Principios de fisiología del sistema cardiovascular

Dr. David Centurión Pacheco

17 de Julio 2014

Líneas de Generación del ConocimientoNeurofarmacología y Terapéutica Experimental

1. Neurofarmacología

2. Psicofarmacología

3. Biología Molecular

4. Farmacología cardiovascular: Dres. Enrique Hong, Carlos Villalón, Guadalupe Bravo, Leticia Gómez-Víquez y David Centurión

5. Terapéutica Experimental: Descubrimiento y desarrollo de fármacos. Estudio de los mecanismo de acción de los fármacos sobre sistemas biológicos.

Función del sistema cardiovascular

• Intercambio de sustratos metabólicos (oxígeno, glucosa, aminoácidos, etc.) a los tejidos y de productos de deshecho (CO2, ácido láctico, etc.).

• Comunicación humoral (transporte de hormonas).

Componentes del sistema cardiovascular

Arreglo del sistema cardiovascular

Circulación del corazón

Tircuspide valve

Bicuspide valveor mitral

Aortic valve

Pulmonary valves

Actividad eléctrica del corazón

Sistema de conducción del corazón

Trazo del electrocardiograma

P: Despolarización auricularQRS: Despolarización ventricularT: Repolarización ventricular

Sistema nervioso autónomo y el sistema cardiovascular

Regulación cardiaca• Regulación neural:

1. Estimulación simpática:

Cronotropismo + (frecuencia cardiaca), inotropismo + (fuerza de contracción) y dromotropismo + (velocidad de conducción) positivo. Efectos mediados por receptores β.

2. Estimulación parasimpática: Cronotropismo y dromotropismo (-). Efectos mediados por receptores M2.

• Regulación humoral:

Adrenalina, Angiotensina II, Vasopresina, Aldosterona.

Función vascular

Sistema vascular

Función del sistema vascular

Los vasos sanguíneos se contraen o se dilatan para regular la presión arterial, alterar el flujo sanguíneo hacia los órganos, regular el flujo sanguíneo capilar y distribuir el volumen sanguíneo en el organismo.

Vaso sanguíneo

Íntima: endotelio

Media: MLV, elastinacolágena

Adventicia: fibroblastoscolágena, fibras simpáticas

MúsculoEstriado

Liso

Músculo liso vascular

Invaginaciones

Cuerpos densos

Uniones comunicantes

Bases moleculares de la contracción

Papel del Ca+2 en la contracción

Mecanismo de la contracción del músculo liso vascular

CM= calmodulina

Regulación de la contracción del músculo liso

Modulación del músculo liso vascular

Tamaño y función de los diferentes vasos sanguíneos en la circulación

Tipos de vasos sanguíneos

Distribución de la presión y volumen con respecto al diámetro

Presión arterial

PAM= PAD + 1/3 (PAS-PAD)

Factores que determinan la presión arterial

Regulación neuronal de los vasos sanguíneos

Resistencia vascular periférica: resistencia al flujo de la sangre que ofrece toda la circulación sistémica excluyendo la circulación pulmonar.

Fisiológicamente, la RVP depende principalmente del tono vascular

Fibras sensoriales

Tono vascular

Tono vascular: grado parcial de contracción de los vasos sanguíneos de resistencia generado por el músculo liso.

Regulación del sistema cardiovascular

Regulación cardiovascular

• Mecanismos locales (autoregulación, regulación metabólica, endotelio)

• Mecanismos hormonales (vasopresina, sistema renina-angiotensina-aldosterona)

• Mecanismos centrales (reflejo baroreceptor)

Autoregulación

• Es la capacidad que tienen los tejidos para regular su propio flujo sanguíneo (riñón, hígado, músculo esquelético, cerebro, mesenterio) y mantener un flujo sanguíneo constante aún durante cambios grandes de presión de perfusión.

• Muchos tejidos tienen la capacidad de compensar los cambios en la presión de perfusión mediante cambios en la resistencia periférica. Este efecto es explicado con la mecanismo miogénico: el músculo liso vascular se contrae en respuesta al estiramiento y se relaja con una reducción en el estiramiento.

