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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
“EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA
ERITROPOYETINA ALFA VS BETA EN EL TRATAMIENTO DE LA
ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA”
INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR
EN LA MODALIDAD DE ESTANCIA INDUSTRIAL
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
INGENIERO FARMACÉUTICO
PRESENTA
DÁVILA HERNÁNDEZ ELIZABETH ADRIANA
Asesor interno: Q.F.B. Fabiola Moreno Zavala
Asesor externo: Ing. Rosa María Ceballos Blanco
México D.F., 25 de Noviembre de 2011
2
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
DRA. MARÍA GUADALUPE RAMÍREZ SOTELO
COORDINADOR DE PROYECTO TERMINAL III
Los abajo firmantes designados por el Comité de Proyecto Terminal como miembros del
jurado calificador del Informe final titulado “Evaluación de la eficacia y seguridad de la
eritropoyetina alfa vs beta en el tratamiento de la anemia, revisión sistemática”, que
presenta la C. Elizabeth Adriana Dávila Hernández de la carrera de Ingeniería
Farmacéutica, informamos que después de haber revisado cuidadosamente el informe
escrito, consideramos que reúne las características que se requieren para su impresión y
aspirar a la aprobación del Proyecto Terminal III.
NOMBRE FIRMA
ING. ROSA MARÍA CEBALLOS BLANCO
ASESOR EXTERNO
B.F.B. FABIOLA MORENO PASCAL
ASESOR INTERNO
I.B.T. HÉCTOR MOLINA
EVALUADOR
Se extiende la presente a los 25 días del mes de Noviembre del año 2011.
3
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ERITROPOYETINA ALFA VS BETA EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA.
Dávila Hernández Elizabeth Adriana. RESUMEN
Q.F.B. Fabiola Moreno Zavala (Asesor Interno), Ing. Rosa María Ceballos Blanco (Asesor Externo).
Calle Homero no. 213, Piso 14, Colonia Chapultepec Morales, entre Calles Taine y Suderman, Delegación Miguel Hidalgo, México, Distrito Federal, Tel: 5263-9250
Eritropoyetinas alfa y beta, revisión sistemática, meta análisis, eficacia, seguridad
Introducción. Ésta revisión sistemática evalúa con base a la evidencia científica disponible la conveniencia de la agrupación de los medicamentos eritropoyetina alfa y beta en una sola clave del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector salud (CBCISS) del Consejo de Salubridad General en la búsqueda del mejor aprovisionamiento de insumos del Sistema Nacional de Salud. En el CByCM las eritropoyetinas están indicadas en el tratamiento de la anemia por neoplasias (hematológicas y sólidas) y por insuficiencia renal crónica.
Objetivo. Evaluar la eficacia y seguridad de la eritropoyetina alfa en comparación con la beta en el tratamiento de la anemia.
Metodología. El desarrollo de la revisión se llevó a cabo de la siguiente manera: 1.-Búsqueda de información en las principales bibliotecas de investigación: Cochrane, Pubmed, HTA, EMBASE, con restricción en el idioma (inglés o español). 2.-Selección de artículos en base al criterio PICO: Población, Intervención, Comparación, Resultados (Outcomes). 3.- Lectura crítica del Programa de Habilidades para la Apreciación Crítica (CASP, por sus siglas en inglés). 4.-Selección y análisis de publicaciones.
Resultados y discusión. Se encontró un total de 110 artículos en las bibliotecas referidas, se revisaron los resúmenes con el criterio PICO, de ésta forma se excluyeron 103 artículos. Se excluyeron 3 artículos más por no cumplir con una calificación mínima de 7 con CASP. La síntesis se fundamentó en los 4 artículos restantes:
•Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by epoietin alpha and beta(1). Estudio clínico aleatorizado, la comparación entre los parámetros hematológicos y bioquímicos no demostró diferencias significativas entre las eritropoyetinas alfa y beta (p> 0,05) ni en las diferentes vías de administración.
•Blood conservation in the critically ill(2). Estudio clínico aleatorizado que se lleva a cabo en la Unidad de Cuidados Intensivos donde los pacientes con transfusión tienen mayor mortalidad (18.5%) que los pacientes con administración de eritropoyetina alfa (10.5 %).
•High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases(3). Cohorte que evalúa la aparición de aplasia pura de células rojas como respuesta del sistema inmune a la administración de eritropoyetinas. De 2500 pacientes se reportaron 5 casos (1/500), en dos se administró alfa, en uno beta y en los
restantes se combinaron. Durante periodo de análisis el 70% de las ventas en las unidades correspondían a la eritropoyetina alfa.
•La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad(4). Revisión sistemática de 51 estudios de pacientes con anemia tratados con eritropoyetina alfa, beta y darbepoyetina. Con los medicamentos se tiene 1.57 veces más riesgo de presentar tromboembolismo y 1.10 veces más de riesgo de mortalidad.
Comparación indirecta y actualización del meta análisis.
Se añaden los resultados de “Blood conservation in the critically ill.“ al meta análisis de “La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad” para actualizarlo y se separan los resultados de las publicaciones de eritropoyetina alfa y beta. En base a ajustes de comparación indirecta se obtiene que. la eritropoyetina alfa tiene 1.06 veces más riesgo de mortalidad que con respecto a la beta y que con la eritropoyetina beta se tiene 1.09 veces más riesgo de desarrollar tromboembolismo que la eritropoyetina alfa.
