Libro Celiaquía

Enfermedad celaca y sensibilidad

al gluten no celaca

Editado por:

Dr Luis Rodrigo

Dr Amado Salvador Pea

1 edicin 2013 OmniaScience (Omnia Publisher SL)

www.omniascience.com

DOI: h"p://dx.doi.org/10.3926/oms.16

ISBN: 978-84-940234-3-9

DL: B-12675-2013

Diseo cubierta: OmniaScience

Fotogra3a cubierta: askaja Fotolia.com

Patrocinadores

Central Lechera Asturiana (Proceliac)Corporacin Alimentaria Peasanta S.A.Sierra de Granda s/n33199 Granda Siero (Asturias)

Tillo"s Pharma Spain S.L.

Gran Via de les Corts Catalanes , 583, 508011 Barcelona (Barcelona)

Impreso en Espaa

Proceliac con ES1. Una mayor proteccin para el celaco. 1. > ^ 'Z^YW^ & European Food Safety Agencydd

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un aliado en el cribado de la Enfermedad Celaca

SimtomaX es comparable al ensayo con transglutaminasa tisular (tTG)

Resultados extrados de un estudio con 250 nios

SimtomaX identific a los 24 pacientes con enfermedad celaca, incluyendo a 2 con deficiencia de IgA que presentaron

atrofia vellositaria

Conclusin:Gracias a su elevado VPN, SimtomaX es una excelente

herramienta de cribado de enfermedad celaca

SimtomaX fortalece la sospecha de EC si se obtienen resultados positivos y puede llegar a convertirse en una herramienta muy til para utilizar como estrategia diagnstica de exclusin. Asimismo, reduce la necesidad de derivar al especialista solo a pacientes con resultados positivos que requieran un ensayo analtico cuantitativo que confirme la presencia de IgA anti-TGt. En caso de presentar ttulos elevados y sntomas clnicos que sugieran EC, el facultativo puede decidir seguir las nuevas guas ESPGHAN para evitar realizar una biopsia intestinal innecesaria.

Bienvenu et al. Evaluation of a point-of-care test based on deamidated gliadin peptides for celiac disease screening in a large pediatric population. Eu J Gastroenterol 2012;24:1418-1423.

Valor predictivo negativo (VPN)

99,1%

Especificidad95%

Sensibilidad93,1%

www.tillotts.com

Evaluacin de un test de punto de contacto basado en pptidos deaminados de gliadina para el cribado de Enfermedad Celaca en una amplia poblacin peditrica Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 Dec;24(12):1418-23.

Bienvenu F, Besson Duvanel C, Seignovert C, Rouzaire P, Lachaux A, Bienvenu J.

ObjetivosEn la actualidad, se sabe que la enfermedad celaca (EC) es una enteropata crnica frecuente que se est convirtiendo en un problema importante para la salud pblica. Sin embargo, se estima que an no se ha diagnosticado a ms del 90% de los pacientes. Una prueba diagnstica en el punto de atencin puede ser una solucin rpida y rentable para la seleccin de primera lnea de la EC. El objetivo de este estudio consiste en evaluar el rendimiento de una novedosa prueba de seleccin llevada a cabo en el punto de atencin en una amplia poblacin peditrica.

Materiales y mtodosse obtuvieron muestras sricas de una cohorte de 250 nios con riesgo elevado o sospecha clnica de EC. Todas estas muestras se analizaron empleando una prueba en el punto de atencin para detectar anticuerpos IgA e IgG frente a una combinacin de tres pptidos deaminados de gliadina diferentes, as como frente a IgA total. Se procedi a la comparacin de los resultados de la prueba de seleccin con un ensayo inmunoabsorbente de transglutaminasa tisular ligada a enzimas y con una histologa obtenida gracias a biopsias intestinales llevadas a cabo en pacientes con ttulos elevados de anticuerpos de transglutaminasa antitisular.

ResultadosLa prueba en el punto de atencin objetiv resultados de gran coincidencia con el inmunoensayo analtico, mostrando una sensibilidad del 93,1% (78% 98,1%) y una especificidad del 95% (91,2% 97,2%), con una precisin diagnstica del 94,8% (91,3% 96,9%) y un valor predictivo negativo del 99,1% (96,6% 99,7%). La prueba de seleccin identific a todos los pacientes con hallazgos histolgicos de tipo celaco en la biopsia, as como a todos los sujetos con deficiencias de IgA concomitantes.

ConclusinEste novedoso abordaje en el punto de atencin, que cuenta con una elevada precisin diagnstica, es una herramienta eficaz para el hallazgo de casos con EC en poblaciones peditricas, pues puede mejorar el control de pacientes celacos en atencin primaria proporcionando un tratamiento y asesoramiento ms rpidos.

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Presentacin

Este libro que tenemos el honor y placer de presentarles, que lleva por ttulo: Enfermedad Celacay sensibilidad al gluten no celaca, ha sido realizado gracias al esfuerzo y colaboracin demltples autores, espaoles e hispanoamericanos en su mayora, expertos en todos y cada uno delos 25 captulos que lo componen.

La eleccin del ttulo se justfca porque aunque los conocimientos sobre la enfermedad celaca sehan ampliado notablemente en las ltmas dcadas, en los mltples aspectos que abarca estefrecuente proceso de naturaleza sistmica, de predisposicin gentca y desencadenado por elgluten, el redescubrimiento ms reciente de la sensibilidad al gluten no celaca ha generado unnuevo mpetu en la bsqueda del conocimiento de estas enfermedades de gran repercusin socialy en la salud pblica a nivel mundial.

Existe mucha informacin cientfca importante, disponible a travs de mltples revistas, artculos,revisiones y monogra3as, que trata de diversos temas relacionados con la enfermedad celaca,pero se echa en falta el poder disponer de libros que integren sus diferentes facetas y ste es unode los principales objetvos de la presente obra escrita en espaol. El enfoque multdisciplinario selo debemos en gran parte a la Sociedad Espaola de la Enfermedad Celaca (SEEC) y por elloagradecemos muy cordialmente l pr de su presidente.Nuestro principal objetvo es la difusin de los conocimientos, no solo a travs de su distribucinpor internet y su acceso libre, sino tambin para que quienes lo deseen puedan adems adquirirloen formato impreso. Pretendemos realizar una puesta al da de los conocimientos actuales sobrela enfermedad celaca y anhelamos que, este esfuerzo de muchos, contribuya a una mejorcolaboracin entre los diversos grupos de investgacin clnica y bsica. El conocimiento de laenfermedad celaca ha entrado de lleno en el campo de la biologa y gentca molecular. Es ahoraun modelo para comprender otras enfermedades autoinmunes y por ello deseamos que este libro,con un componente clnico importante, sirva tambin a los investgadores de estas ciencias bsicaspara que puedan relacionar sus hallazgos en benefcio de las personas con algn desordenrelacionado con el gluten.

Igualmente deseamos que el libro sea de utlidad para todos los mdicos, ayudndoles a laidentfcacin de un mayor nmero de personas celacas y sensibles al gluten, an no reconocidasalrededor del mundo. Estas personas se podrn benefciar de una dieta sin gluten, consiguiendoas tanto una mejora de sus dolencias como una recuperacin completa de su salud y bienestar.

Agradecemos en primer lugar a todos los autores que han colaborado desinteresadamente en estesignifcatvo proyecto, aportando todos sus conocimientos y experiencias, que sern sin duda deuna gran utlidad para todos.

Igualmente, expresamos nuestro agradecimiento a los dos patrocinadores representados por laCorporacin Alimentaria Peasanta S.A. (CAPSA) y los Laboratorios Tillotts Pharma S.L. de Espaa,por su inestmable ayuda y colaboracin.

Finalmente, a la Editorial OmniaScience (Omnia Publisher S.L.) de Barcelona y muy especialmentea Irene Trulls por la excelente y contnuada ayuda que nos han prestado durante toda lapreparacin de la presente obra.

Es un honor tambin dedicar este libro a las personas con un desorden relacionado con el gluten.Opinamos con Karla Zaldvar, Presidenta de la Asociacin de Celacos y Sensibles al Gluten de ElSalvador (ACELYSES), que ser de provecho para las personas con estas condiciones de salud quedeseen comprender su enfermedad ms all de lo que les pueda haber explicado el mdico. Estaspersonas integrarn un mejor equipo con los mdicos y especialistas de las disciplinas relacionadase incluso, en alguna medida, pueden contribuir a potenciar un mejor abordaje de la enfermedadcelaca y la sensibilidad al gluten desde la ciencia.

Mayo de 2013

Luis Rodrigo y Amado Salvador Pea

ndice de autores

Agero Luengo, Dr. CarlosDepartamento de Gastroenterologa.Pontfcia Universidad Catlica de Chile.Santago, Chile. Arias Rodrguez, Dra. LauraServicio de Aparato Digestvo. Complejo Asistencial Universitario de Len.Insttuto de Biomedicina, Universidad de Len.Len, Espaa. Arranz Sanz, Dr. EduardoProfesor Titular de Inmunologa.Laboratorio de Inmunologa de las mucosas, IBGM.Universidad de Valladolid-CSIC.Valladolid, Espaa.

