TOXICOCINÉTICA

Dr. Diego González MachínAsesor en Toxicología CEPIS/OPS

TOXICOCINÉTICA

DEFINICIÓN

La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo

TOXICOCINÉTICA

OBJETO DE ESTUDIO

Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.

FASES

ABSORCIÓN

METABOLISMO

DISTRIBUCIÓN

ELIMINACIÓN

FIJACIÓN

ABSORCIÓN

Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,respiratoria (alveolar), vascular, etc.

VÍAS DE ABSORCIÓN

INHALATORIA

PIEL Y MUCOSAS

GASTROINTESTINAL

PIEL Y MUCOSAS

MUCOSA VAGINAL

MUCOSA URETRAL

UÑAS

PELO

Piel Y Mucosas

VÍA INHALATORIA

VÍA GASTROINTESTINAL

TOXICOCINÉTICA

ABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa

Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto

Cp = ------------------------------------------------------

Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)

Concentración en agua

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Un CP alto indica gran liposolubilidad

Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.

Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:

y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

BENCENO

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS

TOLUENO

-CH3

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

n-OCTANO

Clorurode Bencilo

Nitrobenceno

Cl Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono

CH2C1 NO2

2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

Butanol

Isopropanol

CH3

CH3 C OH

H

OHNH2 COOH

CH3 - CH2 - CH2 - C = O

OH

Ac. Butírico

Anilina Fenol Ac. Benzoico

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

2. Grado de ionización

El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

PH Ácidobenzoico

% noinoizado

Anilina % noionizado

1

2

3

4

5

6

7

99,9

99

90

50

10

1

0,1

0,1

1

10

50

90

99

COO

COOH

NH2

NH3+

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

3. Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión o transporte facilitado

Difusión simple o pasiva

Transporte Activo o Especial

Filtración a través de porosde la membrana

Endocitosis

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

a) Difusión simple o pasiva

Es proporcional a:

gradiente de concentración

espesor de la membrana

superficie disponible para la difusión

liposolubilidad

grado de ionización

DIFUSIÓN PASIVA

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

b) Difusión o transporte facilitado

Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana.

Se realiza a favor de un gradiente deconcentración.

NO requiere energía.

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

DIFUSIÓN FACILITADA

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

c) Transporte Activo o Especial

Requiere de un “transportador”

Se realiza en contra del gradiente deconcentración o electroquímico

Implica gasto de energía (ATP)

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas

Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes

TRANSPORTE ACTIVO

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

d) Filtración a través de poros de la membrana

Está regulado por:

tamaño de las moléculas

carga eléctrica

configuración

hidrosolubilidad

interacción químico-membrana

tamaño de los poros

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

d) Filtración a través de poros de la membrana

MEMBRANA

CELULAR

Medioextracelular

Mediointracelular

Agentequímicohidrosoluble

Agente químicohidrosoluble

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

f) Endocitosis

La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en elotro lado de la misma.

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

ENDOCITOSIS

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

PIEL Y MUCOSAS

Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:

La epidermis actúa como barrera efectivay el agente químico no es capaz de dañarla

Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

1

2

El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica

El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:

3

4

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (intacta o dañada)

2. Hidratación

3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto:

Solubilidad

Peso molecular

Tamaño

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

4. Tiempo de contacto

5. Irrigación sanguínea

6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

Plaguicidas organoclorados

Tetraetilo de plomo

Compuestos aromáticos

Disolventes clorados

Fenol y sus derivados

VÍA GASTROINTESTINAL

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO

Aceleran el vaciamiento:

La condición de ayuno

Administración de solucionesalcalinizantes

Ansiedad

Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta

Comidas abundantes y/o muy viscosas

Alta concentración de electrolitosy de hidrógeno

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO

Retardan o prolongan:

Administración de fármacos como:

antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina)

Retardan o prolongan:

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN ELVACIAMIENTO GÁSTRICO

VÍA INHALATORIA

Extensa área pulmonar, más o menos90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m2

Gran permeabilidad del epitelio alveolar

Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización

FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:

ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Características físicas de las partículas(dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan sucomportamiento aerodinámico

Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio

Depende de:

ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Depende de:

Características de la ventilación:

- volumen - flujo- velocidad del aire inspirado.

El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:

Nasofaringe(5-30 m)

impacto inercial

Velocidad del aireCambio dedirección

Brusco

Menosbrusco

Pequeño

Tráquea

Bronquios

Bronquiolos(1-5 m)

Sedimentación

Alvéolos(<1 m)

Difusión

+ + + +

+ + +

+ +

+

0

ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:

Las insolubles se pueden retirar por varios mecanismos:

traqueobronquial, son transportadashacia la faringe por los cilios, se ingiereno se expectoran

Disolución en el sitio de depósito(partículas solubles)

desintegración

fagocitosis

paso a la sangre

DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN INICIAL

Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)

Flujo de la sangre a los diversosórganos

Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN FINAL

Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas

Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficierelativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes.

La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de laintensidad de fijación del enlace fisicoquímico,

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Existe un equilibrio entre el tóxico en suforma libre y ligado.

La fracción libre es la activa

La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Barrera hematoencefálica

Organofosforados y organoclorados

Tetracloruro de carbono

Cloroformo

Monoxido de carbono

Tetraetilo de plomo

Organomercuriales

Mercurio

Arsénico

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Placenta

DDT

Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

Grasas

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados(BPC)

METABOLISMO

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares

Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)

Transformar el producto original en compuestos mas activos

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina

BIOTRANSFORMACIÓN

Implican la incorporaciónde grupos funcionales reactivos como son:

OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.

BIOTRANSFORMACIÓN

Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)

Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)

BIOTRANSFORMACIÓN

Se produce en:

BIOTRANSFORMACIÓN

Hígado

Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases:

Fase I, o presintética:

Comprende reacciones de oxidación,reducción e hidrólisis

Fase II, o sintética:

Comprende reacciones de conjugación.

BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO

Fase I

Benceno

Fase II

OH

Fenol

OSO3H

Sulfato defenilo

Bencilglucurónido

ELIMINACIÓN

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

ELIMINACIÓN

VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de:

Orina

Bilis

Heces

Aire espirado Leche

Sudor

Saliva

Secreciones del TGI

Excreción Renal

Excreción renal:

Los riñones son la ruta más importante para laexcreción

Factores que influyen en la excreción renal detóxicos:

filtración glomerular

flujo plasmático renal

pH de la orina

pKa del agente químico

reabsorción tubular

Los tres mecanismos de excreciónrenal son:

Filtración glomerular

Transporte o difusión tubular pasiva

Transporte tubular activo

TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO

PLACENTA

APARATOGASTROINTESTINAL

HECES

HÍGADO

SANGRE

SNC

FETO (SNC)

RIÑÓN

ORINA

ÓRGANOCRÍTICO

INDICADORBIOLÓGICO

PELO

Hg++ demeti-lación

~95%

MeHg

Hg++Hg++principalmente

Fuente: G. Corey ECO/1998

Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico

Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace alorganismo