ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA”

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

“EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA

ERITROPOYETINA ALFA VS BETA EN EL TRATAMIENTO DE LA

ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA”

INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR

EN LA MODALIDAD DE ESTANCIA INDUSTRIAL

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

INGENIERO FARMACÉUTICO

PRESENTA

DÁVILA HERNÁNDEZ ELIZABETH ADRIANA

Asesor interno: Q.F.B. Fabiola Moreno Zavala

Asesor externo: Ing. Rosa María Ceballos Blanco

México D.F., 25 de Noviembre de 2011

2

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

DRA. MARÍA GUADALUPE RAMÍREZ SOTELO

COORDINADOR DE PROYECTO TERMINAL III

Los abajo firmantes designados por el Comité de Proyecto Terminal como miembros del

jurado calificador del Informe final titulado “Evaluación de la eficacia y seguridad de la

eritropoyetina alfa vs beta en el tratamiento de la anemia, revisión sistemática”, que

presenta la C. Elizabeth Adriana Dávila Hernández de la carrera de Ingeniería

Farmacéutica, informamos que después de haber revisado cuidadosamente el informe

escrito, consideramos que reúne las características que se requieren para su impresión y

aspirar a la aprobación del Proyecto Terminal III.

NOMBRE FIRMA

ING. ROSA MARÍA CEBALLOS BLANCO

ASESOR EXTERNO

B.F.B. FABIOLA MORENO PASCAL

ASESOR INTERNO

I.B.T. HÉCTOR MOLINA

EVALUADOR

Se extiende la presente a los 25 días del mes de Noviembre del año 2011.

3

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA ERITROPOYETINA ALFA VS BETA EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA.

Dávila Hernández Elizabeth Adriana. RESUMEN

Q.F.B. Fabiola Moreno Zavala (Asesor Interno), Ing. Rosa María Ceballos Blanco (Asesor Externo).

Calle Homero no. 213, Piso 14, Colonia Chapultepec Morales, entre Calles Taine y Suderman, Delegación Miguel Hidalgo, México, Distrito Federal, Tel: 5263-9250

Eritropoyetinas alfa y beta, revisión sistemática, meta análisis, eficacia, seguridad

Introducción. Ésta revisión sistemática evalúa con base a la evidencia científica disponible la conveniencia de la agrupación de los medicamentos eritropoyetina alfa y beta en una sola clave del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector salud (CBCISS) del Consejo de Salubridad General en la búsqueda del mejor aprovisionamiento de insumos del Sistema Nacional de Salud. En el CByCM las eritropoyetinas están indicadas en el tratamiento de la anemia por neoplasias (hematológicas y sólidas) y por insuficiencia renal crónica.

Objetivo. Evaluar la eficacia y seguridad de la eritropoyetina alfa en comparación con la beta en el tratamiento de la anemia.

Metodología. El desarrollo de la revisión se llevó a cabo de la siguiente manera: 1.-Búsqueda de información en las principales bibliotecas de investigación: Cochrane, Pubmed, HTA, EMBASE, con restricción en el idioma (inglés o español). 2.-Selección de artículos en base al criterio PICO: Población, Intervención, Comparación, Resultados (Outcomes). 3.- Lectura crítica del Programa de Habilidades para la Apreciación Crítica (CASP, por sus siglas en inglés). 4.-Selección y análisis de publicaciones.

Resultados y discusión. Se encontró un total de 110 artículos en las bibliotecas referidas, se revisaron los resúmenes con el criterio PICO, de ésta forma se excluyeron 103 artículos. Se excluyeron 3 artículos más por no cumplir con una calificación mínima de 7 con CASP. La síntesis se fundamentó en los 4 artículos restantes:

•Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by epoietin alpha and beta(1). Estudio clínico aleatorizado, la comparación entre los parámetros hematológicos y bioquímicos no demostró diferencias significativas entre las eritropoyetinas alfa y beta (p> 0,05) ni en las diferentes vías de administración.

•Blood conservation in the critically ill(2). Estudio clínico aleatorizado que se lleva a cabo en la Unidad de Cuidados Intensivos donde los pacientes con transfusión tienen mayor mortalidad (18.5%) que los pacientes con administración de eritropoyetina alfa (10.5 %).

