ENCEFALOPATIA HEPATICAManifestacin frecuente en la fase terminal de la enfermedad heptica crnica y en las hepatitis fulminantes.

Algunos estudios encuentran que 36% de cirrticos fallecen en coma hepticoAlteraciones neuropsiquiatricas

HISTORIAConocida desde el tiempo de Hipocrtes Descrita por Johanne Baptista Morgagni en Padua en siglo XVIII Fierichs en 1860 describa perdida del sentido, delirio, coma, ictericia y fallecimiento de cirrticos pero no crea que eran atribuibles a la cirrosis. Leyden en 1866 crea que se deba a la retencin de sales biliares

Adams y Foley describen: Movimentos involuntarios (asterixis o temblor aleteante)Conjuntamente con la alteracin de la conciencia, casi invariablemente se aprecia un temblor caracterstico y que se hace ms evidente cuando se le pide al paciente que extienda los brazos y manos con los dedos separados, se presenta a intervalos de segundos una desviacin lateral de los dedos, flexin y extensin de los mismos en la articulacin metacarpofalangica y flexin y extensin de la mueca; estos movimientos son rpidos y arrtmicos, pueden haber intervalos nulos, en los casos ms graves se poda ver flexin y extensin en codos y hombros, se observa los mismos movimientos rtmicos en las piernas y pies, en la cara al intentar cerrar fuertemente los prpados, as como al retraer los bordes de la boca, fruncir los labios o sacar la lengua

ETIOPATOGENIADebe tomarse en cuenta que:

Frecuentemente se encuentra insuficiencia heptica y desvo de la circulacin portalLas sustancias involucradas provenienen del intestino y parecen ser de origen nitrogenado, la principal involucrada es el amoniaco pero parece que no es el unico responsable, las bacterias toman parte en este proceso.

Se han planteado varias teoras que explicaran su origen:

CON INGESTA DE100 gr de carbohidratos 100 gr de grasa 100 gr de protenas

ELIMINARA16.5 gr de Nitrogeno 95% por riones (80-90% como urea) 5% por heces

PROTEINASTRANSAMINACIONDESAMINACION OXIDATIVA GLUTAMATO DESHIDROGENASA

AMINOACIDO

AMONIACO

UREA

CATABOLISMO NORMAL DE AMINOACIDOSNH310 a 20 g/ml

NH3UREA

EN ENCEFALOPATIA HEPATICA

NH3

NH3 UREA

CATABOLISMO DE aa

AMONIACOSe elimina como urea por orina, una pequea proporcin se eliminara como sales de amoniaco. Sus niveles aumentan cuando hay dficit en la funcin heptica y cuando la circulacin portal es derivada fuera del hgado Se le encuentra aumentada en la sangre de pacientes con encefalopata heptica y en animales de experimentacin con derivacin porto-cava.

AMONIACOBloqueara la produccin de energa al disminuir la sntesis de 2-oxoglutarato en el ciclo de Krebs y el cual es usado para la formacin de glutamina. No probada al no encontrarse disminucion del 2-oxoglutarato. Aumentara los niveles de acido gama-amino butirico (GABA), un neurotrasmisor inhibidor. En intoxicaciones experimentales con amoniaco no se ha encontrado aumento de GABA, y no se han producido alteraciones que se ven en la encefalopata heptica como un aumento en los niveles de serotonina y triptofano, fenilalanina, tirosina y sus derivados..

ACIDOS GRASOS DE CADENA CORTAEn pacientes con encefalopata heptica se han encontrado aumento sanguneo y en LCR de los niveles de cidos grasos butirico, valeico y octanoico.

No puede explicarse como un aumento en estas sustancias puede estar ligado a la accin de la ingesta proteica, diurticos, sepsis u otros desencadenantes del coma. Al administrar estos cidos grasos no se desencadeno encefalopata.

SINERGISMOSe ha demostrado experimentalmente que se puede producir encefalopata heptica por el sinergismo entre amoniaco, cidos grasos y mercaptanos

Pero los niveles de amoniaco 590 a 1470 mol /L (1000 a 2500 g/dl) que se usan son muy altos y nunca se han demostrado en los pacientes excepto en Sindrome de Reye.

AMINOACIDOS Y NEUROTRASMISORES

Se sugiere que hay alteracin de:Neurotrasmisores: Se incluyen a aminas como la acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina, Aminocidos estimuladores como el glutamato y aspartato Aminocidos inhibidores como la glicina, la serina GABA y protaglandinas.

AMINOACIDOSSerotonina compite con nordrenalina acumulandose en los nervios adrenergicos y prevaleciendo su accin inhibitoria. En hepatopatia crnica con encefalopata se encontr aumento de: fenilalanina, tirosina, triptofano libre, metionina, histidina, glutamato y aspartato. Al mismo tiempo hay disminucin de aminocidos de cadena ramificada como la leucina, valina e isoleucina. En hepatopatas agudas con encefalopatia aumentan todos los aminocidos con excepcin de los de cadena ramificada que pueden estar normales o ligeramente disminuidos.

