Toxicocinética y Toxicodinamia

Clase 2Toxicología Básica (Far Tec 400)

Prof. Matilde Rojas

Es el recorrido que hace el tóxico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, por lo que es un proceso dinámico y consta de cuatro fases:

•Absorción •Distribución•Biotransformación •Excreción

TOXICOCINÉTICA

Importancia de la ToxicocinéticaImportancia de la Toxicocinética

•Permite entender parte de las fases de intoxicación con un agente tóxico.•Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre •Facilita la selección de la intervención terapéutica.•Anticipa el principio y duración de los efectos tóxico.

Activo FiltraciónEndocitocis

INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO:

requiere de exponerse al tóxico a través de las vías de exposición, lo que permitirá la absorción del tóxico.

Vías de exposición•Inhalación•Ingestión•Cutánea•otras

•Propiedades fisicoquímicas del tóxico

Grado de ionización

Coeficiente de partición

pKa

Tamaño

Lipofilicidad

Solubilidad

•Mecanismos de transporte

Pasivo

Absorción: depende de propiedades fisicoquímicas del tóxico y los mecanismos de transporte a través de las membranas del organismo

Exposición

Cómo nos exponemos?

Viás de exposición•Ingestión• Inhalatoria•Contacto cutáneo,• Las vías de ingreso clínicas

• la intravenosa• intraperitoneal• intramuscular •subcutánea

Exposión es la manera cómo el Exposión es la manera cómo el organismo se pone en contacto con los organismo se pone en contacto con los tóxicos.tóxicos.

A mayor exposición y tiempo de exposición aumenta el riesgo.

El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia química

INHALATORIA(Respiratoria)

PIEL Y MUCOSAS(dermica)

GASTROINTESTINAL(Oral)

Parenterales

VÍAS DE ABSORCIÓN

ABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓNABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.

MECANISMOS DE ABSORCIÓN

•Transporte PasivoTransporte Pasivo•Difusión simpleDifusión simple•Difusión facilitadaDifusión facilitada

•Filtración a través de poros de la membrana (acuosa)•Transporte ActivoTransporte Activo•EndocitosisEndocitosis

Difusión simpleDifusión simpleEs el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

• Estado de la piel (intacta o dañada)

• Hidratación• Propiedades fisicoquímicas

del compuesto: solubilidad, peso molecular

• Tiempo de contacto• Irrigación sanguínea• Afinidad de los químicos por

los constituyentes tisulares

El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio.

*Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0

ABSORCIÓN POR LA PIELVARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA

ÁreaÁrea VelocidadVelocidad*

Cabeza 4.2Brazos 1.0Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8Pies 1.8

mjweaver,1997

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.

El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.

Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico.

Factores que influyen en la absorción:Vaciamiento gástricoLa condición de ayunoAdministración de solucionesAlcalinizantes, presencia de grasas.

ABSORCIÓN INHALATORIAABSORCIÓN INHALATORIA

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.

La fracción libre es la que se distribuye y es la activa porque va al órgano blanco

La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.

C I R C U L A C I Ó NC I R C U L A C I Ó N

ÓRGANOBLANCO

DEPÓSITODEPÓSITO

TÓXICOTÓXICOlibrelibre

TÓXICOTÓXICOunido a proteínas plasmáticas

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

DISTRIBUCIÓNFase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible.

FIJACIÓN

Barrera hematoencefálica•Organofosforados y •Organoclorados•Monoxido de carbono•Mercurio•Arsénico

Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes tejidos del cuerpo.

PlacentaDDTPlomoAlcohol

Tejido adiposoInsecticidas organoclorados

Uñas y PeloArsénico

Pulmón:Paraquatasbesto

Tóxicos y sus tejidos de fijación

Huesos y dientes

plomo,

fluoruros

Tetraciclina

Se produce principalmente en HígadoSe produce principalmente en Hígado

Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

Favorece la eliminación por formación de compuestos más polares (hidrosolubles).

Reducir la toxicidad del agente químico

Transformar el producto original en compuestos más activos o menos activos

Funciones de la biotransformación

BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito

FÁRMACOFASE I

OXIDACIÓN

REDUCCIÓN

HIDRÓLISIS

FASE IIPRODUCTOS CONJUGADOS

ALGUNOS COMPUESTOS ENTRAN DIRECTAMENTE A LA FASE II

USUALMENTE SON INACTIVOS

PUEDE SER ACTIVADO O INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)

LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS

TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.

El compuesto resultante es:• + Hidrosoluble• + Ionizado• Se une menos a proteínas

plasmáticas• Se almacena con dificultad en

grasas

Productos de la Biotransformación del tóxico

INACTIVOSMÁS ACTIVOS

ACTIVACIÓNPROTÓXICOS

TÓXICOS

Organofosforados

Pararation- Paraxon Metanol Ácido fórmico

Acetaminofén (dosis terapéuticas)

Acetaminofén (dosis altas)

BIOACTIVACIÓNBIOINACTIVACIÓN

Oxidación

Peña y col. 2001

Reacciones de fase I

Exponen o inducen un grupo funcional –OH, -NH, -SH o -COOH.

El producto puede ser una molécula más pequeňa

Regularmente solo originan un aumento pequeňo de la hidrofilicidad.