Conclusiones. No existen diferencias estadísticamente significativas entre la eritropoyetina alfa y beta en eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia, razón por la cual se recomienda mantener agrupada la eritropoyetina alfa y beta en el Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud.
Agradecimientos. Agradezco a mi asesor extremo por brindarme el apoyo y la oportunidad de pertenecer al Consejo de Salubridad General y a mi asesor interno.
Referencias.
1.- Ostrvica E et al. Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by epoietin alpha and beta., MED ARH, Vol. 64. 1, 2010
2. Thomas J, Martinez A. Blood conservation in the critically ill. Suppl 11, 15 de Agosto de 2007, Am J Health-Syst Pharm, Vol. 64.
3.-Schönholzer C et al. High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases. Nephrol Dial Transplant.19, 2004,
4.-Bennett CL et al. La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad., 8 (reimpresión), 27 de Febrero de 2008, JAMA, Vol. 2099.
4
Agradecimientos
Gracias a:
Mis padres, Javier y Graciela, que me inculcaron los valores que ahora me hacen
ser quien soy, y que sin importar las carencias que pudiesen tener, siempre me
llenaron con la riqueza de su amor y comprensión;
Gustavo y Luis, más que hermanos, una par de amigos, confidentes y hasta
cómplices;
Ing. Rosa María Ceballos, que me brindó el apoyo y la oportunidad para
pertenecer al CSG;
Todas aquellas personas, que sin ser parte de mi vida han participado en mi
formación, no sólo como estudiante, sino como persona;
Y en especial al pequeño Abraham, el amor de mi vida y motor en esta última
etapa.
5
Índice
Tabla de figuras ................................................................................................................. 6
Introducción ....................................................................................................................... 7
Justificación ..................................................................................................................... 18
Objetivo general ............................................................................................................... 18
Metodología ..................................................................................................................... 19
Resultados y discusión .................................................................................................... 20
Conclusiones ................................................................................................................... 29
Bibliografía ....................................................................................................................... 30
Anexos a ...................................................................................................................... 39
Calificación de los artículos sistema caspe ............................................................... 39
6
Tabla de Figuras
Figura 1 Niveles de hemoglobina normales de acuerdo a la OMS (2) .................................. 7
Figura 2. Prevalencia de anemia en México. Secretaría de Salud, INSP. Encuesta
Nacional de Salud y Nutrición, 2006 .................................................................................. 8
Figura 3. Principales causas de anemia (1) ....................................................................... 10
Figura 4. Estructura primaria de la eritropoyetina ............................................................. 11
Figura 5. Crecimiento del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos en cada edición. 14
Figura 6. Movimientos del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos ......................... 16
Figura 7. Flujo de artículos de la revisión sistemática ...................................................... 20
Figura 8 Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina beta Vs placebo en el tratamiento
de la anemia .................................................................................................................... 24
Figura 9. Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina alfa Vs placebo en el tratamiento
de la anemia .................................................................................................................... 25
Figura 10 Meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo
administrado a pacientes con anemia .............................................................................. 26
Figura 11. Meta análisis del efecto de la eritropoyetina alfa en el tromboembolismo
administrado a pacientes con anemia .............................................................................. 27
7
INTRODUCCIÓN
Anemia
La anemia es un problema de salud pública que afecta tanto a países desarrollados y en
desarrollo con importantes consecuencias para la salud humana, así como el desarrollo
social y económico; es un indicador tanto de la mala nutrición como de salud y que ocurre
en todas las etapas del ciclo de vida (1).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la anemia en un individuo como una
concentración de la hemoglobina (Hb) en sangre que es menor que el valor esperado al
tomar en cuenta la edad, género, embarazo y ciertos factores ambientales, como la altura
sobre el nivel del mar (2). De ésta forma, los valores basados en el rango normal de
hemoglobina al nivel del mar son:
En México el mayor porcentaje de individuos anémicos se localiza principalmente en dos
grupos poblacionales: las embarazadas y los menores de 12 años, según datos
reportados por la última Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en
el 2006 (Figura 2).
Figura 1 Niveles de hemoglobina normales de acuerdo a la OMS (2)
8
En la mayoría de los casos la anemia constituye un síntoma de otro padecimiento
subyacente (Figura 3), pero que por sí sola puede causar o agravar varias condiciones de
morbilidad relacionadas con la patología base, incluyendo fallo cardíaco, toxicidad e
incluso la muerte (2) y debido a que ésta es un signo y no una enfermedad, se debe tratar
la enfermedad con la cual está asociada y no el síntoma y en caso de tener
manifestaciones clínicas compatibles se identifican la causa íntima basándose en la
historia clínica y el diagnóstico (3).