Bai, Dr. Julio CsarDepartamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Carlos Bonorino Udaondo.Universidad del Salvador.Buenos Aires, Argentna. Barro Losada, Dr. FranciscoInsttuto de Agricultura Sostenible.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas (CSIC).Crdoba, Espaa. Beirute Lucke, Lic. CarlosAntroplogo, Universidad de Costa Rica.Mster en Comunicacin y Mercadeo, Universidad Latna, Costa Rica.Centro de Informacin sobre la Enfermedad Celaca.San Jos, Costa Rica.

Bilbao, Dr. Jos RamnDepartamento de Gentca, Antropologa Fsica y Fisiologa Animal.Universidad del Pas Vasco (UPV-EHU).Insttuto de Investgacin BioCruces.Bilbao, Espaa. Brenes, Dr. FernandoPatlogo.Hospital CIMA.Laboratorio CENPAT.San Jos, Costa Rica.

Cabrera Chvez, Dr. FranciscoUnidad Acadmica de Ciencias de la Nutricin y Gastronoma.Universidad Autnoma de Sinaloa.Culiacn, Sinaloa, Mxico. Caldern de la Barca, Dra. Ana MaraProfesora Investgadora Titular.Coordinacin de Nutricin.Centro de Investgacin en Alimentacin y Desarrollo.Hermosillo, Sonora, Mxico. Carrasco, Dra. AnnaServicio de Digestvo. Hospital Universitario Mtua de Terrassa.Universidad de Barcelona. CIBERehd Terrassa.Barcelona, Espaa. Cebolla Ramrez, Dr. ngelDirector General y Cientfco.Biomedal S.L.Sevilla, Espaa. Cimmino, Dr. DanielServicio de Endoscopias.Hospital Alemn.Buenos Aires, Argentna.

Comino, Dra. IsabelDepartamento de Microbiologa y Parasitologa.Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla.Sevilla, Espaa. Costa, Dra. Ana FlorenciaSeccin de Intestno Delgado, Departamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo.Buenos Aires, Argentna. Cromeyer, Dr. MauricioEspecialista en Enfermedades Digestvas.Hospital de Diagnstco.San Salvador, El Salvador. Crusius, Dr. J. Bart A.Laboratorio de Inmunogentca del Departamento de Microbiologa y Control de infeccin. Centro Mdico Universitario "VU".msterdam, Pases Bajos. Cueto-Ra, Dr. Eduardo A.Especialista en Gastroenterologa Peditrica.Servicio de Gastroenterologa.Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna.

Domnguez Cajal, Dr. ManuelUnidad de Gastroenterologa y Hepatologa .Hospital San Jorge.Huesca, Espaa.

Esteve, Dra. MariaServicio de Digestvo. Hospital Universitario Mtua de Terrassa.Universidad de Barcelona. CIBERehd Terrassa.Barcelona, Espaa.

Farr Masip, Dra. CarmeServicio de Bioqumica. Hospital Universitario Sant Joan de Du.Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.Barcelona, Espaa. Fernndez Baares, Dr. FernandoServicio de Digestvo. Hospital Universitario Mtua de Terrassa.Universidad de Barcelona. CIBERehd Terrassa.Barcelona, Espaa. Fernndez Jimnez, Lic. NoraDepartamento de Gentca, Antropologa Fsica y Fisiologa Animal.Universidad del Pas Vasco (UPV-EHU).Insttuto de Investgacin BioCruces.Bilbao, Espaa.

Garca-Manzanares, Dr. lvaroEndocrinologa y Nutricin.Complejo Hospitalario La Mancha Centro.Alczar de San Juan, Ciudad Real, Espaa. Garca Nieto, Dr. Vctor ManuelCoordinador del Grupo de Historia de la Pediatra de la Asociacin Espaola de Pediatra.Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria.Santa Cruz de Tenerife, Espaa. Garrote, Dr. Jos AntonioLaboratorio de Gentca y Biologa Molecular.Servicio de Anlisis Clnicos.Hospital Universitario Rio Hortega.Valladolid, Espaa. Gimnez, Dra. Mara J.Insttuto de Agricultura Sostenible.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas.Crdoba, Espaa.

Gonzlez, Dr. NicolsDepartamento de Gastroenterologa (Prof. Henry Cohen).Hospital de Clnicas.Montevideo, Uruguay. Guzmn, Dra. LucianaEspecialista en gastroenterologa peditrica.Servicio de Gastroenterologa.Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna.

Herrera, Dra. AdelitaUnidad de Diagnstco Molecular.Laboratorios Senz Renauld.San Jos, Costa Rica.

Ibez, Dr. PatricioDepartamento de Gastroenterologa.Pontfcia Universidad Catlica de Chile.Santago, Chile.

Laparra, Dr. MoissEcologa Microbiana, Nutricin y Salud.Insttuto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas (IATA-CSIC).Valencia, Espaa. Lauret Braa, Dra. M EugeniaServicio de Digestvo.Hospital Universitario Central de Asturias.Oviedo, Espaa. Longarini, Dra. GabrielaSeccin Intestno Delgado, Departamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo.Buenos Aires, Argentna.

Lucendo, Dr. Alfredo J.Aparato Digestvo.Hospital General de Tomelloso.Tomelloso, Ciudad Real. Espaa.

Mancinelli, Dr. LeopoldoServicio de Gastroenterologa.Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna. Marin, Dra. MeritxellServicio de Digestvo. Hospital Universitario Mtua de Terrassa.Universidad de Barcelona. CIBERehd Terrassa.Barcelona, Espaa. Maurio, Dr. EduardoJefe de Unidad Clnica.Seccin Intestno Delgado, Departamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo.Buenos Aires, Argentna. Molina Rosell, Dra. CrisnaInsttuto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas (IATA-CSIC).Valencia, Espaa. Montalvillo lvarez, Lic. EnriqueLaboratorio de Inmunologa de las mucosas, IBGM.Universidad de Valladolid-CSIC.Valladolid, Espaa. Montoro Huguet, Dr. MiguelProfesor Asociado en Ciencias de la Salud.Departamento de Medicina.Unidad de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital San Jorge.Huesca, Espaa.

Moreno, Dra. M de LourdesDepartamento de Microbiologa y Parasitologa.Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla.Sevilla, Espaa.

Nan:to, Dra. Gabriela InsServicio de Gastroenterologa. Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna.

Olivares, Dra. MartaEcologa Microbiana, Nutricin y Salud.Insttuto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas (IATA-CSIC).Valencia, Espaa.

Parra Blanco, Dr. AdolfoProfesor Asociado.Departamento de Gastroenterologa. Pontfcia Universidad Catlica de Chile.Santago, Chile. Pedreira, Dra. SilviaServicio de Gastroenterologa. Hospital Alemn.Buenos Aires, Argentna. Pea, Dr. Amado SalvadorProfesor Emrito.Laboratorio de Inmunogentca del Departamento de Microbiologa y Control de infeccin.Centro Mdico Universitario "VU". msterdam, Pases Bajos.

Prez Mar

Prez Villavicencio, Lic. AmaviliaExperto Universitario en Enfermedad Celaca, Universidad de Sevilla, Espaa.Mster en Comunicacin y Mercadeo, Universidad Latna, Costa Rica.Centro de Informacin sobre la Enfermedad Celaca.San Jos, Costa Rica.

Plaza Izurieta, Lic. LeciaDepartamento de Gentca, Antropologa Fsica y Fisiologa Animal.Universidad del Pas Vasco (UPV-EHU).Insttuto de Investgacin BioCruces.Bilbao, Espaa. Polanco, Dra. IsabelCatedrtca de Pediatra. Facultad de Medicina. Universidad Autnoma.Jefe del Servicio de Gastroenterologa y Nutricin Peditrica. Hospital Infantl Universitario La Paz.Madrid, Espaa.

Ramn, Dr. DanielBiopolis S.L., Parque Cientfco.Universidad de Valencia.Valencia, Espaa. Real, Lic. AnaDepartamento de Microbiologa y Parasitologa.Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla.Sevilla, Espaa. Rodrigo, Dr. LuisCatedrtco de Medicina. Universidad de Oviedo.Servicio de Digestvo. Hospital Universitario Central de Asturias.Oviedo, Espaa. Rosinach, Dra. MercServicio de Digestvo. Hospital Universitario Mtua de Terrassa.Universidad de Barcelona. CIBERehd Terrassa.Barcelona, Espaa.

Rubio Tapia, Dr. AlbertoConsultor Asociado y Profesor Asistente de Medicina.Divisin de Gastroenterologa y Hepatologa. Clnica Mayo.Rochester, Minnesota, EE.UU.