AMINOACIDOSLa disminucin de los aa de cadena ramificada se debera probablemente a: Un aumento en oxidacin de grasas. En insuficiencia heptica grave donde hay compromiso de gluconeogenesis heptica, sustituirian a la glucosa y cuerpos cetonicos como fuente energetica pues son convertidos en glucosa fuera del hgado. El glucagon aumenta y la insulina permanece igual o levemente aumentada. La insulina promueve el uso de aminocidos ramificados a nivel de musculos y en tejido graso

FALSOS NEUROTRASMISORESSerian sustancias liberadas por neuronas adrenergicas presumiblemente menos activas que la noradrenalina y que se acumularan en niveles txicos para el SNC. La octopamina tiene accin 50 veces menor que la noradrenalina, algunos estudios han encontrado correlacin entre sus niveles sericos y la severidad de la encefalopataOtro sera la Feniletanolamina.

EN ENFERMOS HEPATICOS CRONICOS

FACTORES DESENCADENANTES

Hemorragia digestiva Infecciones (ITU) Uso de diurticos Trastornos hidroelectrolticos Uso de sedantes Ingesta copiosa de protenas Alcohol Constipacin

SIN ENFERMEDAD HEPATICA PREVIA

FACTORES DESENCADENANTES

Hepatitis viral fulminante Fiebre amarilla Sindrome de Reye Paracetamol,Halotano, tetraciclinas, INH Algunos hongos Fsforo

MANIFESTACIONES CLINICASInicialmente pueden ser imperceptibles o difciles de detectar. En casos gudos se desarrollan rpidamente a veces en algunas horas

Perdida del afecto Alteraciones en el juicio Euforicos o apticos Deprimidos, descuidados Comportamiento indecuado Leves disturbios de personalidad Lentitud en las respuestas

MANIFESTACIONES CLINICASEn estadios posteriores las manifestaciones se hacen mas evidentes Agresivos Desorientacin en tiempo, lugar y persona Alteraciones del sueo Confusin mental Somnolencia Estupor y coma

MANIFESTACIONES CLINICASAsterixis o flapping, el signo neurolgico mas caracterstico, se observa a partir de grado II pero no en todos , desaparece en el coma profundo, con la recuperacin suele desaparecer pero en algunos casos puede durar semanas o meses. No es especfico pues se observa temblor similar o idntico en: uremia, policitemia, fallo cardaco y confusin, hipocalimia, crisis de hipoglicemia, sobredosis de sedantes, insuficiencia respiratoria,

MANIFESTACIONES CLINICASOtras manifestaciones neurolgicas son generalmente pasajeras y ocasionadas por disturbios metablicos

Hipereflexia, clonus , respuesta de extensin plantar, a veces signos meningeos ; tardiamente pueden presentar reflejos de succin y prensin,En fase de coma desaparece la asterixis, los reflejos tendinosos profundos disminuyen, pueden desaparecer los reflejos corneales y pupilares..

GRADOS DE SEVERIDADGRADO 1: Alteraciones psicomotoras, euforia o aptia, poca atencin, irritabilidad, intranquilidad, alteraciones en la atencin.

GRADO 2: Letargia, cambios de personalidad, cambios neurologicos (especialmente asterixis)GRADO 3: Confusin, desorientacin, estupor

GRADO 4: Coma

ANATOMOPATOLOGIAEn fallecidos por encefalopata heptica se encuentra:Hiperplasia de los astrocitos, ms prominentes a nivel de la corteza cerebral

El edema cerebral comn en las insuficiencias hepticas fulminantes y que no responden a medidas habituales, tal vez sean responsables de la ruptura de las uniones en los capilares cerebrales permitiendo el pasaje de sustancias txicas hacia el cerebro.

DATOS DE LABORATORIONo hay una prueba que pueda confirmarlo

Amoniaco sanguneo: aumentada en la mayora de casos de encefalopata heptica, sus niveles no correlacinan con la severidad del cuadro, en 10% de casos hay niveles normales . En LCR los niveles de amoniaco y glutamina estn incrementados en relacin a los niveles sanguneos.Los hallazgos en LCR no son caractersticos excepto por la hiperbilirrubinemia, no se han descrito valor significativo para las clulas, glucosa, protenas o electrolitos.

DATOS DE LABORATORIOLas alteraciones en prueba de coagulacin solo reflejan la severidad de la insuficiencia heptica pero no se relacionan con el grado de encefalopata. Alteraciones hidroelectroliticas pueden ocurrir como alcalosis respiratoria secundaria a hiperventilacin y alcalosis metablica, tambin puede presentarse hipocalemia. Puede haber hipoglicemia por las fallas en el mecanismo de gluconeogenesis y esto es de mal pronostico.