0
10
20
30
40
50
60 T
ítu
lo d
el eje
Edad
Hombres
Mujeres
Figura 2. Prevalencia de anemia en México. Secretaría de Salud, INSP. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 2006
9
10
Causas de anemia
Aumento de pérdida de glóbulos rojos
Pérdida sanguínea aguda
Pérdida sanguínea crónica
Disminución en la producción de glóbulos
rojos
Deficiencias nutricionales
Infecciones virales
Falla en médula ósea
Reducción en la producción de eritropoyetina
Enfermedades crónicas
Hemólisis
Infecciones
Drogas
Desórdenes congénitos
Desórdenes inmunes
Incremento fisiológico de la demanga de glóbulos rojos
y hierro
Embarazo
Lactancia
Figura 3. Principales causas de anemia (1)
11
Tratamiento de anemia: uso de Eritropoyetina humana recombinante
(rHuEPO)
Eritropoyetina endógena
En términos bioquímicos, la eritropoyetina (EPO) es una hormona sialoglicoprotéica de 34
kDa, cuyo contenido en carbohidratos (39%) está distribuido en cuatro grupos: 3 N-
glicosilaciones en los residuos de la asparigina en las posiciones 24, 38 y 83, y una O-
glicosilación en el residuo de la serina en la posición 126 (4), algunos de los carbohidratos
que terminan en grupos de ácido siálico permitien la unión de la molécula a sus
receptores y retardan su depuración hepática, además de garantizar una estimulación
más prolongada (5).
La EPO actúa junto con otros factores de crecimiento para inducir la proliferación y
maduración de células precursoras de los eritrocitos, es decir, es el principal factor
responsable de regular la producción de eritrocitos en médula ósea. En organismos
adultos, la eritropoyetina endógena se sintetiza principalmente en el riñón y en menor
grado en el hígado, estimulada por la anoxia tisular.
Eritropoyetina humana recombinante: alfa y beta
Antes de la producción de rHuEPO, el único tratamiento disponible para los pacientes con
anemia severa era la transfusión de glóbulos rojos (2) , sin embargo, ésta práctica implica
riesgos para los pacientes no sólo debido a posibles infecciones o errores humanos, sino
Figura 4. Estructura primaria de la eritropoyetina
12
también por una reacción fisiológica similar a la encontrada en implantes o trasplantes de
órganos completos, como una respuesta inmunológica o citoquinética (6).
De ésta forma el avance en las técnicas de ADN recombinante, permitió el desarrollo de la
primera eritropoyetina sintética para uso terapéutico en el tratamiento de la anemia
(rHuEPO alfa), que fue aprobada por la Food and Drug Agency (FDA) en 1987 en Estados
Unidos y en México dos años después (4).
La eritropoyetina recombinante es obtenida por clonación y expresión del gen en células
de ovario de Hamster Chino (CHO), permitiendo su producción masiva como un nuevo
principio activo de gran pureza, estructuralmente muy similar a la molécula endógena
dónde las unidades de carbohidrato y ácido siálico se requieren para la estabilidad in vivo
(7).
La extensa glicosilación de la hormona da lugar a la heterogeneidad entre las moléculas
de eritropoyetinas sintéticas, permitiendo así la existencia de varias isoformas con ligeras
diferencias estructurales, como es el caso de la alfa que tiene más residuos de ácido
siálico que la beta (8).
Como la estructura de los glicanos de la eritropoyetinas y su composición depende de las
células hospederas, el plásmido de transferencia, las condiciones del cultivo celular y el
proceso de purificación (9), el resultado son moléculas que a pesar de su similitud con la
molécula endógena, no es idéntica, incrementando así la probabilidad de desencadenar
una respuesta inmunológica, como es el caso de la aplasia de células rojas puras (PRCA)
(10).
Aprovisionamiento de la eritropoyetina humana recombinante en el sector
salud: papel del Consejo de Salubridad General
Consejo de Salubridad General
De acuerdo a la legislación mexicana, en el artículo 73 de la Constitución Política de los
Estados Unidos Mexicanos, el Consejo de Salubridad General (CSG) es una autoridad
sanitaria que depende directamente del Presidente de la República. Entre sus funciones
se encuentra aprobar acuerdos, disposiciones generales de observancia obligatoria en el
país en materia de salubridad general; adicionar las listas de establecimientos destinados
al proceso de medicamentos y las de enfermedades transmisibles prioritarias y no
transmisibles más frecuentes; participar, en el ámbito de su competencia, en la
consolidación y funcionamiento del Sistema Nacional de Salud; elaborar, actualizar y
difundir junto con la Secretaría de Salud, las instituciones públicas de seguridad social y
13
las demás que señale el Presidente de la República, el Cuadro Básico y Catálogo de
Insumos del Sector Salud (CBCISS).
Las oficinas del CSG se encuentran en tres ubicaciones:
Oficinas centrales: Lieja N° 7, Piso 2, Colonia Juárez, Delegación Cuauhtémoc,
México D.F.
Homero 213, Piso 14, Colonia Chapultepec Morales, Delegación Miguel Hidalgo,
México, D.F.
Homero 213, Piso 2, Colonia Chapultepec Morales, Delegación Miguel Hidalgo,
México, D.F.
Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CBCISS)
El cuadro básico y catálogo de insumos del sector salud (CBCISS) es un documento en el
que se agrupan, caracterizan y se codifican los insumos autorizados por el CSG y
empleados en el Sistema Nacional de Salud (SNS). El SNS está constituido por las
instituciones públicas encargadas del aseguramiento de la salud de la población mexicana
y son el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el Instituto de Seguridad y Servicios
Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSTE), el Sistema Nacional para el Desarrollo
Integral de la Familia (DIF), la Secretaría de Salud y la Secretaría de la Defensa Nacional
(SEDENA).