Hidrólisis

Peña y col. 2001

Reacciones de fase II

• Son reacciones de conjugación.

• La molécula resultante es más grande que el compuesto padre.

• Incluye glucuronidación, sulfación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y conjugación con aminoácidos.

COMPUESTO

ELIMINACIÓN POR LA ORINA SIN

BIOTRANSFORMACIÓN CON

BIOTRANSFORMACIÓN

ETANOL

4 Semanas

10 mL/Hora

FENOBARBITAL

5 Meses

8 horas

DDT

Infinito

Semanas, meses

o años

Importancia de la Biotransformación

Se observa que la biotransformación permite eliminar más rápidamente

RENAL

FECAL

VÍAS DE EXCRECIÓN

Pulmones: gases y líquidos volátiles.

Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.

Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.

Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).

RESPIRATORIA

Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos:

•filtración glomerular•flujo plasmático renal•pH de la orina•pKa del agente químico•reabsorción tubular

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ToxicodinámicaToxicodinámicaEstudio de la manera en que los agentes químicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:

•Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico.•Aplicar pruebas diagnósticas.•Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.•Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto

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TÓXICO

SITIO DE EXPOSICIÓN

TÓXICO

MOLÉCULA BLANCO

ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓN ALÓRGANO BLANCO

REABSORCIÓN

BIOACTIVACIÓN

ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

DISTRIBUCIÓN FUERA DEL ÓRGANO BLANCO

EXCRECIÓN

BIOINACTIIVACIÓN

ÓRGANO BLANCO

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Los procesos de acción tóxicaLos procesos de acción tóxica

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica): •Destrucción celular total: Castigación, necrosis.•Alteración de la membrana•Alteración de los órganos •Subcelulares..

Alteración de la función celular(Acción específica).•Modificación de la actividad enzimática•Interacción con receptores endógenos•Reducción de complejos protectores•Desacoplamiento de proteínas • transportadoras•Trastornos de los procesos regulatorios • de membrana•Modificaciones de la reproducción • celular

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IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales: plomo, arsénico, mercurio.

REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicaciónpor carbamatos.

Inhibición enzimática

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Inhibición enzimática su utilidad

Para el diagnóstico:

Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológicoen la fase subclínica.

Ej. Intoxicación por plomo

Para el tratamiento:

Cuando la inhibición enzimática esaltamente específica y gran parte delos efectos tóxicos se derivan de esetipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados

RECEPTOR

EFECTO

TÓXICO

Ej. Morfina (opioides)Benzodiacepinas (GABAa)Nicotina (N)Estricnina (glicina)

Interacción del tóxico con receptores endógenos

TÓXICO

RECEPTOR

EFECTO

ANTAGO-NISTAANTAGONISTA

Ej. NaloxonaFlumacenil

REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES

30

EFECTO AGUDOAquel de rápida aparición y curso(generalmente en las primeras 24horas), producidos por una soladosis o por corta exposición a unasustancia.

TIME: Minutes or Hours

Threshold Concentration

Blo

od

or

Tis

su

e

C

on

ce

ntr

atio

n

SYMPTOMS

31

Irritación de piel y mucosas

Efectos en el sistema nervioso central y periférico: coma, excitación, sedación.

Efectos cardiovasculares: Bradicardia, taquicardia, hipertensión arterial

Efectos respiratorios: depresión respiratoria, taquipnea,

Efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos, diarreas, etc.)

Efectos renales:: oliguria, anuria.K idney

K idney

Bladder

Ureters

Urethra

URINARY SYSTEM

EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS

EFECTOS CRÓNICOSSe observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente

x

Threshold concentrat ion

SYMPTOMS

TIME: Weeks, months, years

Blo

od

or

Tis

su

e

Co

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en

trat

ion

x

x

x

x

x

x

x

NEUROLÓGICOSNeurotoxicidad retardadaCambios de conducta

Dermatitis de contacto

Reacción alérgica

Paraquat

Malatión

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

EFECTOS CUTÁNEOS

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZOALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

EFECTOS EXPOSICIÓN A

Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27

Esterilidad en el hombre

Dibromocloropropano(DBCP)

Disminución del índice de fertilidad

Captán, agente naranja

TRASTORNOS REPRODUCTIVOS

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

EFECTOS EXPOSICIÓN A

Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27

Formación de cataratas

DiquatAtrofia del nervio óptico

Bromuro de metilo

DDT, Mirex PentaclorofenolCompuestos arsenicales

LESIONES HEPÁTICASLESIONES HEPÁTICAS

OFTALMOLÓGICOS

Dibromuro de etileno

Asbesto, compuestos arsenicales

Talidomina, Carbaryl,Pentacloro-nitrobenceno, Maneb,

EFECTOS A LARGO PLAZO

CÁNCER

MUTAGÉNICOS

TERATOGÉNICOS

Factores que determinan el efecto tóxico:•Propriedades fisicoquímicas de la sustanciaCondiciones de exposición

viadosisfrecuencia

•Factores biológicos absorción, distribución, biotransformación edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud•Condiciones metabólicas (reposo, trabajo) exposición a otras sustancias quimicas•Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, estres