Santolaria Piedra:ta, Dr. SantosUnidad de Gastroenterologa y Hepatologa.Hospital San Jorge.Huesca, Espaa. Sanz, Dra. YolandaEcologa Microbiana, Nutricin y Salud.Insttuto de Agroqumica y Tecnologa de Alimentos.Consejo Superior de Investgaciones Cientfcas (IATA-CSIC).Valencia, Espaa. Sfoggia, Lic. CrisnaPsicloga.Departamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo.Buenos Aires, Argentna Sousa, Dra. CarolinaCatedrtca de Microbiologa.Departamento de Microbiologa y Parasitologa.Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla.Sevilla, Espaa.

Urrua, Ing. Mara InsServicio de Gastroenterologa. Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna.

Vaquero Ayala, Dr. LuisServicio de Aparato Digestvo. Complejo Asistencial Universitario de Len.Insttuto de Biomedicina, Universidad de Len.Len, Espaa.

Vzquez, Dr. HoracioSeccin Intestno Delgado, Departamento de Medicina.Hospital de Gastroenterologa Dr. Bonorino Udaondo.Buenos Aires, Argentna. Vivas Alegre, Dr. SanagoServicio de Aparato Digestvo. Complejo Asistencial Universitario de Len.Insttuto de Biomedicina, Universidad de Len.Len, Espaa.

Zaldvar, Lic. Karla Mara MBA, PMPAsociacin de Celacos y Sensibles al Gluten de El Salvador.San Salvador, El Salvador. Zubiri, Dra. CeciliaServicio de Gastroenterologa. Hospital Sor Mara Ludovica.La Plata, Argentna.

ndice

PRLOGOE.Arranz...................................................................................................................... 23

CAPTULO 1: ENFERMEDAD CELACA Y SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELACAA.S. Pea, L. Rodrigo.................................................................................................. 25

CAPTULO 2: HISTORIA DE LA ENFERMEDAD CELACAV.M. Garca-Nieto....................................................................................................... 45

CAPTULO 3: LA ENFERMEDAD CELACA EN CHINA Y CENTROAMRICAA. Prezs, C. Beirute-Lucke, A.S. Pea.................................................... 61CAPTULO 4: LA ENFERMEDAD CELACA EN EL SALVADORM. Cromeyer, K. Zaldvar, J.B.A. Crusius, A.S. Pea.................................................... 75

CAPTULO 5: NO SLO EL GLUTEN DE TRIGO, SINO OTRAS PROTENAS DE LOS ALIMENTOS,PODRAN AFECTAR A ALGUNOS ENFERMOS CELACOSA.M. Caldern de la Barca, F. Cabrera-Chvez........................................................... 89

CAPTULO 6: LA ENFERMEDAD CELACA: MARCADORES GENTICOSN. Fernndez- Jimnez, L. Plaza-Izurieta, J.R. Bilbao.................................................. 103

CAPTULO 7: INMUNOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD CELACAE. Arranz, E. Montalvillo, J.A. Garrote........................................................................ 123

CAPTULO 8: UTILIDAD DE LA SEROLOGA EN EL CRIBADO, DIAGNSTICO Y SEGUIMIENTO DEPACIENTES CON ENFERMEDAD CELACAC. Farr....................................................................................................................... 151

CAPTULO 9: PAPEL DE LA ENDOSCOPIA EN LA ENFERMEDAD CELACA Y ShSCOMPLICACIONES.AVANCES EN LAS TCNICAS DE IMAGEN Y COMPUTARIZACINA. Parra-Blanco, C. Agero, D. Cimmino, N. Gonzlez, P. Ibez, S. Pedreira............ 171

CAPTULO 10: LA BIOPSIA INTESTINAL Y SU INTERPRETACIN. RESULTADOS PRELIMINARES ENCOSTA RICAF. Brenes-Pino, A. Herrera.......................................................................................... 203

CAPTULO 11: ENFERMEDAD CELACA EN LA INFANCIAI. Polanco.................................................................................................................... 219

CAPTULO 12: ENFERMEDAD CELACA EN EL ADULTOM. Montoro-Huguet, M. Domnguez-Cajal................................................................ 233

CAPTULO 13: ENFERMEDAD CELACA TIPO MARSH 1. DIAGNSTICO Y RESPUESTA A LA DIETASIN GLUTENF. Fernndez-Baares, M. Marin, M. Rosinach, A. Carrasco, M. Esteve................... 285

CAPTULO 14: MANIFESTACIONES EXTRA-INTESTINALES Y ENFERMEDADES ASOCIADASL. Rodrigo, M.E. Lauret-Braa, I. Prez-Martnez....................................................... 299

CAPTULO 15: METABOLISMO SEO Y OSTEOPOROSIS EN LA ENFERMEDAD CELACAA. Garca-Manzanares, A.J. Lucendo.......................................................................... 325

CAPTULO 16: ENFERMEDAD CELACA Y TRASTORNOS FUNCIONALES DIGESTIVOSS. Santolaria............................................................................................................... 345

CAPTULO 17: ENFERMEDAD CELACA REFRACTARIAL. Vaquero, L. Arias, S. Vivas................................................ 361CAPTULO 18: SEGUIMIENTO MDICO DEL PACIENTE CELACOA. Rubio-Tapia............................................................................................................ 377

CAPTULO 19: CALIDAD DE VIDA Y DISTRS PSICOLGICO EN LA ENFERMEDAD CELACAC. Sfoggia, G. Longarini, F. Costa, H. Vzquez, E. Maurio, J.C. Bai............................ 389

CAPTULO 20: ANLISIS DE LA ACEPTABILIDAD, ASPECTOS CULTURALES E IMPACTO PERSONALDEL DIAGNSTICOE. Cueto-Ra, L. Guzmn, C. Zubiri, M.I. Urruta, L. Mancinelli.................................. 407

CAPTULO 21: DETECCIN DE LA FRACCIN INMUNOTXICA DEL GLUTEN: APLICACIONES ENSEGURIDAD ALIMENTARIAI. Comino, A. Real, M.L. Moreno, A. Cebolla, C. Sousa............................................... 433

CAPTULO 22: ALIMENTOS SIN GLUTEN DERIVADOS DE CEREALESC. Molina-Rosell......................................................................................................... 447

CAPTULO 23: VARIEDADES DE TRIGO APTAS PARA CELACOSM.J. Gimnez, F. Barro............................................................................................... 463

CAPTULO 24: MICROBIOTA INTESTINAL Y ENFERMEDAD CELACAM. Laparra, M. Olivares, Y. Sanz................................................................................. 479

CAPTULO 25: DISEO CIENTFICO DE UN PRODUCTO LCTEO PARA CELACOSD. Ramn.................................................................................................................... 497

Prlogo

En nombre de la Sociedad Espaola de Enfermedad Celaca (SEEC), me es muy grato dar la

bienvenida a este nuevo libro con el que esta sociedad comparte una visin de futuro que

asienta en los pilares de la educacin y divulgacin de los conocimientos adquiridos sobre esta

enfermedad. Como se recoge en sus estatutos, entre los objetvos principales de la SEEC estn:

Profundizar en el conocimiento global de la enfermedad celiaca, tanto de sus bases biolgicas

como de los aspectos clnicos, diagnstcos y teraputcos y de prevencin, as como Promover

el intercambio de ideas entre todos los profesionales interesados en el estudio de la enfermedad

celaca.

La publicacin de este libro est justfcada por la amplitud e inters de los temas tratados en los

diferentes trabajos que en l se recogen y que han sido escritos por especialistas clnicos,

investgadores y docentes, muchos de ellos pertenecientes a la SEEC. La enfermedad celaca ha

tenido siempre un gran inters para la investgacin biomdica como modelo de estudio de la

interaccin entre factores ambientales (especialmente el gluten de los cereales) y gentcos

(HLA, y genes reguladores de la respuesta inmune), con el intestno como principal rgano diana,

y el sistema inmune como mediador de la infamacin y el dao tsular. En los ltmos aos, se

han descrito avances importantes en muchos de estos aspectos, abriendo nuevas lneas de

trabajo y planteando tambin muchas cuestones por resolver.

Los datos de prevalencia estmada ponen en evidencia el gran nmero de casos que permanecen

sin diagnostcar, junto a la identfcacin de casos con un mbito cada vez ms mundial. A la luz

de los conocimientos adquiridos sobre la patogenia, falta por explicar la gran diversidad en la

presentacin clnica, adems de integrar todo el espectro de cambios anatomopatolgicos e

inmunolgicos en la defnicin de la enfermedad, y conocer el signifcado funcional de las nuevas

variantes gentcas. El desarrollo de marcadores serolgicos y gentcos ha propiciado la revisin

de los criterios diagnstcos, establecindose protocolos de uso para cada poblacin a estudiar,

poniendo especial atencin en los pacientes con formas de expresin a1pica.