314 R. Schubert and M. J. Mulvany

Figure 1 The myogenic response of a small artery(A) Example of the behaviour of vessel diameter of a rat tail small artery after elevation of the transmural pressure from 10 to 180 mmHg. In the low-pressure range(10–40 mmHg), the vessel diameter increased due to the passive distension of the vessel. At higher transmural pressures (60–160 mmHg) active myogenic responsesare seen, which result in a decrease of vessel diameter. At very high transmural pressures an increase in vessel diameter was often observed, which indicates a lossof myogenic activity due to damage of the vessel wall. (B) Summarized data of the behaviour of vessel diameter after elevation of the transmural pressure from 10to 180 mmHg. Open circles (upper curve) show the reaction of vessel diameter in a calcium-free solution, i.e. the passive vessel response. Closed circles (lower curve)show the reaction of vessel diameter in physiological saline with 1.6 mM calcium, i.e. the active myogenic response.

significantly to autoregulation in, for example, themesenteric, skeletal muscle, cerebral, renal and coronarycirculation, as reviewed previously [1–4]. Themyogenicresponse, first described by Bayliss in 1902 [5], ischaracterized by a decrease in vessel diameter after anincrease of transmural pressure, and by an increase invessel diameter after a decrease of transmural pressure(for an example of themyogenic response, seeFigure 1).I t isnecessary first to comment briefly on themethods

used to study themyogenic response. Such investigationshave been performed on in vitro isometric and isobaricvessel preparations, on vessel networks in in vitro organpreparations and on vessel networks in vivo. A lthoughtheultimategoal isto understand theroleof themyogenicresponse under physiological in vivo conditions, thecomplexity of the in vivo situation prevents clear-cutinterpretations under theseconditions. Thus, it isof greatadvantage to work with an in vitromodel that isassimpleas possible. Of course, the extrapolation of in vitrofindings to in vivo behaviour of the vessel or even of awholevessel network ispossible only with great caution.However, aclear understanding of the in vitro behaviourof the vessel must be the basis for the interpretation ofdata from in vivo experiments, where additionalinfluences caused by blood flow as well as neural andhumoral factorsmust beconsidered. Furthermore, recentreports showed the existence of considerable differencesbetween data obtained from different in vitro vesselpreparations, namely from the classical isometric com-pared with the more physiological isobaric vesselpreparations [6–8]. In conclusion, in order to presentinformation about the mechanisms of the myogenicresponse that is as clear aspossible at the current state of

knowledge, this review will be limited mainly to findingsobtained with in vitro isobaric vessel preparations.Despite its advantages, the use of the relatively simple

in vitro isobaric vessel preparation has its limitations.Thus, in experiments investigating the role of specificmechanisms(i.e. intracellular secondmessengersor signaltransduction pathways) in the myogenic response, con-clusions are often drawn with use of experimentalprotocols designed to check whether or not inhibitors ofthese mechanisms result in an altered strength of themyogenic response. However, in many cases the in-hibition of putative myogenic response mechanismsalters the level of the basal tone. In most cases it isimpossible to decide whether an altered vessel diameterreaction after apressurestep iscaused by theinhibition oftheputativemyogenic responsemechanisms, or by somenon-specific changes in vessel contractility due to thealteration of the basal tone. Thus, data based solely onvessel diameter reactions should be considered only aspreliminary evidence for the role of acertain mechanismin themyogenic response. Ultimately, thedependenceoftheactivity of theinvestigated secondmessenger or signaltransduction pathway on transmural pressure has to bedetermined. Additionally, considering the well-knownheterogeneity of thecontractilebehaviour of vessels fromdifferent vascular beds, it should be kept in mind thatmany of the findings concerning myogenic responsemechanisms have been reported only from one or a fewvessel preparations. In conclusion, when studies investi-gating myogenic responsemechanismsarebased only onvessel diameter reactions and are obtained from only afew different vessels, it is too early to make comparativeevaluations or generalizations.

# 1999 The Biochemical Society and the Medical Research Society

Posibles mecanismos implicados en la autoregulación321The myogenic response

Figure 4 Model of the main pathways suggested to be involved in the myogenic responseThe pathways are shown for the example of an increase in the transmural pressure. Symbols : framed text, established factor ; unframed text, hypothetical factor. Arrowsshow links : bold arrow, well-described link ; normal arrow, link which needs further confirmation ; dotted arrow, hypothetical link ; dotted arrow with question mark,unknown link. Abbreviations : AA, arachidonic acid ; CYT P-450, cytochrome P-450 ; KCa, calcium-activated potassium channel ; MP, membrane potential ; SAC, stretch-activated cation channel ; Cl, chloride channel ; VOC, voltage-operated calcium channel ; TK, tyrosine kinase ; MLCK, myosin light chain kinase.

been suggested by an inhibition of the response between80 and 160mmHg after the application of four differentinhibitorsof cytochromeP-450 in dog renal arteries [69].In addition, a reduction of the noradrenaline-facilitatedmyogenic response after the application of inhibitors ofcytochrome P-450 was observed in rat mesentericarteries, and it was shown that inhibitors of calcium-activated potassium channels produced a similarreduction of the myogenic response between 60 and100 mmHg [82]. This finding suggested that metabolitesof cytochrome P-450 and the calcium-activated pot-assium channel could becausally linked in themechanism

of the myogenic response. Furthermore, in the above-mentioned dog renal arteries, which possess amyogenicresponsemediated by metabolites of cytochrome P-450,oneof themain products of thearachidonic-acid-relatedcytochrome P-450 metabolism is probably 20-hydroxy-eicosatetraenoic acid (HETE) [69]. Theapplication of 20-HETE to these vessels produced a contraction and amembrane depolarization, and 20-HETE inhibited thecalcium-activated potassium channel in isolated smoothmusclecellsfrom thisvessel [83]. This20-HETE-inducedinhibition of the calcium-activated potassium channelmay be mediated by PKC activation [84], which also

