Actualidades en tratamientos parenterales. - el sistema...

Actualidades en tratamientos parenterales.

- el sistema incretina en el control de la diabetes tipo 2 -

Dr. en C. Manuel González Ortiz.

Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, UMAE, HE, CMNO, IMSS.

Unidad de Investigación Cardiovascular, Departamento de Fisiología, CUCS, U de G.

Guadalajara, Jalisco, México.

Contenido

  Sistema incretina o  Fisiología y fisiopatología

  Miméticos de GLP-1 o  Exenatida

  Exenatida en el tratamiento de diabetes tipo 2 o  Monoterapia o  Terapia múltiple con otros agentes antidiabéticos orales o  Exenatida vs. Sitagliptina o  Exenatida vs. insulina basal o  Exenatida más insulina basal

  Eficacia y seguridad a largo plazo de exenatida   Conclusiones

Disminución de la masa β y secreción de insulina

Disminución de la captación de glucosa

Disfunción metabólica y

endócrina

Aumento de la PHG

Disfunción en la secreción de

glucagón (células α)

Disminución del efecto incretina

Disfunción del neurotransmisor

Cambios en la reabsorción de

glucosa

Hiperglucemia

DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795.

Fisiopatología de la diabetes tipo 2

Incretinas

  Incretinas: hormonas secretadas por células endócrinas intestinales en respuesta a la ingesta de nutrientes

  Incretinas: influyen en la homeostasis de la glucosa por su efecto en secreción de insulina dependiente de glucosa, supresión de glucagón posprandial y retardo en el vaciamiento gástrico1

  Incretinas: identificadas al observar que una carga oral de glucosa estimula más la liberación de insulina que una cantidad equivalente de glucosa intravenosa (efecto incretina)2

 Efecto incretina: responsable de ~60% del total de liberación de insulina después de una comida

1. Drucker D. Diabetes Care 2003; 26: 2929-40. 2. Nauck M, et al. Diabetologia 1986; 29: 46-52.

Disminución del efecto incretina en DM2

Nauck MA, et al. Diabetologia 1986; 29: 46-52.

0 30 60 90 120 150 180

Insu

lina

(mU

/L)

Tiempo (min)

80

60

40

20

0 0 30 60 90 120 150 180

Insu

lina

(mU

/L)

Tiempo (min)

Glucosa oral Glucosa IV

Glucosa oral Glucosa IV

Controles Diabetes tipo 2

* * * * * * * * *

*

80

60

40

20

0

Enfoques farmacológicos para aumentar la acción de las incretinas

Mentlein, et al. Eur J Biochem 1993; 214: 829-35. Eng J, et al. J Biol Chem 1992; 267: 7402-5. Ahrén B. Diab Obes Metab 2011; 13: 193-203.

Liberación Intestinal de GLP-1

GLP-1 (7-36) Activo

Inactivación Rápida (>80%)

Vida media del GLP-1 es <2 minutos

GLP-1 y GIP   Péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1)

–  Sintetizado y liberado por las células L de íleon y colon1,2

–  Sitios de acción: células β y α, tracto GI, SNC y corazón3

–  Acción mediada por receptores2,3

–  Secreción disminuida en diabetes tipo 2

  Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) –  Sintetizado y liberado por las células K de duodeno y yeyuno1,2

–  Sitio de acción: células β, adipocitos, células neurales progenitoras y osteoblastos3,4

–  Acción mediada por receptores2,3

–  Concentración normal o ligeramente alta, pero su acción es mínima2

1.  Drucker D. Diabetes Care 2003; 26: 2929-40. 2.  Thorens B. Diabetes Metab 1995; 21: 311-18. 3.  Baggio L, et al. Gastroenterology 2007; 132: 2131-57. 4.  Nyberg J, et al. J Neurosci 2005; 25: 1816-25.

¿Cuáles son los efectos del GLP-1 en el ser humano?

1.  Refuerza la secreción de insulina dependiente de glucosa, disminuye la secreción posprandial de glucagón y la producción hepática de glucosa, promueve la saciedad y retarda el vaciamiento gástrico.

2.  Estimula a las células beta para producir insulina, favorece la producción hepática de glucosa y retarda el vaciamiento gástrico.

3.  Estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, a nivel de hígado promueve la producción de glucosa y a nivel de sistema nervioso central favorece el apetito.