Quir reconocer a los Dres. Luis Rodrigo y Amado Salvador Pea su excelente trabajo comoeditores para la puesta en marcha y consecucin de este proyecto que ve ahora la luz.

Dr. Eduardo Arranz. Presidente de la SEEC

23

Captulo 1

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no

celaca

A.S. Pea,1 L. Rodrigo2

1 Profesor emrito del Centro Mdico Universitario de la Universidad VU,Laboratory of Inmmunogenetics Dept. of Medical and Infection Control, VUMCmsterdam, Pases Bajos.

2 Servicio de Diges&vo. Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) yCatedr&co de Medicina, Universidad de Oviedo, Oviedo, Espaa.

[email protected], [email protected]

Doi: h7p://dx.doi.org/10.3926/oms.181

Referenciar este captulo

Pea AS, Rodrigo L. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. En Rodrigo L y PeaAS, editores. Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona, Espaa:OmniaScience; 2013. p. 25-43.

25

A.S. Pea, L. Rodrigo

Resumen

Este captulo jus&fca el ttulo del libro y pone de manifesto la importancia del reconocimientode la sensibilidad al gluten no-celaca. Discute brevemente los temas tratados en los diferentescaptulos dentro del contexto de una nueva defnicin junto a avances recientes en China,Mxico, El Salvador y Costa Rica. Se revisan las diferencias inmunolgicas entre la enfermedadcelaca y la sensibilidad al gluten no celaca as como diferencias clnicas y pato-fsiolgicas deenfermedad celaca, alergia al gluten, sensibilidad al gluten no-celaca e intolerancia al gluten.

Se resumen tambin los efectos inmunolgicos y fsiolgicos que pueden desencadenarproductos que con&enen trigo sin mencionar trastornos de soma&zacin que se aplican amuchos pacientes con sensibilidad o intolerancia a productos alimentarios. Se describen nuevosconceptos sobre el placebo y nocebo. Esta nueva visin indica la necesidad de incorporarprotocolos similares a los efectos que una dieta sin o con gluten puedan tener. Es claro que losdos mecanismos opuestos, el placebo y el nocebo estn en juego no solo cuando se administranmedicamentos sino tambin cuando se u&lizan dietas especfcas como tratamiento.Posteriormente, llama la atencin a los captulos de tcnicas de diagns&co en la enfermedadcelaca como son la serologa, la endoscopia y la histopatologa as como a las diversas formasclnicas en nios y adultos. Finalmente, se describen los tpicos en relacin a la enfermedadcelaca dentro de temas en los que los autores son expertos.

Abstract

This chapter explains the &tle of the book and highlights the importance of recognizing the Non-celiac Gluten Sensi&vity. Briefy discuss the topics covered in the diferent chapters within thecontext of a new defni&on with recent advances in China, Mexico, El Salvador and Costa Rica.We review the immunological diferences between celiac disease and non-celiac glutensensi&vity as well as the clinical and pathological diferences among celiac disease, glutenallergy, gluten sensi&vity and non-celiac gluten intolerance.

The physiological and immunological efects that can trigger wheat products are also briefysummarized without men&oning soma&za&on disorders that may apply to some pa&ents withsensi&vity or food intolerance. In this light we describe new concepts over placebo and nocebo.This new insight suggests the need to incorporate protocols to understand the efects of agluten-free diet. It is clear that the two opposing mechanisms, placebo and nocebo may beimportant not only when administering drugs but when specifc diets are used as a treatment.Subsequently, a7en&on is drawn to the chapters of diagnos&c techniques such as celiac diseaseserology, endoscopy and histopathology as well as various clinical forms in children and adults.Finally, we briefy review the diferent and clinically important topics in celiac disease that isdescribed by authors that are experts in their respec&ve issues.

26

Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca

1. Introduccin

Este captulo expone mucho de la historia de la enfermedad celaca desde donde el profesorGarca Nieto la deja en el captulo 2: Historia de la enfermedad celaca es decir, despus deldescubrimiento de Dicke1 sobre el valor de la dieta sin gluten y la primera descripcin de lasalteraciones morfolgicas del intes&no delgado proximal obtenidas tanto en piezas deresecciones quirrgicas por Paulley2 como en biopsias perorales por Margot Shiner.3,4 Loscaptulos que siguen exploran la situacin de la enfermedad celaca en pases como China yCosta Rica (Captulos 3 y 10), El Salvador y Mxico (Captulos 4 y 5, respec&vamente). Elconocimiento en estos pases es precario, pero muy interesante, por tratarse de poblacionesmuy heterogneas se pensaba que la celiaqua no exista. El captulo 5 abre la posibilidad queotros cereales, incluso el maz, podran afectar a algunos enfermos celacos. Esto l&mo quedapor confrmar, ya que hay que demostrar rigurosamente que no se trate de contaminacincruzada. Estos autores mexicanos defenden que la avena y el maz, por ser de la mismasubfamilia y familia de las gramneas, que el trigo5 podran es&mular una respuesta inmune.Tambin confrman que las casenas de la leche bovina, puedan exacerbar la enfermedadcelaca. Con anterioridad, se haba observado que las casenas bovinas pueden inducir unareaccin infamatoria en una prueba de contacto sobre la mucosa rectal de celacos.6

2. Sensibilidad al gluten no celaca

Antes de con&nuar con la breve descripcin de este libro, queremos jus&fcar el ttulo del mismoy poner de manifesto la importancia del reconocimiento de la sensibilidad al gluten no-celaca,aunque, por el momento, este sndrome no est del todo dilucidado.

Tal vez este aspecto es el que ha tenido ms impacto en la l&ma dcada sobre todo en internet,en las asociaciones de pacientes y en la industria alimentaria. Como se expone ms adelantefaltan estudios sistem&cos para entender y defnir este sndrome y especialmente paraentender el impacto que pueda tener en los servicios de salud pblica. En esto coincidimosplenamente con la visin expresada por Corazza y su grupo que subrayan la falta de unadefnicin inequvoca de la sensibilidad al gluten no celaca. Este escollo por supuesto, serelaciona fundamentalmente con la causa de esta enfermedad heterognea, cuyos sntomaspresumiblemente estn causados por diferentes mecanismos.7,8

Por ello no es extrao que recientemente el mdico general Spence de Glasgow, Escociaescriba: "Cree usted que existe una sensibilidad al gluten no celaca?" De acuerdo a unaencuesta reciente en la revista de los mdicos generales de Inglaterra (BMJ) el 66% de los941 encuestados que han gozado de una buena educacin, dijo que cree que existe, a pesar dela falta de evidencia cientfca obje&va. Adems, alrededor del 20% de los estadounidensescompran productos sin gluten y para 2017 se es&ma que el mercado tendr un valor dealrededor de 6,6 millones de dlares.9

Probablemente, la primera vez que se u&liz el trmino de sensibilidad al gluten no celaca fue en1978 por Ellis and Linaker10 aunque unos meses antes Hemmings11 haba reportado dos pacientescon respuesta sa&sfactoria a la dieta sin gluten. En ambos casos, como los posteriores, en Israel e

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Inglaterra, se trataba ms bien de alergia al trigo de la dieta.12,13 Estos casos aislados precedieron elprimer estudio doble-ciego controlado en 6 pacientes no-celacos que demostraron claramenteel efecto nocivo de 20g al da de gluten.14 Desde entonces algunos estudios randomizados ycontrolados con placebo han estudiado, lo que parece cada vez ms claro que se trata de unsndrome de sensibilidad al gluten no-celaca. En la Tabla 1 se resumen los estudios sistem&cosque han sido publicados en la literatura mdica. No son estudios que se pueden comparartotalmente, ya que la seleccin de pacientes no es uniforme; adems, los protocolos seguidos paraestablecer el efecto del gluten son diferentes. En el primer estudio del grupo de Birmingham seincluyeron 17 pacientes con diarrea crnica de los cuales, nueve respondieron a la DSG. Lasbiopsias intes&nales revelaron un aumento de clulas plasm&cas y linfocitos intraepiteliales, notan elevado como en los celacos, pero con retorno a la normalidad con la DSG. Tres eran HLA-B8+(Probablemente HLA-DQ2 +). Varios aos ms tarde, el grupo australiano de Peter R. Gibson15 lleva cabo un estudio de provocacin doble-ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientescon sndrome del intes&no irritable, en los que se excluy la enfermedad celaca se observ que lospar&cipantes que recibieron gluten no mejoraron sus sntomas (13 de 19 pacientes) en contra delos que recibieron placebo 6 de 15 (40%) mientras ambos grupos seguan una dieta libre de gluten.Sin embargo, recientemente, el mismo grupo australiano16 en un estudio cruzado doble ciego de37 sujetos con sensibilidad al gluten no celaca y sndrome del intes&no irritable no encontraronpruebas de efectos especfcos o dependientes de la dosis de gluten cuando estos pacientesconsumen dietas bajas en FODMAPs (Fermentable Oligo-saccharides, Disaccharides, Mono-saccharides and Polyols). Incluso cuando se les administr un alto contenido de gluten (16 g degluten/da) o bajo contenido de gluten (2 g de gluten/da + 14 g de suero de leche ) no tuvieronms sntomas con una dieta de control basada en 6 g de protena de suero/da) por 1 semana.