El cuadro básico es utilizado únicamente en el primer nivel de atención, mientras que el
Catálogo en el segundo y tercer nivel de atención; para llevar a cabo la elaboración,
difusión y actualización del CByCISS, éste se divide en varios libros de publicación anual
que son revisados y aprobados en siete comités técnicos específicos:
De Medicamentos;
De Material de Curación;
De Auxiliares de Diagnóstico;
De Instrumental y Equipo Médico;
De Remedios Herbolarios;
De Medicamentos Homeopáticos;
De Insumos de Acupuntura.
Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos (CByCM)
El Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos (CByCM) del Sector Salud es un
documento en el que se concentra la información de los medicamentos que se
distribuyen en los tres niveles de atención; se divide primero en dos secciones: Cuadro
Básico y Catálogo.
14
En la Figura 5 se observa cómo han variado estas secciones con el transcurso del tiempo:
la tendencia del primer nivel de atención médica, es decir el primer contacto de un
enfermo con un médico general, no ha tenido cambios significativos, desde 1997 año en
que se publicó por primera vez.
Figura 5. Crecimiento del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos en cada edición
El CByCM se divide de acuerdo su frecuencia de empleo en diferentes especialidades, su
acción específica, sus efectos antisintomáticos, en función de su composición
fisicoquímica, por sus acciones preventivas de acción específica, como elementos
importantes en los programas reguladores de planificación familiar (CSG, 1996) en 23
grupos farmacológicos:
Analgesia
Anestesia
Cardiología
Dermatología
Endocrinología y metabolismo
Enfermedades infecciosas y parasitarias
Enfermedades inmunoalérgicas
Gastroenterología
Gineco-obstetricia
Hematología
Intoxicaciones
15
Nefrología y urología
Neumología
Neurología
Nutriología
Oftalmología
Oncología
Otorrinolaringología
Planificación familiar
Psiquiatría
Reumatología
Soluciones electrolíticas y sustitutos del plasma
Vacunas, toxoides, inmunoglobulinas, antitoxinas
La actualización del CByCM se logra mediante tres movimientos: inclusión, modificación y
exclusión de medicamentos (
Figura 6) y las solicitudes deben cumplir con los requisitos establecidos en el Reglamento
Interior de la Comisión Interinstitucional del CBCISS, el cual de acuerdo a la información
presentada en conjunto con las necesidades del Sistema Nacional de Salud, dictaminará
si ésta es procedente o no procedente.
16
Figura 6. Movimientos del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos
Eritropoyetina
Definida en la última versión del CByCM (Edición 2010) como una hormona que actúa
sobre la médula ósea promoviendo la formación de eritrocitos, la eritropoyetina se
encuentra en el grupo terapéutico “Nefrología y urología”, agrupada en las claves:
010.000.5332.00, 010.000.5333.00, 010.000.5338.00, 010.000.5338.01 y
010.000.5339.00, cuya descripción es:
“Eritropoyetina humana recombinante o Eritropoyetina humana recombinante alfa o
Eritropoyetina beta”
.Ésta solución inyectable de vía de administración intravenosa o subcutánea está indicada
en el tratamiento de anemia asociada a:
Neoplasias hematológicas
Neoplasias sólidas
Insuficiencia renal crónica
Los efectos adversos referidos para el medicamento son:
Cefalea
Hipertensión arterial
17
Convulsiones
18
JUSTIFICACIÓN
El Consejo de Salubridad General busca que el Sistema Nacional de Salud tenga el mejor
aprovisionamiento de insumos, de acuerdo a los avances de la ciencia y la tecnología en
medicina y a los recursos disponibles, para los cual conduce los trabajos encaminados a
la actualización del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CBCISS). La
eritropoyetina alfa y beta hasta ahora han estado incluidas en la misma clave, lo cual
implica que en las compras públicas, las instituciones puedan adquirir una o la otra
indistintamente. Idealmente, este arreglo genera competencia que redunda en un mejor
costo del producto, sin embargo, también puede exponer a paciente s a riesgos
innecesarios o a regímenes terapéuticos subóptimos. Por ésta razón, es necesario
evaluar con base a la evidencia científica disponible la conveniencia de la agrupación de
los medicamentos eritropoyetina alfa y beta en una sola clave del CBCISS.
OBJETIVO GENERAL
Evaluar la eficacia y seguridad de la eritropoyetina alfa en comparación con
la beta en el tratamiento de la anemia.
19
METODOLOGÍA
Se procedió a realizar una revisión sistemática de las principales bibliotecas de
investigación: Cochrane, Pubmed, HTA, EMBASE. Las únicas restricciones en la
selección de los artículos fueron el idioma inglés o español, así como la fecha de la
publicación (15 años)
Los criterios para la selección de los artículos fueron
Población
Pacientes humanos con anemia
Intervención
Administración de eritropoyetina
Comparación
Artículos en los que se permita evaluar de forma directa o indirecta la
diferencia clínica entre la eritropoyetina alfa y beta en la intervención antes
mencionada.