Efectos del GLP-1 en humanos

Flint A, et al. J Clin Invest 1998; 101: 515-20. Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997; 160: 413-22. Nauck M, et al. Diabetologia 1996; 39: 1546-53. Drucker D. Diabetes 1998; 47: 159-69.

Promueve la saciedad y reduce el apetito

Células β: Refuerza la secreción

de insulina dependiente de glucosa

Hígado: ↓ Glucagon reduce la

producción hepática de glucosa

Células α: ↓ la secreción posprandial

de glucagón

Estómago: Retarda el

vaciamiento gástrico

GLP secretado por la ingesta de comida

Respuesta de células

beta

Carga de trabajo de

células beta

Mecanismo del GLP-1 en sanos Posprandial

Liberación de insulina

Insulina

Célula β

* * * * *

* *

20

15

10

5

0 0 60 120 180 240

Tiempo (min)

Comida

GLP

-1† (

pmol

/L) n =102; *p <0.05 entre el grupo de DM2

y el de tolerancia normal a la glucosa

Tolerancia normal a la glucosa Tolerancia deteriorada a la glucosa DM2

GLP-1 posprandial está disminuido en diabetes tipo 21-4

1.  Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-23. 2.  Vilsbøll T, et al. Diabetes 2001; 50: 609-13. 3.  Lugari R, et al. Horm Metab Res 2002; 34: 150-54. 4.  Forbes S, et al. Clin Endocrinol 2005; 62: 51-5.

GLP-1 en diabetes tipo 2

Liberación de insulina

Insulina

Célula β

Mecanismo del GLP-1 en diabetes tipo 2

Tratamientos basados en GLP-1

 El GLP-1 tiene una vida media extremadamente corta1 •  ~2 minutos •  Degradación por la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) •  GLP-1 está disminuido en DM2

 Aproximaciones terapéuticas basadas en GLP-1: •  Agentes que prolonguen la actividad del GLP-11 -  Inhibidores de la DPP-4

•  Agonistas de receptores de GLP-11,2 -  Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4

•  Análogos de GLP-1, GLP-1 unido a albúmina -  Péptidos que imitan las acciones del GLP-1

•  Exenatida

1.  Drucker D, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2929-40. 2.  Baggio L, et al. Diabetes 2004; 53: 2492-2500.

♦  Exenatida (exendin-4)1 •  Versión sintética de la proteína

salival del monstruo de Gila •  Aproximadamente 50% de identidad

con el GLP-1 humano -  Se une a los receptores de GLP-1

humanos en las células β in vitro -  Resistente a la inactivación por

DPP-4

Exenatida: agonista de receptores GLP-1

Nielsen L, et al. Regulatory Peptides 2004; 117: 77-88. Fineman M, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2370-7.

Sitio de inactivación por la DPP-4

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatida

GLP-1 Humana

-11 -10 -9 -8 -7 -6 Cero

0

20

40

60

80

100

GLP-1 sintético Exendin-4

Concentración de péptidos (log molar)

Porc

enta

je d

e un

ión

espe

cífic

a

Mecanismo de acción de Exenatida

Célula β

Insulina

Exenatida

Exenatida Exenatida

Exenatida Liberación de insulina

¿Cómo puede utilizarse exenatida por sus efectos farmacológicos?

1.  Monoterapia.

2.  En combinación con antidiabéticos orales.

3.  En combinación con insulina basal.

4.  Sólo 1 y 2.

5.  Todas las anteriores.

Exenatida en el tratamiento de diabetes 2

Dieta y ejercicio

Terapia oral Terapias orales

múltiples

Exenatida + MET + SU4

(n =733)

Exenatida ± MET + TZD5

(n =233)

Exenatida + MET2 (n =336)

Exenatida + SU3 (n =377)

Monoterapia con exenatida1

(n =232)

1.  Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30: 1448-60. 2.  DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-100. 3.  Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35. 4.  Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-91. 5.  Zinman B, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 477-85.

Monoterapia con exenatida: diseño ♦  Estudio doble ciego, al azar, controlado con placebo con duración de

24 semanas ♦  Pacientes con DM2 sin tratamiento con antidiabéticos y control

glucémico inadecuado con dieta y ejercicio

Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30: 1448-60.

- 3 - 2 0 4 8 12 16

Azar

Sem. - 3 - 2

Elec

ción

de

paci

ente

s

Exenatida 5mg BID

Exenatida 5 µg BID

Exenatida 5mg BID

Exenatida 10 µg BID

Placebo BID Placebo BID

Inclusión (placebo BID)

24

Monoterapia con exenatida: δ en glucosa

*p = 0.029. †p = 0.016.