No. Pacientes Clnica Sobrecarga Placebo o DSG Ref.

17 - pacientes con diarrea crnica no celaca

Diarrea con respuesta a DSG (9 mujeres)

20 g. gluten/daPosi&va

Harina sin gluten

14

34 - Sndrome de Colon IrritableNo-celacos

Sntomas Intes&nales16 g. gluten/daPosi&va

Pan sin gluten 15

276 - Sndrome de Colon IrritableNo-celacos

Sntomas intes&nales 70 sensibilidad al trigo nicamente 206 sensibilidad a varios alimentos

Cpsulas 13 g. gluten/daPosi&va

Cpsulas de Xilosa

17

45 - Sndrome Colon IrritableNo-celacos

Diarrea(Roma II)

22 DCG (11 HLA-Q2/8 +)Alteracin de barrera intes&nal en pacientes HLA-DQ2/8 +

23 DSG(12 HLA-Q2/8 +) 18

59 - Sndrome ColonIrritableNo-celacos

Diarrea(Roma III)

DSG, bajo FODMAP16g gluten/da;2g gluten/da37 pts. 7 das;22 pts. 3 das Nega&va

DSG, bajo FODMAP16g suero lc&co/da

16

DSG= dieta sin gluten; DCG=dieta con gluten; Ref.= Referencia; FODMAP=Fermentable Oligo-saccharides, Disaccharides, Mono-saccharides and Polyols); pts=pacientes

Tabla 1. Estudios sistem cos randomizados en pacientes con sensibilidad al gluten no celaca.

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Dos estudios diferentes en pacientes con sndrome de colon irritable y con previa exclusin deenfermedad celaca han sido publicados recientemente (Tabla 1). En el de Carroccio et al.17 lasensibilidad de trigo tambin afect a los pacientes que no &enen la enfermedad celaca y no lapueden desarrollar porque los marcadores HLA necesarios estaban ausentes. En estos pacientesse constat un aumento de eosinflos en la lmina propia del duodeno y el colon con ac&vacinde basflos. Por tanto, la sensibilidad al trigo como a otros alimentos tenan ml&ples funcionesms acordes con alergia alimentaria. En el ms reciente de Vzquez-Roque et al.18 se demostrque una dieta con gluten produce una alteracin reversible de la barrera intes&nal en pacientescon sndrome de colon irritable con diarrea que son portadores de HLA-DQ2/8.

Muchas de las observaciones descritas han contribuido a defnir la sensibilidad al gluten nocelaca como una reaccin al gluten en la que se han excluido los mecanismos alrgicos yautoinmunes. Es decir, los pacientes an&-EMA y/o an&-tTG son nega&vos aunque los an&cuerposan&gliadina pueden estar presentes pero la mucosa duodenal es normal. Los sntomasdesaparecen con una DSG y reaparecen con la sobrecarga de gluten. Como lo han escrito Saponeet al., hasta el momento se trata esencialmente de un diagns&co de exclusin.19 Implica unaen&dad dis&nta de la enfermedad celaca aunque hay evidencia sufciente que se trata de unsndrome. En Alemania se han encontrado que pacientes con el sndrome de colon irritable conpredominio de manifestacin diarreica que &enen an&cuerpos IgG an&gliadina y expresan deHLA-DQ2 pero &enen una biopsia normal suelen responder a la DSG.20 Estos pacientes podranrepresentar a celacos potenciales y, por tanto, son parte de la heterogeneidad de laenfermedad celaca. Sin embargo, en el estudio de Carroccio17 la sensibilidad de trigo tambinafect a pacientes sin marcadores HLA-DQ2 oHLA-DQ8.

3. Diferencias inmunolgicas entre la enfermedad celaca y la sensibilidad al

gluten no celaca

En muchos de los pacientes de Carroccio,17 los eosinflos en la lmina propia del duodeno y delcolon estaban aumentados, sugiriendo que la ac&vacin de basflos podra ser un marcador &lde la sensibilidad al trigo. En otro grupo de pacientes sensibles al gluten no celaco, no se encontrun aumento de la expresin de la citocina IL-17 en contra de un grupo de celacos con aumento deesta citocina en la mucosa intes&nal.21,22 Estudios posteriores por el mismo grupo han demostradoque la sensibilidad al gluten no-celaca no se asocia con aumento de la permeabilidad intes&nal y laexpresin del marcador de clulas T FOXP3-reguladora est disminuida. Por el contrario en estospacientes se demostr un aumento signifca&vo de la expresin de claudina (CLDN) 4 y unincremento del marcador de la inmunidad innata de los receptores Toll-like (TLR) 2.21 Estosestudios han sugerido que la diferencia entre estos dos grupos de pacientes se debe a que en laenfermedad celaca tanto la inmunidad innata como la adquirida estn aumentadas; en cambio, enla sensibilidad al gluten nicamente la inmunidad innata es ac&vada por el gluten. Estudiosrecientes en Noruega indican que la respuesta inmunolgica es ms complicada y son necesariosms estudios para entender los sntomas. 30 celacos HLA-DQ2 + y 15 pacientes con sensibilidad algluten no celaca fueron estudiados antes y despus de una dieta libre de gluten, con cuatrorebanadas de pan con gluten durante 3 das. Biopsias duodenales fueron recogidas antes y despusde la exposicin. En los celacos el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 8, aumentarondespus de la es&mulacin con gluten in vivo. El nivel de interfern gamma de los pacientes con

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enfermedad celaca tratados estaba aumentado tanto antes como despus de la exposicin y noaument signifca&vamente, tambin el IFN-alfa se ac&v tras la es&mulacin con gluten. Por elcontrario, en pacientes con sensibilidad al gluten no celaca, slo el IFN-gamma, aumentsignifca&vamente. La densidad de linfocitos intra-epiteliales fue mayor en los pacientes encomparacin con controles e independientemente de la sobrecarga de gluten, aunque fueron msbajos en stos, que en los pacientes celacos.23

4. Enfermedad celaca Nuevas de'niciones

En los l&mos 10 aos ha quedado claro que, junto con la enfermedad celaca, existen otrascondiciones relacionadas con la inges&n de gluten. Dentro de ellas se han considerado que sontres las formas principales: a) la menos frecuente es la alergia al trigo; b) la forma autoinmuneque incluye la enfermedad celaca, la derma&&s Herpe&formis y la ataxia por gluten y c) lasensibilidad al gluten que es posiblemente inmuno-mediada y ahora la ms frecuente.19 En laTabla 2 proponemos una variedad de esta clasifcacin con cuatro formas principales.

Enfermedad Celaca Alergia Sensibilidad Intolerancia

Sntomas intes&nales y extraintes&nales presente das, semanas o aos despus de la inges&n de gluten

Sntomas intes&nales y extraintes&nales presente minutos u horas despus de la inges&n de gluten

Sntomas intes&nales y extraintes&nales presente horas o das, despus de la inges&n de gluten

Sntomas intes&nales y extraintes&nales presente horas o da, despus de la inges&n de gluten

No hay correlacin directa con la can&dad pero la enteropata est presente.Reversibilidad puede ocurrir pero no se conocen los mecanismos

Pequeas can&dades provocan sntomas.Eosinflos en lmina propia. Anaflaxia al trigo y despus del ejercicio puede ocurrir.En teora la desensibilizacin es posible

Respuesta variable a diferentes can&dades de gluten. Aumento de linfocitos intraepiteliales,Aumento de basflos en lmina propia

La can&dad de gluten en gramos determina la intensidad y puede ser reversible.No hay enteropata de ninguna clase

An&-Endomisio, an&-tTG, an&-gluten deamidado

An&-IgE frente a componentes del trigo incluyendo omega-5 gliadina y cebada gamma3 hordena

An&-IgG-AGA Nega&vo

HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 No se conoce No hay asociacin No hay asociacinInmunidad innata y adquirida ac&vada

AlergiaAnaflaxia

Inmunidad innata No existen mecanismos inmunolgicos

A menudo enfermedades asociadas y autoinmunes

Enfermedades alrgicas A menudo sensibilidad a otros alimentos

No se conocen

Tabla 2. Diferencias clnicas y pato%siolgicas de enfermedad celaca, alergia al gluten,

sensibilidad al gluten no-celaca e intolerancia al gluten.

