-angioedema.

4. Zuraw BL. The pathophysiology of hereditary angioedema. WAO Journal. 2010;3(9):S25-S28.

5. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Diagnosis of hereditary angioedema. UptoDate. 2011. http://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-hereditary-angioedema.

6. Krassilnikova SI, Nikiforov YS, Craig TJ. Treatment of hereditary angioedema: current perspectives. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2008; 2(3):166-174.

7. Atkinson JP, Cicardi M, Sheffer AL. Prevention of attacks in hereditary angioedema. UptoDate. 2011. http://www.uptodate.com/contents/prevention-of-attacks-in-hereditary-angioedema.

8. Banerji A, Sloane DE, Sheffer AL. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, V: attenuated androgens for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(1 suppl 2):S19-S22.

9. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359(10):1027-1036.

10. Cinryze [package insert]. New York, NY: Lev Pharmaceuticals; 2009.

11. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(1 suppl 2):S13-S18.

12. Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(1 suppl 2):S30-S40.

13. Berinert [package insert]. Kankakee, IL: CSL Behring LLC; 2009.

14. Kalbitor [package insert]. Cambridge, MA: Dyax Corp.; 2009.

15. Firazyr [package insert]. Berlin: Jerini AG; 2009.

COMPLEMENTOS

Bygum A, Andersen KE, Mikkelsen CS. Self-administration of intravenous C1-inhibitor therapy for hereditary angioedema and associated quality of life benefits. Eur J Dermatol. 2009;19(2):147-151.

Frank MM. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VI: novel therapies for hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. Jan 2008; 100(1 suppl 2):S23-S29.

Frank M (representing the Cinryze Study Group). Safety and efficacy of nanofiltered C1 inhibitor concentrate for acute and prophylactic treatment of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Paper presented at 6th C1 Inhibitor Deficiency Workshop; May 22–24, 2009; Budapest, Hungary.

Rice S, Cochrane TJ, Millwaters M, Ali NT. Emergency management of upper airway angio-oedema after routine dental extraction in a patient with C1 esterase deficiency. Br J Oral Maxillofac Surg.2008;46(5):394-396.

En el STARx Research Center, en Springfield (Nueva Jersey), June Pepe es gerente de investigación clínica y Leonard Bielory es director de investigación clínica; ambos son especialistas en alergia e inmunología.

Los autores declaran que no existen conflictos de interés económicos relacionados con este artículo.

Dado que el AEH es una enfermedad de evolución

impredecible, la calidad de vida de los pacientes y sus familias se puede ver comprometida por el temor constante a la

aparición de un episodio agudo.