δ G

luco

sa, m

mol

/L

-1.4

-1.1

-0.8

-0.6

-0.3

0

* †

Placebo Exenatida 5 µg Exenatida 10 µg

-0.97 -1.04

-0.29


Monoterapia con exenatida: δ en A1C

0

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0 4 8 12 16 24

Semana de estudio

Δ A

1C, %

*

*

*

*

*

*

*

* *p ≤ 0.001 vs. placebo

Exenatida 5 µg (n = 77) Exenatida 10 µg (n = 76) Placebo (n = 76)


-4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0

0 4 8 12 16 24

Δ en

peso

cor

pora

l, kg

Semana de estudio

†

*

†

*

* *

Exenatida 5 µg (n = 77) Exenatida 10 µg (n = 76) Placebo (n = 76)

*p ≤0.007. †p ≤0.027

Monoterapia con exenatida: δ en peso


PA sistólica PA diastólica

- 5.5 - 5.0 - 4.5 - 4.0 - 3.5 - 3.0 - 2.5 - 2.0 - 1.5 - 1.0 - 0.5 0.0

Pre

sión

art

eria

l, m

mH

g

*

†

*

Placebo 5 µg 10 µg Placebo 5 µg 10 µg

*p = 0.037. †p = 0.046

Monoterapia con exenatida: δ en PA


♦  25% de los pacientes reportaron ≥1 EA derivado del tratamiento • Exenatida 5 µg: 21% • Exenatida 10 µg: 33% • Placebo: 19%

♦  Del 88% de los pacientes que experimentaron ≥1 EA, éstos fueron de intensidad leve o moderada

♦  Dos pacientes, ambos en el grupo de exenatida 10 µg, abandonaron el tratamiento por EA relacionado al tratamiento (uno por cefalea y otro por náusea)


Monoterapia con exenatida: seguridad

♦  Durante las 24 semanas vs. placebo, la monoterapia con

exenatida se asoció con: • Mejoría en las cifras de A1C

• Mejor control de la glucosa

• Reducción del peso corporal

• Mejoría en la presión arterial

♦  La monoterapia con exenatida fue bien tolerada, con una

baja incidencia de hipoglucemia (4-5%), sin casos de

hipoglucemia grave


Monoterapia con exenatida: resumen


Dieta y ejercicio

Terapia oral Terapias orales

múltiples

Exenatida + MET + SU4

(n =733)

Exenatida ± MET + TZD5

(n =233)

Exenatida + MET2 (n =336)

Exenatida + SU3 (n =377)

Monoterapia con exenatida1

(n =232)

1.  Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30: 1448-60. 2.  DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-100. 3.  Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35. 4.  Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-91. 5.  Zinman B, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 477-85.

Estudios clínicos fase 3: A1C a 30 sem

DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-100. Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35. Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-091.

Placebo BID Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID

SU (n = 337) MET + SU (n = 733) MET (n = 336)

δ A

1C, %

-1

-0.5

0

0.5

Peso

, kg

-1.5 -1

-0.5 0

-2 -2.5

-3

0.5 *

0.2

-0.6 * -0.8

*

0.1

-0.5 * -0.9

-0.4 *

-0.8 *

0.1

-0.9

-1.6 *

-1.6

-0.6 -0.9

* -1.6 -1.6

*

-2.8

-0.3

* *

**

*p <0.005 vs. placebo. **p <0.001 vs. placebo.

Exenatida 10µg (n = 483)

Exenatida 5µg (n = 480)

Placebo (n = 483)

Resultados combinados de los estudios fase 3 de exenatida (30 sem)

25% 15% 8% Hipoglucemia 48% 39% 18% Náusea

7% 10% 6% Cefalea 10% 9% 4% Nerviosismo

13% 13% 4% Vómito 15% 11% 6% Diarrea

Datos en archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Exenatida no incrementó la incidencia de hipoglucemia al combinarse con metformina

Estudios clínicos fase 3: eventos adversos


Estudios clínicos fase 3: nausea

Tiempo, sem

Inci

denc

ia d

e na

usea

, %

>12-16 >24-28

100

0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0

15

30

45

60

75

Titulación de 5µg a 10µg en la semana 4

Placebo Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID

Datos a las 30 semanas. n = 1446.