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En esta clasifcacin no tratamos la enteropata autoinmune de e&ologa desconocida. Es uncuadro clnico heterogneo afortunadamente muy poco frecuente, pocos casos descritos enadultos.24 Se trata de malabsorcin caracterizada por la presencia de an&cuerpos contra lasclulas epiteliales intes&nales y en contra de la enfermedad celaca la histopatologa de lamucosa duodenal se caracteriza por hiperplasia criptal acompaada de una atrofa vellositariacon linfocitosis en criptas profundas, aumento del nmero de cuerpos apopt&cos y muy pocolinfocitos intraepiteliales. La mayor parte de nios descritos se acompaan de enfermedadesautoinmunes.25-27

La clasifcacin que proponemos difere en parte de las defniciones recientemente propuestasen Oslo.28 En primer lugar, defnimos a la enfermedad celaca como una enteropata autoinmunede predisposicin gen&ca producida por la inges&n de pp&dos derivados del trigo (gliadinas ygluteninas), cebada (hordenas), centeno (secalinas), avena (aveninas) e hbridos de estoscereales, como kalmut y tri&cale (Captulos 21 y 23). Estos cereales con&enen eptopos en losque la desamidacin es importante para la unin de molculas HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 y elreconocimiento de clulas T que contribuyen a producir el espectro de cambios caracters&cosde la mucosas duodenal y yeyunal. Estos cambios dan lugar a sntomas intes&nales y reaccionesde autoinmunidad que pueden afectar otros rganos extraintes&nales. La reaccin inmunolgicapuede permanecer latente. Elementos ambientales desencadenan la enfermedad y en contra delo que se pensaba que era una enfermedad de por vida, puede ser transitoria.29,30

El cumplimiento estricto de una dieta sin gluten (DSG) conduce, en pocos meses, a larecuperacin rpida y completa de la arquitectura normal y la funcin de la mucosa del intes&nodelgado, as como a la remisin de los sntomas y a la normalizacin de las pruebas serolgicas.

En segundo lugar en Oslo se recomend u&lizar el nombre de trastornos relacionados con elgluten como un trmino general sugerido para todas las enfermedades desencadenada por elgluten y se sugiri que el trmino intolerancia al gluten no debera ser u&lizado.28

Pp)dos

capaces de

es)mular

Clulas T

Componente

capaces de

es)mular

clulas

dendr)cas

Inhibidores de

alfa-amilasa y

tripsina

Efecto

opioide

Alergia y

ana'laxis

Placebo

nocebo

Respuesta de inmunidad adquirida

Respuesta de inmunidad innata

Aumento de IL-8 y TNF-alfa, a travs de la es&mulacin de TLR4-MD2-CD14

Aumenta el trnsito intes&nal

Sntomas intes&nales y extra-intes&nales

Eptopos de gluten reconocidos por clulas T restringidos por molculas HLA-DQ

Aumento de Claudina

Responde a laNaloxona

An&cuerpos frente a la Omega-5 gliadina

Referencias31 21 32 7 33,34 16

Tabla 3. Diversos componentes del trigo y cereales relacionados con efectos inmunolgicos y %siolgicos.

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5. Nueva visin sobre el placebo y nocebo

Hay pocas observaciones sobre el placebo/nocebo en relacin a la DSG 16 pero es apropiadorevisar brevemente los conceptos recientes sobre estos mecanismos que tanto mdicos por suinters en la respuesta a la dieta como personas que responden a dietas libres del glutendeberan tener en cuenta. Hasta hace poco el conocido efecto terapu&co del placebo sefundamentaba esencialmente en que el enfermo no saba que lo que estaba tomando es unasustancia inerte y que sin suges&n, desaparece la magia del placebo. Sin embargo existeevidencia que el empleo de placebos como analgsicos no slo atenan el dolor, sino que lohacen a travs de los mismos mecanismos humorales y las vas neuro-endocrinas que muchosfrmacos poseen. Por ello no es extrao que los placebos funcionen incluso cuando los pacientessaben que son placebos.

Recientemente se ha demostrado en pacientes con el sndrome del intes&no irritable laposibilidad de estudiar el efecto placebo an a sabiendas que el medicamento consista en unasustancia inerte: Placebo sin engaos.35,36 Los pacientes que tomaron placebo mostraron unamejora de sus sntomas muy superior a quienes no recibieron tratamiento. En este estudio,80 pacientes (70% mujeres) randomizados para un perodo de tratamiento de tres semanas,fueron divididos en dos ramas, para comparar los que no recibieron ningn tratamiento frente alos que tomaron un placebo. A estos l&mos se les inform de que lo que se les daba era unasustancia inerte (incluso en el bote de pas&llas pona placebo) pero se aadi que habaevidencia que tena efectos benefciosos.

Por tanto, los placebos funcionan aun si el paciente sabe que lo son. Esto abre un interesantecampo en la terapu&ca y hace desaparecer el problema &co del engao al paciente, pues yano se le ocultara que se le est recetando un placebo. De hoy en adelante los intentosconscientes para iden&fcar y explotar las caracters&cas de las visitas mdicas para aumentar losefectos placebo representan una manera &ca de aplicar lo que se sabe de los mecanismos delplacebo, con el fn de mejorar los resultados clnicos.

En relacin al efecto nocebo, como un efecto que genera en el paciente expecta&vas nega&vasexplica el dicho popular: "El miedo hace que te enfermes" y explica tambin el por qu enanlisis de ensayos controlados con placebo casi un 25% de los pacientes que toman placeboreportan efectos secundarios que no deberan exis&r. Aunque hay menos inves&gacin sobre elnocebo y, por tanto, menos documentacin, los resultados de los estudios son concordantes enreconocer que los efectos del placebo y nocebo son efectos reales. Si como expusimosanteriormente un placebo puede mejorar la curacin o el alivio del dolor, un nocebo &ene elefecto contrario - los pacientes se sienten peor. En parte por ello el estudio del nocebo ha sidolimitado por restricciones &cas, ya que un procedimiento nocebo es de por s estresante y dalugar a ansiedad. Una teora para tratar de explicar el efecto nocebo, sos&ene que, as como unplacebo ac&va las endorfnas en el cerebro para aliviar el dolor, el nocebo puede ac&var otrosreceptores que es&mulan la produccin de hormonas u otras vas que afectan a la percepcindel dolor. A favor de ello es la observacin que frmacos u&lizados para tratar la ansiedad,pueden mi&gar el dolor del efecto nocebo. Quizs los desequilibrios qumicos que contribuyen ala ansiedad tambin pueden ser la base de la respuesta nocebo. La l&ma evidencia cientfca hadado soporte a esta teora, el efecto placebo y el efecto nocebo se derivan de procesos de gran

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ac&vidad en el cerebro que estn mediados por mecanismos psicolgicos tales como laexpecta&va y el condicionamiento.

Pruebas experimentales han demostrado que sugerencias verbales nega&vas que inducenansiedad an&cipatoria sobre aumento de dolor inminente desencadena la ac&vacin de lahormona colecistoquinina que, a su vez, facilita la transmisin del dolor. Se ha encontrado queantagonistas de esta hormona bloquean la hiperalgesia inducida por la ansiedad. Estasobservaciones abren la posibilidad de nuevas estrategias terapu&cas cuando el dolor &ene uncomponente de ansiedad importante.37-40

Factores psicolgicos como la ansiedad, la depresin y la hipocondra aumentan el efectonocebo. Experiencias nega&vas anteriores y las palabras que u&liza el mdico para describir losposibles efectos secundarios pueden aumentar el efecto nocebo.

Esta nueva visin indica la necesidad de incorporar protocolos similares a los efectos que unadieta sin o con gluten puedan tener. Es claro que los dos mecanismos opuestos, el placebo y elnocebo estn en juego. La percepcin de las expecta&vas puede sesgar la evidencia sensorial ypor tanto, el paciente y su mdico deben obtener un balance adecuado para que resulten en laactualizacin de las expecta&vas de un procedimiento, de un medicamento o de un producto dela dieta a seguir.

Los siguientes captulos en este libro discuten aspectos relevantes sobre el conocimiento actualde la enfermedad celaca.