Resultados (Outcomes)
Se seleccionaron artículos en los que es posible dilucidar la eficacia,
eficiencia y seguridad del medicamento.
Los tipos de artículos utilizados son:
Cohortes
Estudios Clínicos
Revisiones sistemáticas con o sin meta análisis.
20
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Se encontró un total de 110 artículos que cumplieron con los criterios de búsqueda en las
bibliotecas referidas, se cuidó la no duplicidad de las publicaciones y las poblaciones, se
revisaron los resúmenes con la finalidad de extraer sólo aquellas que cumplieran con los
criterios de inclusión, de ésta forma se excluyeron 103 artículos (Figura 7).
Se evaluó la calidad de las publicaciones con una lectura crítica de los siete artículos no
excluidos, empleando los instrumentos de lectura crítica del Programa de Habilidades
para la Apreciación Crítica (CASP, por sus siglas en inglés), a los que se incorporó un
sistema de puntuación (Anexos). Se excluyeron 3 artículos más por no cumplir con una
calificación mínima de 7. La síntesis se fundamentó en los 4 artículos restantes (Anexos)
Figura 7. Flujo de artículos de la revisión sistemática
21
Descripción de los artículos
Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by
epoietin alpha and beta (11)
Estudio clínico aleatorizado ECA que compara directamente la efectividad de las
eritropoyetinas alfa y beta en el tratamiento de anemia renal en pacientes con
hemodiálisis crónica en un periodo de 6 meses.
Se aleatorizaron tres grupos de 20 pacientes, durante la intervención se administró
eritropoyetina alfa (grupo de intervención) vía intravenosa y eritropoyetina beta (grupos
control) vía intravenosa y subcutánea, 3 veces a la semana después de la hemodiálisis.
Después del primer mes, se controlaron semanalmente los valores de eritrocitos,
hemoglobina, hematocrito, leucocitos y trombocitos y después del tercer y sexto mes, se
determinaron los valores de eritrocitos, la hemoglobina leucocitos, hematocrito, VCM,
HCM, CHCM, plaquetas hierro, TIBC, UIBC, ferritina y PCR.
La comparación entre los parámetros hematológicos y bioquímicos no demostró
diferencias significativas entre las eritropoyetinas alfa y beta (p> 0,05) ni en las diferentes
vías de administración.
Blood conservation in the critically ill (6)
Es un estudio clínico aleatorizado, que se lleva a cabo en la Unidad de Cuidados
Intensivos de un hospital de agosto del 2004 a mayo del 2005 a 87 pacientes con anemia
por enfermedades graves: falla en la eritropoyesis después de trauma, cirugía o
enfermedades médicas severas.
La administración de la dosis semanal de eritropoyetina alfa se realizó en base al peso del
paciente; durante el estudio se realizaron dos subgrupos de pacientes: aquellos con
administración de hierro y realización de transfusiones sanguíneas. La cantidad de
transfusiones necesarias para el tratamiento de la anemia disminuyen inversamente a la
cantidad de eritropoyetina y hierro administrados. Pacientes con transfusión tienen mayor
mortalidad (18.5%) que los pacientes con administración de eritropoyetina alfa (10.5 %).
High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin
antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases (12).
La cohorte evalúa la aparición de aplasia pura de células rojas (PRCA, por sus siglas en
inglés) causada por los anticuerpos Anti -Epo Ab como respuesta del sistema inmune a la
22
administración de eritropoyetinas alfa y beta en pacientes dializados en el intervalo de
tiempo comprendido entre los años 1999 y 2002.
La recolección de información se realizó por medio de cuestionarios en las 69 unidades
para diálisis de Suiza; los casos sospechosos de PRCA se compararon con los datos de
la Swissmedic Pharmacovigilance Section y con información de las marcas nacionales
de manufactureros. Se descartaron otras causas del padecimiento con los resultados de
biopsia en médula ósea, estudios clínicos, serológicos y biológicos, además sólo
consideraron los casos en los que se confirmó el diagnóstico por medio de ensayos de
inmunoabsorción o radioinmunoprecipitación.
De una población aproximada de 7.3 millones de habitantes, se trataron alrededor de
2500 pacientes hemodializados con eritropoyetina, de los cuales se reportaron 5 casos de
PRCA (1/500), en dos se administró eritropoyetina alfa, uno eritropoyetina beta y en los
restantes se combinaron los medicamentos en el tratamiento. Cabe destacar que durante
periodo de análisis el 70 % de las ventas en las unidades suizas correspondían a la
eritropoyetina alfa.
La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de
tromboembolismo venoso y la mortalidad (13)
La revisión sistemática de pacientes con anemia asociada al cáncer y tratados con ESA
(Eritropoyetina alfa y beta y darbepoyetina) se limitó a estudios de fase 3, localizados en
las bases de datos MEDLINE y EMBASE, resúmenes reportados por autoridades de
salud, manufactureros de ESA, investigaciones clínicas y en conferencias nacionales en
un periodo de búsqueda del 1° de enero de 1985 al 1° de abril del 2005.
Se incluyeron en la revisión 51 estudios, en todos se evaluó la supervivencia por medio de
meta análisis, mientras que el tromboembolismo venoso en 39 publicaciones. En la
revisión se encuentra que con la administración de ESAs se tiene 1.57 veces más riesgo
de presentar tromboembolismo y 1.10 veces más de riesgo de mortalidad.