♦  En estudios clínicos fase 3 a 30 sem en pacientes

con DM2 tratados con MET y/o SU, exenatida (10µg):

 Redujo la A1C en 0.8 a 0.9%

 Disminuyó la glucosa de ayuno y la glucosa posprandial

 Redujo el peso corporal en 1.6-2.8 kg

Estudios clínicos fase 3: resumen

DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092-100. Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35. Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083-091.

¿Cuál es el paciente candidato para recibir exenatida?

1.  Paciente con diabetes y obesidad que no alcanza las

metas de control.

2.  Paciente con diabetes que no responde a sulfonilureas.

3.  Paciente con diabetes en meta de control glucémico con

dislipidemia y sobrepeso.

Exenatida vs. sitagliptina: diseño

♦  Pacientes con DM2

Fin

Período 1

Azar

Inclusión (Pl)

Exe 5µg BID Exe 10µg BID Exe 5µg BID Exe 10µg BID

Prueba estándar de GPP

1 semana 2 semanas 2 semanas

Sitagliptina 100 mg QAM Sitagliptina 100 mg QAM

A

B

Período 2



DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943-52.


Exenatida vs. sitagliptina: glucosa PP G

luco

sa P

P, m

mol

/L

Tiempo, min Comida estándar

Basal Exenatida Sitagliptina

Punto de corte primario

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 7

9

11

13

15

*

n =61, p <0.0001

Exenatida vs. sitagliptina: glucagón

Basal Exenatida Sitagliptina

Glu

cago

n, p

g/m

L

Tiempo, min

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 70

80

90

100

110

120

Comida estándar

n =61


δ in

gest

a ca

lóric

a, k

cal

n =25

Ingesta calórica promedio basal: 1071 kcal

Exenatida Sitagliptina

p =0.0227

- 134

+130

-200

-100

0

100

200

300

- 134

+130

-300


Exenatida vs. sitagliptina: ingesta calórica

♦  Tanto exenatida como sitagliptina fueron bien toleradas

♦  Los eventos adversos más comunes  Náusea: exenatida, 34%; sitagliptina, 12%

 Vómito: exenatida, 24%; sitagliptina, 3%

♦  Abandonos de estudio por eventos adversos  2 pacientes en el grupo de exenatida (náusea e hipoglucemia

sintomática)

 1 paciente en el grupo de sitagliptina (mareo)

♦  No se reportaron eventos de hipoglucemia grave


Exenatida vs. sitagliptina: seguridad

♦  En comparación con sitagliptina, el tratamiento con exenatida brindó: •  Mayores reducciones en:

o  Glucosa posprandial o  Excursiones posprandiales o  Concentraciones posprandiales de glucagón

•  Mejoró el índice insulinogénico •  Retardó el vaciamiento gástrico •  Redujo la ingesta calórica

♦  Los cambios en la glucosa de ayuno fueron comparables con exenatida y sitagliptina

♦  Exenatida y sitagliptina fueron generalmente bien tolerados


Exenatida vs. sitagliptina: resumen

Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: 559-69. Barnett A, et al. Clin Ther 2007; 29: 2333-48. Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50: 259-67. Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154: 103-12.

Exenatida Exe + Met + SU Exe + Met

Exe + SU

Exe vs. insulina

Exe ± Met + SU

Dieta y ejercicio

Terapia con

insulina Terapia

oral

Terapias orales

múltiples

Exe + insulina


Exenatida vs. insulina: A1C y peso

1. Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: 559-69. 2. Barnett A, et al. Clin Ther 2007; 29: 2333-48. 3. Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50: 259-67.

6 7 8 9

10

Δ A

1C, %

-1.1%

Heine, et al1

-0.9%

Nauck, et al3

-1.1% -1.4% -1.0%

-4 Δ p

eso,

kg

2 4

0 -2

-6

6

+1.8 kg +2.3 kg +2.9 kg

-2.3 kg -2.2 kg -2.5 kg

8

Meta ADA

Insulina aspartato, 70/30 BID Insulina glargina 1 vez/día

Exenatida -1.4%

Barnett, et al2*

Exenatida Insulina aspartato 30/70

Δ A

1C, %

A1C basal, %

Datos en archivo, Lilly USA, LLC.

Exenatida vs. insulina: respuesta en A1C

Datos en archivo, Eli Lilly and Company.

18-26 U (n = 40)

-0.2 0

-0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8

Terciles de la última dosis de insulina, U

-1.39 -1.35

-1.60 -1.70

-1.30 -1.16

δ A

1C, %

8-16 U (n = 36)

28-90 U (n = 38)

Insulina glargina Exenatida

p >0.001 para todas las comparaciones entre grupos de tratamiento.