6. Gen)ca

Como se revisa en el captulo del grupo del Dr. Bilbao (Captulo 6), la celiaqua es unaenfermedad con una predisposicin gen&ca. Estudios de ligamiento en familias y los estudiosde asociacin han confrmado ampliamente la importancia del HLA-DQ aunque estos genesexplican alrededor del 50% de la herencia. Estudios de asociacin del genoma completo (GWAS),en los que se han analizado miles de polimorfsmos de un solo nucle&do (SNPs) que handemostrado que la enfermedad celaca no es una excepcin de las enfermedades autoinmunesen donde ml&ples genes en diversos cromosomas contribuyen a modular la respuesta inmuneal gluten. Sin embargo, estudios epidemiolgicos han demostrado que adems determinadosfactores ambientales son importantes en la expresin de la enfermedad. En adultos, un estudiode la Clnica Mayo en Rochester, del condado de Olmsted, Minnesota en los EEUU41 haencontrado que entre 2000 y 2010, el nmero de nuevos casos de enfermedad celaca haaumentado de 11 personas por cada 100.000 habitantes a 17 personas por cada 100.000. El 63%de los nuevos casos fueron mujeres y especialmente hasta del 2004. Es posible que el aumentode la incidencia de la enfermedad celaca pueda deberse en parte, a una mejora en eldiagns&co. El mejor conocimiento de los sntomas y signos de la enfermedad celaca junto alconocimiento de grupos de riesgo y cambios en el entorno, cambios en la dieta como el altoconsumo de alimentos que con&enen gluten, uso y abuso de an&bi&cos e infecciones. EnSuecia en dos cohortes de nios con diferente alimentacin infan&l se encontr que los nacidosen 1997 (22 por 1000) han demostrado tener un riesgo signifca&vamente menor de tenerenfermedad celaca en comparacin con los nacidos en 1993 (29 por 1000). En la cohorte de

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1997 haba una proporcin mayor de lactantes en donde se introdujo el gluten en la dieta enpequeas can&dades mientras se con&nuaba con la lactancia materna.42

7. Inmunologa

La teora inmunolgica explica los cambios observados en la lmina propia de la mucosaintes&nal por una respuesta mediada por linfocitos T CD4+, con restriccin HLA-DQ2/8, yliberacin de IFN-gamma. Sin embargo, la inmunidad innata acta a nivel del compar&mentointraepitelial y contribuye con un efecto txico directo del gluten sobre el epitelio (Captulo 7).

Los pp&dos derivados del gluten, la fraccin proteica insoluble en agua del trigo, cebada ocenteno endospermo, desencadenan la respuesta inmune en individuos suscep&bles. Pp&dosdel gluten son rela&vamente digeribles por proteasas endoluminales humanas. El pp&do33-mer, el 17-mer y otros oligopp&dos de la gliadina con&enen eptopos txicos que sondeamidados por la transglutaminasa &sular y presentados al sistema inmune de la mucosa pormolculas de clase HLA DQ2/DQ8 provocando as una respuesta de citoquinas pro-infamatorias,que resultan en la produccin del dao epitelial.

Existen otras secuencias de pp&dos adicionales que inician respuestas citotxicas inmuneinnata en el epitelio y el aumento de la permeabilidad intes&nal a travs de la expresin de lazonulina lo cual facilita el paso de los grandes fragmentos peptdicos de la lmina propia.

8. Tcnicas de diagns)co en la enfermedad celaca

El captulo 8 describe la u&lidad de la serologa en el rastreo, diagns&co y seguimiento de lospacientes con enfermedad celaca. En el captulo 9 se aborda el valor de la endoscopia y en elcaptulo 10 las difcultades y valor del diagns&co histopatolgico.

9. Clnica de la enfermedad celaca

Los captulos 11 y 12 describen la variedad y riqueza de presentacin en nios y adultos. Ambosdiscuten nuevas guas para facilitar el diagns&co, grupos de riesgo y tratamiento, incluyendo alos tratamientos emergentes

En el captulo 13 da cumplida respuesta a una pregunta tan relevante en la prc&ca clnica, comoes: Cundo las lesiones &po Marsh 1 son enfermedad celaca? ya que este hallazgo, aunque noes producido nica y exclusivamente por el gluten, se piensa que cons&tuye una de las formasde presentacin ms habitual de la celaca en el adulto. Se comentan las diferentesclasifcaciones anatomo-patolgicas de la enfermedad celaca, sus diversos criterios deaplicacin, as como su diagns&co diferencial con otros procesos. Un aspecto muy relevante enesta forma de presentacin , es que pese a tener una serologa celaca nega&va en ms del 80%de los casos, la severidad de la sintomatologa clnica puede ser muy similar a las formas deenfermedad celaca que cursan con atrofa vellositaria.43,44

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En el captulo 14 se revisan las diversas manifestaciones extra-intes&nales de la enfermedadcelaca, as como las enfermedades asociadas. Se trata de un proceso sistmico, de naturalezaautoinmune y por ello no es de extraar que se acompae de muchos sntomas de diversanaturaleza. La presencia de dichas manifestaciones ayuda a reafrmar el diagns&co, debido a sufrecuente asociacin.45,46 Algunas enfermedades se deben a trastornos relacionados condefectos crnicos de absorcin intes&nal, otras comparten la misma base gen&ca y algunas sonpoco frecuentes. La importancia de su deteccin radica no slo en su confrmacin, sino quetambin se benefcian del tratamiento diet&co, ya que con la exclusin del gluten de la dieta, seproducen benefcios parciales en unas y resolucin completa en otras. En un estudioretrospec&vo de 924 celacos de 27 centros peditricos y de adultos en Francia se encontr quelos pacientes celacos con mayor riesgo para padecer de enfermedades autoinmunes son losdiagnos&cados temprano en la vida y tener antecedentes familiares de autoinmunidad. La dietalibre de gluten &ene un efecto protector.47

En el captulo 15 se abordan la interesante relacin entre la enfermedad celaca y los trastornosdel metabolismo seo, tanto en el nio, como en el adulto. Se encuentra una elevadaprevalencia de osteoporosis as como un riesgo aumentado de fracturas, en todas las pocas dela vida, aumentando despus de la menopausia y en la tercera edad. Conviene detectarlaprecozmente, mediante la realizacin de estudios seriados de densidad del metabolismo seo.Su prevalencia aumenta en relacin con la presencia de atrofa vellositaria.48 La dieta sin glutenmejora la absorcin intes&nal del calcio, pero en casos con osteoporosis marcada hay quecomplementarlos con aporte de calcio, vit. D y bifosfonatos.

El captulo 16 trata la relacin entre los llamados trastornos funcionales diges&vos que son muyfrecuentes en la prc&ca clnica habitual y su posible relacin con la enfermedad celaca. As,pacientes e&quetados con un trastorno funcional diges&vo, como dispepsia funcional ysndrome de intes&no irritable pueden ser errneamente diagnos&cados teniendo realmenteuna enfermedad celaca, si no se completa su estudio diagns&co con la realizacin de serologacelaca, marcadores gen&cos y toma de biopsias duodenales. Muchos de ellos presentanenteri&s linfoc&ca &po Marsh 1 y responden claramente a la dieta sin gluten. Ello &eneimportantes consecuencias no slo en trminos de morbi-mortalidad, derivados de un retrasodiagns&co de la enfermedad celaca, sino tambin una disminucin prolongada de su calidad devida que se recupera tras la dieta sin gluten y un ahorro econmico, al no precisar tratamientosmedicamentosos diversos de uso prolongado.49-52 La relacin entre el sndrome de colon irritabley la sensibilidad al gluten no celaca se ha tratado extensamente al principio de este captulo y enla literatura mdica reciente incluyendo el papel de los FODMAPS en el control de lossntomas.16,53,54

En el captulo 17 se discute una de las complicaciones intes&nales de la EC ms importantescomo es la refractariedad que afortunadamente es una complicacin intes&nal poco frecuente,ya que se presenta en menos de un 5% de los pacientes celacos. Se dis&nguen dos &pos laenfermedad celaca refractaria. La &po I es ms leve, &ene un tratamiento ms efcaz coninmuno-moduladores y por tanto, mejor prons&co. La &po 2 por el contrario es ms grave,puede evolucionar al desarrollo de un linfoma intes&nal de clulas T lo que conlleva un peorprons&co. No hay consenso sobre el tratamiento ms efec&vo sobre esta grave complicacin.Para el diagns&co diferencial de ambas formas es necesario realizar inmunofeno&pos de laspoblaciones linfocitarias intraepiteliales mediante biopsias duodenales y estudios de sus

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caracters&cas por citometra de fujo. Previamente, hay que descartar otras posibles causas defalta de respuesta a la dieta sin gluten.55,56

En el captulo 18 se aborda el interesante tema del seguimiento mdico de los pacientescelacos, del cual no se pueden dar normas estrictas, ya que no existen consensos unifcados alrespecto. Describe los cuatro procedimientos ms u&lizados, como son el seguimiento clnicoregular, la medicin anual de an&cuerpos especfcos de la enfermedad celaca, la realizacin debiopsias duodenales peridicas (sin plazos claramente defnidos) y el control de la dieta singluten mediante cues&onarios estructurados. Todos estos abordajes son &les y necesarios, ascomo la deteccin y prevencin de defciencias nutricionales y la presencia de enfermedadesasociadas.57,58

En el captulo 19 se aborda el tema de la calidad de vida y los trastornos psicolgicos de lospacientes celacos. Indudablemente la mayor parte de los pacientes con enfermedad celacapresentan un notable empeoramiento de su calidad de vida al momento del diagns&co,secundario a las ml&ples manifestaciones diges&vas y enfermedades asociadas que presentan,incrementados por el largo retraso diagns&co caracters&co, en la mayor parte de los casos. Ellomejora notablemente con el seguimiento estricto de una dieta sin gluten, hasta su completanormalizacin.59 Los trastornos de ansiedad son frecuentes al momento del diagns&co y seconsideran formas reac&vas al desconocimiento al principio o a las difcultades en la adherenciaa la dieta. Los trastornos depresivos lo afectan de forma nega&va y conviene iden&fcarlo y si esnecesario, tratarlo adecuadamente, especialmente, al comienzo de la dieta sin gluten.60-62