Una de las características de ésta revisión es que evalúa el efecto global de los tres ESA
estudiados, no obstante, la información extraída de las publicaciones que fueron incluidas
en el estudio permite realizar un subanálisis en el que permita comparar el efecto las
eritropoyetina alfa y beta.
23
Actualización y subanálisis de revisión sistemática “La eritropoyetina recombinante
y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la
mortalidad (13)“
Una vez obtenida una evaluación previa de las demás publicaciones, se observa que es
posible actualizar la revisión sistemática con la publicación Blood conservation in the
critically ill (6) ya que el efecto está medido con la mortalidad.
De ésta forma, a partir de las tablas presentadas para realizar el meta análisis original
(Anexos), se extrae la información correspondiente a la eritropoyetina alfa y a la beta,
evaluando así la mortalidad y la ocurrencia del tromboembolismo venoso.
Evaluación de la mortalidad
En el primer meta análisis se evalúa el efecto en la mortalidad de la eritropoyetina beta
con respecto al placebo en el tratamiento de la anemia (¡Error! No se encuentra el origen
de la referencia.), donde se grafica la razón de riesgos para obtener el efecto global de los
estudios, mientras que en el segundo meta análisis se evalúa el mismo efecto pero
utilizando la eritropoyetina alfa en el grupo experimental (Figura 9.)
Una de las ventajas que nos ofrecen los meta análisis es que asocian el efecto de varias
poblaciones de diferentes desarrollos experimentales obteniéndose como resultado datos
más robustos que permitan evaluar con objetividad el medicamento, razón por la cual es
necesario comprobar que haya baja heterogeneidad en la población global obtenida al
final del análisis.
La heterogeneidad proviene de dos fuentes principales: de la diferencia en el diseño de
los estudios y su calidad, y de las diferencias reales en los efectos, éstas últimas pueden
ser calculadas estadísticamente y se considera una baja variabilidad cuando el valor de
24
}
Figura 8 Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina beta Vs placebo en el tratamiento
de la anemia
25
I2>35% (14), es decir, la población global de la eritropoyetina beta (I2=0%) y la de la
ertropoyetina alfa (I2=31%) nos indican que hay una alta homogeneidad y los resultados
obtenidos son aptos para continuar con la evaluación de los medicamentos.
Figura 9. Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina alfa Vs placebo en el tratamiento
de la anemia
26
Otro de los métodos estadísticos que evalúan la heterogeneidad es Chi2, que en el caso
de los meta análisis un alto valor relativo con respecto a su intervalo de confianza es in
indicador de heterogeneidad (15), de esta forma, se puede determinar que tanto la
eritropoyetina alfa (Chi2=31.6, df=25) como la beta (Chi2=8.76, df=6) confirman la
homogeneidad de las poblaciones globales obtenida con I2.
De acuerdo a los análisis, la eritropoyetina alfa
La supervivencia administrando la eritropoyetina beta a 1536 pacientes (Figura 8) muestra
que muestra que hay 1.01 veces más riesgo con el medicamento que con el placebo en
un intervalo de confianza de [0.83, 1.23] de las 7 publicaciones analizadas. En la caso de
la eritropoyetina alfa (Figura 9) donde la población global es de 5333 pacientes obtenida a
partir de 26 estudios, el riesgo es de 1.08 veces en un intervalo de confianza de [0.99,
1.17].
La comparación directa de los medicamentos en su respectivo gráfico, nos indica que
ninguno tiene diferencias estadísticamente significativas con el placebo, y aunque el
intervalo de confianza de la eritropoyetina alfa está dentro del intervalo de la beta, es
necesario realizar un ajuste de comparación indirecta (16):
De éste ajuste, se obtiene que con la eritropoyetina alfa se tiene 1.06 veces más riesgo de
mortalidad que con la beta, razón que no es estadísticamente significativa.
Evaluación de la seguridad: tromboembolismo venoso
Figura 10 Meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo
administrado a pacientes con anemia
27
El meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo administrado a
pacientes con anemia (Figura 8), se realizó para seis estudios clínicos aleatorizados,
Figura 11. Meta análisis del efecto de la eritropoyetina alfa en el tromboembolismo
administrado a pacientes con anemia
28
reuniendo una población global de 958 pacientes, cuyos valores estadísticos de
heterogeneidad I2=0% y Chi2=0.47, df=5 demuestran que es homogénea. De acuerdo al
estudio, se determina que con la eritropoyetina beta hay un riesgo 1.85 veces mayor de
presentar tromboembolismo que con el placebo en un intervalo de confianza de [0.83,
4.12].
En el caso de la eritropoyetina alfa el riesgo de desarrollar la enfermedad es de 1.59
veces mayor que con el placebo en un intervalo de confianza de [1.26, 1.99]. La
homogeneidad de la población global de 5450 pacientes de un total de 26 publicaciones
se ve reflejada en los valores estadísticos de heterogeneidad I2=2% y Chi2=25.57, df=25.
Las razones de riesgos indican que tanto la eritropoyetina alfa como la beta inducen al
tromboembolismo, ya que en general, los agentes estimulantes en la eritropoyesis tienen
éste efecto, principalmente al ser administrado a pacientes con cáncer (13).