# 1999 The Biochemical Society and the Medical Research Society

Incrementos en la presión producen despolarización posiblemente por: •activación de algunos canales catiónicos sensibles al estiramiento de K+1, Na+1 y Ca+2; •inhibición de canales de K+1 sensibles a Ca+2 (KCa+2); •activación de canales de Cl-1; activación de canales de Ca+2

También se pueden activar algunas vías como: (1)la vía IP3-Ca+2; (2)la vía de la PLA2 que produce 20-HETE que bloquen a canales KCa+2

Schubert & Mulvany 1999, Clin Sci 96, 313-326

Mecanismos locales

• Regulación metabólica: El flujo sanguíneo está gobernado por la actividad metabólica del tejido. ↓ de aporte de O2 produce un liberación de metabolitos vasodilatadores: CO2, K+1, H+1, lactato, Pi, adenosina, óxido nítrico.

• Sustancias liberadas por el endotelio: Dilatadoras: PGI2, TxA2, Óxido nítrico.Constrictoras: Endotelina-1.

El endotelio vascular

Óxido nítricoPGI2

EndotelinasFHDE

Papel del endotelio en la relajación de la acetilcolina

Nobel Lecture, December 8, 1998 by Robert F. Furchgott

Síntesis de óxido nítrico y su acción en el músculo liso vascular

Endotelio

Músculo liso vascular

Modulación del músculo liso vascular

Efecto de inhibidores de la NOS sobre la presión arterial

• La administración i.v. de inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico (L-NAME) aumenta la presión arterial.

• Posiblemente existe un tono basal de óxido nítrico para mantener la presión arterial a sus niveles normales.

• En la hipertensión es posible que esta función del endotelio esté inhibido.

Mecanismos hormonales

• Vasodilatadores: Cininas (bradicinina, lisil-bradicinina); Péptido intestinal vasoactivo (VIP), Péptido natriurético auricular (ANP)

• Vasoconstrictores: angiotensina II,

arginina-vasopresina.

Riñón

Aparato yuxtaglomerularMácula Densa

Célulasgranulares

Célulasmesangiales

Renina

Sistema Renina-Angiotensina

Síntesis de la angiotensina II

VasoconstricciónVasorelajación

Vasorelajación

Fibrosis e inflamaciónNeuropatía

Vasorelajación

Efectos de la Ang II

Manipulación farmacológica del SRAA

Receptores a la Ang II

Mecanismos hormonales

Hipófisis

Receptores a la Vasopresina

Regulación de la secreción de vasopresina

• Osmolaridad: Incrementos en la osmolaridad (>280 mOsm/kg) aumentan la liberación de vasopresina. Sensores: Núcleo supraóptico (SON) y paraventricular (PVN) del hipotálamo.

• Hipovolemia e hipotensión aumentan la liberación de vasopresina. (NTS, CVLM, SON).

Mecanismos de regulación por el SNC

• Inervación simpática de los vasos sanguíneos

• Inervación del corazón (simpático y parasimpático)

El centro vasomotor

• Área del bulbo raquídeo que media la descarga simpática y parasimpática al corazón y a los vasos sanguíneos. Es llamado también bulbo rostroventrolateral o núcleo subretrofacial.

Centro vasomotor

Reflejo baroreceptor

Relación entre el disparo de neuronas aferentes vagales y la presión arterial media

Aferencias y eferencias del centro vasomotor

(+)

(-)

Aumento del disparo de neuronas vagales y glosofaríngeas disminuye la estimulación simpátca cardiovascular

Ganong, Fisiología Médica, Capítulo 31

Núcleos de las fibras aferentes vagales del corazón

(+)

(+)

Ganong, Fisiología Médica, Capítulo 31

Mecanismos reflejos para ajustes rápidos en la presión arterial

• Baroreceptores: receptores localizados en el seno carotídeo y cayado aórtico, sensibles a la distensión. ↑ presión, ↑ distención, ↑ fr. Disparo, ↓ tono simpático y ↑ parasimpático.

• Receptores cardiopulmonares: baroreceptores localizados en la aurícula derecha e izquierda, venas pulmonares.

• Quimioreceptores: receptores localizados en el cuerpo carotídeo, sensibles a cambios en pO2, pCO2, pH.