Estudios recientes en la Universidad de Columbia de Nueva York han indicado la presencia dedolores de cabeza crnicos en un 30% de celacos, 56% de sensibles al gluten no celaco, 23% enpacientes con enfermedad infamatoria intes&nal y el 14% de controles sanos. Tambin hubouna mayor prevalencia de migraa en estos tres grupos de enfermos, siendo el sexo femenino, ladepresin y la ansiedad, los factores independientes de la migraa.63

En el captulo 20 se recogen las experiencias de una serie importante de pacientes celacos, conlos resultados de diversas encuestas referentes a la aceptabilidad de la dieta sin gluten, losaspectos culturales que infuyen en su adherencia y el impacto que representa el diagns&co dela enfermedad celaca, tanto a nivel personal, como familiar. Es un estudio muy interesante quepone de manifesto la importancia que &ene por un lado la ac&tud del mdico que diagnos&ca laenfermedad y explica al paciente sus caracters&cas, as como las circunstancias culturales,personales y familiares, que influyen en el buen cumplimiento de la dieta sin gluten o bien de laexistencia de diversas transgresiones o incluso su abandono.64,65 Recientemente en Noruega, seha llevado a cabo un estudio compara&vo de 22 pacientes con enfermedad celaca versus 31pacientes con sensibilidad al gluten no celaca durante una sobrecarga de gluten por 3 das. Seincluy un grupo de comparacin de 40 controles sanos. No hubo diferencias signifca&vas entrelos pacientes sobre los rasgos de personalidad, nivel de soma&zacin, calidad de vida, laansiedad y los sntomas depresivos. El nivel de soma&zacin fue bajo en ambos grupos depacientes. Los pacientes con sensibilidad al gluten no celaca tuvieron ms sntomas que lospacientes con enfermedad celaca despus de la exposicin al gluten.66

El captulo 21 aborda el tema de la deteccin de la fraccin inmunotxica del gluten con elobjeto de buscar aplicaciones en seguridad alimentaria. Estos inves&gadores han encontradoque existe un amplio rango de variabilidad en el potencial inmunotxico de dis&ntas variedades

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de cereales par&cularmente la cebada y la avena. Han demostrado que no hay una correlacinestricta entre la can&dad de gluten y el potencial inmunotxico, debido al hecho de que algunoseptopos del gluten pueden ser menos inmunognicos que otros y, por lo tanto, necesitan unamayor concentracin para provocar un efecto txico equivalente. Actualmente se dispone dean&cuerpos monoclonales especfcos frente a diversas fracciones txicas del gluten, que sonuna de las metodologas ms empleadas en el anlisis de alimentos, ya que son muy sensibles yespecfcas y se determinan por tcnicas de Elisa. Los autores estudian el potencial txico de laavena, sobre el que existe una gran discusin en la literatura, acerca de si se puede permi&r suinclusin en la dieta de los pacientes celacos.67,68 Analizaron 3 variedades de avena y encuentranuna gran variabilidad en su contenido de gluten, con diferente toxicidad, lo que abre laposibilidad en un futuro de poder incluir las fracciones menos reac&vas en algunos alimentos.Un fenmeno parecido, ocurre con diversas variedades de cebada, demostrando que lasvariedades silvestres son ms txicas que las cul&vables. Todo ello abre nuevas e interesantesposibilidades de ampliacin de la dieta sin gluten, con la posible adicin de harinas de avena ycebada pobres en pp&dos txicos y por ello, bien toleradas por los celacos.69,70

El captulo 22 aporta valiosa informacin sobre las caracters&cas tecnolgicas, nutricionales ysensoriales de alimentos sin gluten derivados de cereales Tambin discute aspectos relacionadoscon el diseo y desarrollo de estos alimentos. Cmo las dietas libres de gluten pueden ocasionara largo plazo dietas con desequilibrios alimen&cios con defciencia en algn nutriente y sepropone la necesidad de mejorar la composicin nutricional de los alimentos libres de glutencon la incorporacin de otros nutrientes como aceites omega-3, protenas especfcas, fbras,probi&cos y prebi&cos.71-73 Estas recomendaciones responden en parte a hallazgos recientesen el Canad con el impacto de dietas sin gluten a largo plazo, destacando la necesidad demejorar la formacin y la educacin de los die&stas y otros proveedores de salud y lostrabajadores de la industria de servicio de alimentos sobre la enfermedad celaca y la dieta singluten, con el obje&vo de ayudar mejor a las personas mejorar su adherencia a una dieta libre degluten y su calidad de vida.74

En el captulo 23, nos informan con claridad y precisin de la posibilidad actual de producirvariedades de trigo sin gluten, mediante procedimientos novedosos de silenciamiento de losgenes responsables de su aparicin. Ello abre numerosas posibilidades futuras de desarrollo deharinas derivadas del trigo que previo a su modifcacin y tratamiento contendran variedadesprc&camente exentas de gluten y por tanto aptas para la nutricin y tratamiento no slo depacientes celacos, sino tambin con sensibilidad al gluten no celaca, as como con anaflaxia alos diversos componentes del trigo. Para llegar a su comercializacin han de pasar numerososcontroles establecidos de diversas agencias alimentarias nacionales, as como la autorizacin delas autoridades sanitarias internacionales, por estar encuadrados dentro de los productosdenominados transgnicos.75,76.

El captulo 24 discute el tema de la relacin de la microbiota intes&nal con la enfermedadcelaca. Como es bien conocido la fora intes&nal del colon es muy variada y lo colonizan millonesde bacterias. Su presencia y caracters&cas estn infuidas por diversas variables, tanto enestados de salud, como de enfermedad. La nutricin es uno de los factores importantes a teneren cuenta y la lactancia materna &ene un claro efecto benefcioso. Se han encontradodiferencias en las caracters&cas de la fora entre celacos e individuos sanos y una diferenciasignifca&va entre los pacientes no tratados celacos y adultos sanos, as como entre los

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pacientes con celaca con dieta sin gluten y adultos sanos, con respecto a cido actco, cidopropinico, cido butrico y el total de cidos grados de cadena corta. 77 Todo ello plantea unaproblemtca novedosa muy interesante, ya que el empleo de probitcos puede tener un efectoclaramente benefcioso en estos pacientes, especialmente en los que presentan una respuestaparcial con la dieta sin gluten o tenen frecuentes recadas. Estudios recientes sugieren que lamicrobiota intestnal puede tener un papel en algunas manifestaciones de la enfermedadcelaca, as estos pacientes con sntomas gastrointestnales o anemia tenan una menordiversidad microbiana que aquellos con dermatts Herpetformis.78

El captulo 25 describe el diseo y la investgacin seguidas para la elaboracin de unsuplemento lcteo con la adicin de un probitco (ES1) que ha demostrado poseer un potenteefecto ant-infamatorio tanto en estudios in vitro, como en animales de experimentacin y alestar exento de gluten, est especialmente indicado para celacos, tanto como soportenutricional pero muy especialmente para mejorar y potenciar la respuesta a la dieta sin gluten,sobre todo en pacientes respondedores parciales o que presentan frecuentes recidivas. Se hanrealizado ensayos clnicos en celacos y controles sanos, que han mostrado excelentesresultados. Este producto est actualmente comercializado con el nombre de Proceliac porCentral Lechera de Asturias.79 Bakshi et al. discuten nuevos tratamientos e incluyen el uso deprobitcos con endopeptdasas o inhibidores de transglutaminasa que podran complementar ladieta sin gluten y obtener una mejor calidad de vida.80

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43

Captulo 2

Historia de la enfermedad celaca

Vctor M. Garca-Nieto

Coordinador del Grupo de Historia de la Pediatra de la Asociacin Espaola dePediatra. Servicio de Pediatra del Hospital Nuestra Seora de Candelaria, SantaCruz de Tenerife, Espaa.

[email protected]

Doi: h*p:// dx.doi.org/10.3926/oms.163

Referenciar este captulo

Garca Nieto VM. Historia de la enfermedad celaca. En Rodrigo L y Pea AS, editores.Enfermedad celaca y sensibilidad al gluten no celaca. Barcelona, Espaa: OmniaScience; 2013.p.45-59.

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V.M.Garca Nieto

Resumen

La afeccin celaca se conoce desde antguo. Este captulo describe la contribucin desde Areteode Capadocia hace aproximadamente 2000 aos hasta Marcelo Royer en Buenos Aires y MargotShiner en Londres quienes dis

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