El ajuste de la comparación directa de ambas razones de riesgos, se obtiene que la
eritropoyetina beta es 1.09 veces más riesgosa que la eritropoyetina alfa, valor que
estadísticamente no es significativo.
29
CONCLUSIONES
No existen diferencias estadísticamente significativas entre la eritropoyetina alfa y beta en
eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia, razón por la cual se RECOMIENDA
Mantener agrupada la eritropoyetina alfa y beta en el Cuadro Básico y Catálogo de
Insumos del Sector Salud.
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Tsimihodimos V, Dounousi E, Siamopoulos KC. 2008, Vol. 28.
108. Laboratory abnormalities at the onset of treatment of end-stage renal disease: are
there racial or socioeconomic disparities in care? MM., Ward. 2007, Vol. 167.
109. Signal transduction in the erythropoietin receptor system. Wojchowski DM, He TC.
1993, Vol. 11.
110. Inhibition of erythropoietin-induced mitogenesis by a kinase-deficient form of Jak2.
Zhuang H, Patel SV, He TC, Sonsteby SK, Niu Z, Wojchowski DM. 1994, Vol. 269.
39
ANEXOS A
Calificación de los artículos sistema CASPe
Revisiones
Justificación
1 .¿Se hizo la revisión sobre un tema
claramente definido?
Si s 1
No
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
7. ¿Cuál es la precisión del
resultado/s?
ns
Si
No n
No se
9. ¿Se han considerado todos los
resultados importantes para tomar la
decisión?
Si
No n
No se
Si
No
No se ns
Puntaje 1
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?0
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?0
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?0
0
¿Cuáles son los
resultados?
¿Cuáles son los
resultados?
6. ¿Cuál es el resultado global de la
revisión?0
Revisión de 19 publicaciones en los
que se describe el efecto de EPO
en tratamiento de anemia contra
diferentes tipos de cáncer
0
5. Si los resultados de los diferentes
estudios han sido mezclados para
obtener un resultado "combinado",
0
4. ¿Crees que los autores de la
revisión han hecho suficiente esfuerzo
para valorar la calidad de los estudios
0
Estudio 1
Alfa-epoietin and anaemia in gynaecological cancer.Alfa-epoietin and anaemia in gynaecological cancer.
2. ¿Buscaron los autores el tipo de
artículos adecuado?0 La búsqueda no fue sistemática
EvaluaciónEvaluación
03. ¿Crees que estaban incluidos los
estudios importantes y pertinentes?0
40
Justificación
1 .¿Se hizo la revisión sobre un tema
claramente definido?
Si s
No
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
7. ¿Cuál es la precisión del
resultado/s?
Si
No n
No se
9. ¿Se han considerado todos los
resultados importantes para tomar la
decisión?
Si 0
No
No se ns
Si
No
No se ns
Puntaje 2
0
1
0
0
Estudio 2
Evaluación
1
0
Epoietin alfa (EPO) for anemia.
Revisión de tres artículos
0
0
0
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
¿Cuáles son los
resultados?
¿Cuáles son los
resultados?
6. ¿Cuál es el resultado global de la
revisión?
5. Si los resultados de los diferentes
estudios han sido mezclados para
obtener un resultado "combinado",
4. ¿Crees que los autores de la
revisión han hecho suficiente esfuerzo
para valorar la calidad de los estudios
2. ¿Buscaron los autores el tipo de
artículos adecuado?
3. ¿Crees que estaban incluidos los
estudios importantes y pertinentes?
41
Justificación
1 .¿Se hizo la revisión sobre un tema
claramente definido?
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
7. ¿Cuál es la precisión del
resultado/s?
Si s
No
No se
9. ¿Se han considerado todos los
resultados importantes para tomar la
decisión?
Si s
No
No se
Si
No
No se no se
Puntaje 7
1
1
Evaluación
La eritropoyetina recombinante y la
darbepoetina incrementan el riesgo
detromboembolismo venoso y la mortalidad
Estudio 7
0
1
1
1
1
1
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?
10. ¿Los beneficios merecen la pena
frente a los perjuicios y costes?
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
¿Son los resultados
aplicables en tu
medio?
8. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
¿Cuáles son los
resultados?
¿Cuáles son los
resultados?
6. ¿Cuál es el resultado global de la
revisión?
5. Si los resultados de los diferentes
estudios han sido mezclados para
obtener un resultado "combinado",
4. ¿Crees que los autores de la
revisión han hecho suficiente esfuerzo
para valorar la calidad de los estudios
2. ¿Buscaron los autores el tipo de
artículos adecuado?
3. ¿Crees que estaban incluidos los
estudios importantes y pertinentes?
42
Estudios clínicos
Justificación
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si
No
No se ns
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si
No
No se ns
Puntaje 7
07. ¿Es muy grande el efecto del
tratamiento?
10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los
resultados de importancia clínica?
1
0
n
2. ¿Fue aleatoria la asignación de los
pacientes a los tratamientos?
3. ¿Fueron adecuadamente
considerados hasta el final del estudio
todos los pacientes que entraron en
él?