TRATAMIENTOEn hepatopatas cronicas

Medidas generales:Identificar y tratar factor precipitante Balance hidroelectrolitico, evitando deshidratacin e hiponatremia, si es necesario usar albmina pues ayuda con volumen intravascular y flujo urinario. Adecuada oxigenacin, gasometria arterial

Alimentacin parenteral u oral cuando sea posible.

DIETAAl menos 1500 cal /da, provenientes de carbohidratos No restringir protenas en casos moderados, 0 grs en encefalopata grado IV, al mejorar aumentar de 10 a 20 grs cada 2 a 5 das. Una administracin de menos de 20 grs por da es incompatible con sobrevida prolongada

Protenas de origen vegetal son mejor toleradas por que son menos amoniogenica y tienen menos metionina y aminocidos aromaticos. La leche y el queso son mejor tolerados que las carnesSe propone una dieta en base a aminocidos de cadena ramificada, hay preparados comerciales como el Hepatic AID II que trae 15 grs por sobre para dilur

ESTERILIZACION INTESTINALDisminuir los organismos productores de ureasa disminuyendo la produccin y absorcin de amoniaco Antibiticos no absorvibles como neomicina inicialmente a dosis 6 a 8 gr/da por va oral o rectal; casi 1% se va a absorber con riesgo de nefro y ototoxicidad la dosis de mantencion es de 2 a 4 gr/da. La neomicina parece provocar malabsorcion de aminocidos aromticos. Cuando se usa antibioticoterapia sistmica ya no debe usarse otros antibiticos, tambin hay reportes de uso de metronidazol con resultados satisfactorios.

LACTULOSADisacarido sinttico, no absorbible, se hidroliza en leon y en ciego por accin bacteriana formando cido lctico y cido actico su accin se producira por que: Acorta tiempo de transito intestinal con menor absorcin de amoniaco, disminuye PH reduciendo absorcin de amoniaco no ionizado y permite aumentar la asimilacin de amoniaco por las bacterias. Dosis diarias: 30 a 100 gramos por da en dosis divididas LIPEBIN : 15 ml = 10 grsfisiolgico) (en enemas 300 ml con 700 cc de suero

IMPORTAL (lactilol) 10 grs por sobre

OTROS TRATAMIENTOSBromocriptina: Agonista de dopamina, se usa en dosis de 10 a 15 mg por da, se ha logrado mejora solo al usarse junto con lactulosa o neomicina y no cuando se ha usado solo. Metronidazol :Se ha demostrado que tambin reduce produccin de amoniaco por su accin antibacteriana. Desvo del colon: Mucha morbilidad y mortalidad, por ello raramente se recurre a ella se ha echo anastomosis ileo-rectal e ileostomia, esta ultima pareciera ir mejor que la primera.

TRATAMIENTOEn hepatopatas gudas

Su manejo es menos comprendido y su evolucin menos gratificante que en la encefalopata portosistemica, para lograr supervivencia se precisa de medidas agresivas en unidades especializadas Tratamiento expectante, consiste en dar soporte hasta que ocurra regeneracin heptica, se ha recurrido a medidas heroicas como perfusion con hgado de puerco y macaco ,exanguineotransfusion, plasmaferesis, pero los resultados no son convincentes

TRATAMIENTOEn hepatopatas gudas El uso de corticoides no ha demostrado beneficios concluyentes Medidas conservadoras intensivas incluyen: la nutricin, prevenir y corregir desordenes en glicemia, hidroelectroliticos, en coagulacin, prevencin y tratamiento de infecciones, hemorragia digestiva, y la disminucion de la flora intestinal con antibiticos o lactulosa.

El cerebro de cirroticos que fallecieron en coma hepatico muestra muestra una alteracin de los astrositos que se conoce como ASTROCITOSIS DE ALZHEIMER TIPO II en la cual los astrositos tienen una forma edematizada con un gran ncleo palido, un nucleolo promimente y un Patron marginal de la cromatina

El cerebro de cirroticos que fallecieron en coma hepatico muestra muestra una alteracin de los astrositos que se conoce como ASTROCITOSIS DE ALZHEIMER TIPO II en la cual los astrositos tienen una forma edematizada con un gran ncleo palido, un nucleolo promimente y un Patron marginal de la cromatina