Exenatida vs. insulina: dosis de insulina

Exenatida vs. insulina: eventos adversos

Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: 559-69. Datos en archivo, Lilly USA, LLC. Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50: 259-67.

Evento adverso Exenatida (n = 673)

Insulina (n = 517)

Náusea 45% 5%

Vómito 15% 4%

Cefalea 6% 7%

Nasofaringitis 8% 10%

Diarrea 8% 3%

Influenza 5% 9%

0

-1.83 -1.74

0

-0.95 -1.04

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Baseline 18 30

Δ A

1C, %

Weeks

Exenatide BID + Glargine

Δ A1C a 30 sem: -0.69%, IC 95% (-0.93 a -0.46, p <0.001)

Exenatida BID + Glargina Placebo BID + Glargina

Semanas Basal

Exenatida más insulina: A1C

Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154: 103-12.

n = 261, DM 2 ≥20 U glargina ±metf o pio

Exenatida más insulina: metas A1C


40%

60%

12%

35%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

HbA1c ≤6.5% HbA1c ≤7.0%

Exenatide BID + Glargine

A1C ≤6.5% A1C ≤7.0%

Exenatida BID + Glargina Placebo BID + Glargina

Paci

ente

s, %

p <0.001

p <0.001

p <0.001, todos los puntos de corte)

0 -0.45

-0.75 -1.17

-1.47 -1.62 -1.74 -2.26

-1.86 -1.69 -1.78

0 -0.07 0.04 -0.21 -0.05 -0.25 0.13 0.02

0.63 1.01 0.96

-3.5 -3

-2.5 -2

-1.5 -1

-0.5 0

0.5 1

1.5 2

0 2 4 6 8 10 14 18 22 26 30

Bod

y W

eigh

t Cha

nge

(kg)

Weeks

Exenatide BID + Glargine Placebo BID + Glargine Exenatida BID + Glargina Placebo BID + Glargina

Semanas

Peso

, kg

Exenatida más insulina: peso


Exenatida con insulina: resumen

 Proporcionó un mayor grado de control glucémico

 Resultó en reducción de la excursión de glucosa

 No incrementó el riesgo de hipoglucemia

 Disminuyó el peso corporal

Klonoff D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275-86.

Exenatida a largo plazo: A1C y peso

Basal 99.3 ± 1.2 kg

0 26 52 78 104 130 156 -6

-4

-2

0 -5.3 kg (IC95%: -6.0 a -4.5 kg; p <0.0001)

Semana δ,

kg

δ A

1C, %

0 26 52 78 104 130 156 4

5

6

7

8

9

10 Basal 8.2 ± 0.1% -1.0% (IC95%: -1.1 a -0.8%;

p <0.0001)

Semana

n = 217

n = 241

Extensión abierta A1C basal (%)

A1C basal ≥9% (n = 59) 9.7 A1C basal <9% (n = 182) 7.8

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0 Semana 30 Semana 130

-0.9%

-2.0%

-0.7%

-2.1%

Δ A

1C, %


Exenatida a largo plazo: A1C

Basal 99.3 ± 1.2 kg

0 26 52 78 104 130 156 -6

-4

-2

0

Semana 156 -5.3 kg

Semanas

δ pe

so, k

g Exenatida a largo plazo: peso


n = 217

δ, %

n =151; *p <0.001 **p <0.05

TG LDL CT

*

*

* +24%

-5% -6%

-12%

-20 -15 -10 -5 0 5

10 15 20 25 30

PAS PAD

- 4% *

-2%

HDL

* **


Exenatida a largo plazo: factores de riesgo cardiovascular

Exenatida a largo plazo: resumen

  Exenatide es comparable a insulina basal en reducción de

A1C

 La adición de exenatida proporciona un mayor grado de

control glucémico

 Exenatide ha demostrado control glucémico sostenido a lo

largo de 3 años con un balance positivo entre seguridad y

eficacia

Conclusiones

Exenatida es una opción terapéutica que puede considerarse en diferentes escenarios   Monoterapia   Añadida a otros antidiabéticos orales (Met, SU, TZDs)   Añadida a insulina basal

Su eficacia para logar descenso en la A1C vs. IDPP4 (sitagliptina), es superior

El paciente adecuado para utilizar exenatida, es el pacientes con diabetes tipo 2, sobrepeso u obesidad que no haya alcanzado las metas terapéuticas

Preguntas y comentarios

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