4. ¿Se mantuvieron ciegos al
tratamiento los pacientes, los clínicos
y el personal del estudio?
5. ¿Fueron similares los grupos al
comienzo del ensayo?
6. ¿Al margen de la intervención en
estudio los grupos fueron tratados de
igual modo?
Effectiveness of treating the renal anemia in
chronic hemodialyzed patients by epoietin
alpha and beta.
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
¿Cuáles son los
resultados?
¿Pueden ayudarnos
estos resultados?
8. ¿Cuál es la precisión de este
efecto?
9. ¿Pueden aplicarse estos
resultados en tu medio o población
local?
11. ¿Los beneficios a obtener
justifican los riesgos y los costes?
1. ¿Se orienta el ensayo a una
pregunta claramente definida?
Estudio 3
Evaluación
1
1
1
1
Niveles de hemoglobina a lo
largo del tratamiento con EPO
alfa y beta no presentan
variaciones signif icativas
1
1
0
43
Justificación
Si s
No
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Si
No n
No se
Puntaje 1
n
na
7. ¿Es muy grande el efecto del
tratamiento?
10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los
resultados de importancia clínica?
2. ¿Fue aleatoria la asignación de los
pacientes a los tratamientos?
3. ¿Fueron adecuadamente
considerados hasta el final del estudio
todos los pacientes que entraron en
él?
4. ¿Se mantuvieron ciegos al
tratamiento los pacientes, los clínicos
y el personal del estudio?
5. ¿Fueron similares los grupos al
comienzo del ensayo?
6. ¿Al margen de la intervención en
estudio los grupos fueron tratados de
igual modo?
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
¿Cuáles son los
resultados?
¿Pueden ayudarnos
estos resultados?
8. ¿Cuál es la precisión de este
efecto?
9. ¿Pueden aplicarse estos
resultados en tu medio o población
local?
11. ¿Los beneficios a obtener
justifican los riesgos y los costes?
1. ¿Se orienta el ensayo a una
pregunta claramente definida?
Estudio 4
Evaluación
1
0 protocolo
Effects of the dose of erythropoiesis
stimulating agents on cardiovascular
events, quality of life, and health-related
costs in hemodialysis patients: the clinical
evaluation of the dose of erythropoietins
(C.E. DOSE) trial protocol.
0 protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
protocolo
44
Justificación
Si s
No
No se
Si
No
No se ns
Si s
No
No se
Si
No
No se ns
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Si s
No
No se
Puntaje 8
7. ¿Es muy grande el efecto del
tratamiento?s
10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los
resultados de importancia clínica?
2. ¿Fue aleatoria la asignación de los
pacientes a los tratamientos?
3. ¿Fueron adecuadamente
considerados hasta el final del estudio
todos los pacientes que entraron en
él?
4. ¿Se mantuvieron ciegos al
tratamiento los pacientes, los clínicos
y el personal del estudio?
5. ¿Fueron similares los grupos al
comienzo del ensayo?
6. ¿Al margen de la intervención en
estudio los grupos fueron tratados de
igual modo?
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
¿Cuáles son los
resultados?
¿Pueden ayudarnos
estos resultados?
8. ¿Cuál es la precisión de este
efecto?
9. ¿Pueden aplicarse estos
resultados en tu medio o población
local?
11. ¿Los beneficios a obtener
justifican los riesgos y los costes?
1. ¿Se orienta el ensayo a una
pregunta claramente definida?
Estudio 5
Evaluación
1
0
Blood conservation in the critically ill.
1
0
1
1
1
1
1
1
45
Cohorte
Justificación
Si x
No
No se
Si x
No
No se
Si x
No
No se
Si x
No
No se
Si x
No
No se
Si x
No
No se
Si
No
No se x
Si x
No
No se
Si
No
No se x
Puntaje 8
¿Cuáles son los
resultados?
¿Son los resultados
aplicables a tu medio?
¿Son los resultados
del estudio válidos?
Preguntas "de
eliminación"
Preguntas de detalle
3. ¿El resultado se midió de forma
precisa con el fin de minimizar los
sesgos posibles?
0
1
11. ¿Va a a cambiar esto tu desición
clínica?
10. ¿Se pueden aplicar los resultados
en tu medio?
0
1
Información base congruente con datos
reportados por instituciones públicas y
privadas.
9. ¿Los resultados de éste estudio
coinciden con otra evidencia
disponible?
8. ¿Te parecen creíbles los
resultados?
1
5 reportes de casos de PRCA en la
población en un periodo de 4 años (alto
indice de incidencia)
7. ¿Cuál es la presición de los
resultados?
6. ¿Cuáles son los resultados de éste
estudio?
1
Casos reportados en el ´periodod de
tiempo que colminaron con rehabilitación o
muerte
1
5. ¿El seguimiento de los pacientes
fue lo suficientemente largo y
completo?
1
4. ¿Han tenido en cuenta los autores
el potencial efecto de los factores de
confusión en el diseño y/o análisis del
estudio?
Evaluación
1. ¿El estudio se centra en un estudio
claramente definido?
Estudio 6
High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to
anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients:
report of five cases.
1Muestreo en los 69 centros de diálisis de
Suiza por 4 años
2. ¿La cohorte se reclutó de la
manera más adecuada?
1