LABORATORIO Son inespecficos, se encuentra con perfil heptico anormal, hay incremento de acuerdo a la gravedad del paciente: incremento de bilirrubinas totales, a expensas de la directa, Incremento de TGO, TGP, fosfatasa alcalina, GGT hipoalbuminemia, incremento de amonio arterial, elevacin de urea y creatinina, hipo o hipernatremia, hipo o hipercloremia, hipofosfatemia, los cambios en la BH: Hb slo si hay o no presencia de hemorraga, y leucocitosis, como manifestacin de respuesta inflamatoria sistmica, trombocitopenia, cambios inespecficos en la gasometra arterial. Hipoglucemia y se debe solicitar perfil toxicolgico completo. FISIOPATOLOGA Solicitud de teleradiografas de trax, para determinar presencia de sndrome de Mendelson, o procesos infecciosos agregados, comprobar la presencia de catter central adecuado y correcto posicin de tubo endotraqueal si es que se ha instalado. Radiografa de abdomen: presencia de patologa abdominal. Ultrasonido heptico: determinar grado de lesin heptica. TAC de crneo: en presencia de sndrome hemorragparo por disfuncin heptica, y datos de focalizacin sobreagregados como hemiparesia, anisocoria etc. Electroencefalograma: determinar el grado de afeccin neurolgica, endoscopa de tubo digestivo superior en caso de hemorragia digestiva.

CRITERIOS DIAGNTICOS

Etiologa de afeccin heptica

Alteraciones clnicas

Alteraciones en los exmenes de laboratorio Presencia de amonio en sangre arterial elevado Asterixis, Babinsky y rueda dentada Datos clnicos de insuficiencia heptica Sndrome hemorragparo Hedor heptico Sndrome de Silvestrini-Corda

Sndrome hidropgeno.

COMPLICACIONESLas complicaciones se dan despus de las 24 hs de instalado el cuadro, y a continuacin se enumeran. Hemorragia de tubo digestivo alto Sndrome hepatorenal Sndrome hepatopulmonar

Edema cerebral e Hipertensin endocraneana Alteraciones en la mecnica pulmonar Hiperesplenismo Hipoxemia

Convulsiones de cualquier tipo Muerte

Desequilibrio hidroelectrolitico y cido base

Guas Diagnsticas 10- ENCEFALOTOPA HEPTICA P. 1 , 2 , 3 DEFINICION Es un sndrome de disfuncin neurolgica, y psiquitrica conocido como encefalopata heptica o portsistmica, asociado a trastorno funcional y anatmico del hgado, su evolucin es reversible cuando se instala en presencia de Cirrosis heptica y contrariamente, con evolucin trpida cuando se asocia a Insuficiencia Heptica Fulminante. FISIOPATOLOGA Hay depresin neural profunda mediada por un complejo neurotransmisor inhibitorio endgeno como son el amoniaco, y el sistema del cido gama aminobutrico (GABA). Receptor de benzodiacepina, el principal sistema inhibidor de los mamferos. El amoniaco causa depresin del glutamato que es un neurotransmisor excitador en el cerebro para formar glutamina, y hay efecto benzodiacepnico en los pacientes con encefalopata heptica y Cirrsis heptica. Ello ha sido comprobado por la mejora que presentan los pacientes al administrrseles flumacenilo. La tercera hiptesis es que hay una reduccin mediada por amonio para la captacin de glutamato por parte de los astrocitos, que se combina con incremento de la glicina extracelular para incrementar la transmisin glutamargica por estimulacin del receptor NMDA, o daar la neurotransmisin mediada por el cido alfa-amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazol propinico (AMPA), b) hiptesis del falso neurotransmisor y c) lesin celular y alteracin de l permeabilidad microvascular mediada por Factor de Necrosis Tumoral Alfa. CUADRO CLNICO Las alteraciones neuropsiquitricas son variables, desde los datos sutiles hasta los profundos en las pruebas psicomtricas, en los enfermos cirrticos, predominan los sntomas depresores, mientras que la agitacin es caracterstica de los pacientes con Insuficiencia Heptica fulminante, como dato temprano, hay inversin del ciclo vigilia-sueo, posteriormente embotamiento y coma, a continuacin se mencionan las 4 etapas de la encefalopata heptica:

La insuficiencia hepatica frecuentemente se acompaa de deterioro cognitivo y coma (sindrome de encefalopatia hepatica)La administracinde flumazenil, un antagonista de benzodiazepine, revierte el sindrome en muhos pacientes. De alli surgio la idea de un mecanismo endogeno similar al de las bensodiazepinas, pero hasta la fecha no se ha identifiado un compuesto responsable de este mecanismo.

Los metabolitos de la hemoglobina hemin y protoporphyrina IX (PPIX) interactuan con lel receptor acido aminobutirico (GABA)os receptorez de benzodiazepinas with the BZ site on the -aminobutyric acid (GABAA) receptor and enhance inhibitory synaptic transmission in a manner similar to diazepam and zolpidem. This finding suggests that hemin and PPIX are neuroactive porphyrins capable of acting as endogenous ligands for the central BZ site. The accumulation of these porphyrins under pathophysiologic conditions provides a potentially novel mechanism for the central manifestations of HE. (Blood. 2003;102:1525-1528)