•High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases(3). Cohorte que evalúa la aparición de aplasia pura de células rojas como respuesta del sistema inmune a la administración de eritropoyetinas. De 2500 pacientes se reportaron 5 casos (1/500), en dos se administró alfa, en uno beta y en los

restantes se combinaron. Durante periodo de análisis el 70% de las ventas en las unidades correspondían a la eritropoyetina alfa.

•La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad(4). Revisión sistemática de 51 estudios de pacientes con anemia tratados con eritropoyetina alfa, beta y darbepoyetina. Con los medicamentos se tiene 1.57 veces más riesgo de presentar tromboembolismo y 1.10 veces más de riesgo de mortalidad.

Comparación indirecta y actualización del meta análisis.

Se añaden los resultados de “Blood conservation in the critically ill.“ al meta análisis de “La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad” para actualizarlo y se separan los resultados de las publicaciones de eritropoyetina alfa y beta. En base a ajustes de comparación indirecta se obtiene que. la eritropoyetina alfa tiene 1.06 veces más riesgo de mortalidad que con respecto a la beta y que con la eritropoyetina beta se tiene 1.09 veces más riesgo de desarrollar tromboembolismo que la eritropoyetina alfa.

Conclusiones. No existen diferencias estadísticamente significativas entre la eritropoyetina alfa y beta en eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia, razón por la cual se recomienda mantener agrupada la eritropoyetina alfa y beta en el Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud.

Agradecimientos. Agradezco a mi asesor extremo por brindarme el apoyo y la oportunidad de pertenecer al Consejo de Salubridad General y a mi asesor interno.

Referencias.

1.- Ostrvica E et al. Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by epoietin alpha and beta., MED ARH, Vol. 64. 1, 2010

2. Thomas J, Martinez A. Blood conservation in the critically ill. Suppl 11, 15 de Agosto de 2007, Am J Health-Syst Pharm, Vol. 64.

3.-Schönholzer C et al. High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases. Nephrol Dial Transplant.19, 2004,

4.-Bennett CL et al. La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la mortalidad., 8 (reimpresión), 27 de Febrero de 2008, JAMA, Vol. 2099.

4

Agradecimientos

Gracias a:

Mis padres, Javier y Graciela, que me inculcaron los valores que ahora me hacen

ser quien soy, y que sin importar las carencias que pudiesen tener, siempre me

llenaron con la riqueza de su amor y comprensión;

Gustavo y Luis, más que hermanos, una par de amigos, confidentes y hasta

cómplices;

Ing. Rosa María Ceballos, que me brindó el apoyo y la oportunidad para

pertenecer al CSG;

Todas aquellas personas, que sin ser parte de mi vida han participado en mi

formación, no sólo como estudiante, sino como persona;

Y en especial al pequeño Abraham, el amor de mi vida y motor en esta última

etapa.

5

Índice

Tabla de figuras ................................................................................................................. 6

Introducción ....................................................................................................................... 7

Justificación ..................................................................................................................... 18

Objetivo general ............................................................................................................... 18

Metodología ..................................................................................................................... 19

Resultados y discusión .................................................................................................... 20

Conclusiones ................................................................................................................... 29

Bibliografía ....................................................................................................................... 30

Anexos a ...................................................................................................................... 39

Calificación de los artículos sistema caspe ............................................................... 39

6

Tabla de Figuras

Figura 1 Niveles de hemoglobina normales de acuerdo a la OMS (2) .................................. 7

Figura 2. Prevalencia de anemia en México. Secretaría de Salud, INSP. Encuesta

Nacional de Salud y Nutrición, 2006 .................................................................................. 8

Figura 3. Principales causas de anemia (1) ....................................................................... 10

Figura 4. Estructura primaria de la eritropoyetina ............................................................. 11

Figura 5. Crecimiento del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos en cada edición. 14

Figura 6. Movimientos del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos ......................... 16

Figura 7. Flujo de artículos de la revisión sistemática ...................................................... 20

Figura 8 Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina beta Vs placebo en el tratamiento

de la anemia .................................................................................................................... 24

Figura 9. Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina alfa Vs placebo en el tratamiento

de la anemia .................................................................................................................... 25

Figura 10 Meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo

administrado a pacientes con anemia .............................................................................. 26

Figura 11. Meta análisis del efecto de la eritropoyetina alfa en el tromboembolismo

administrado a pacientes con anemia .............................................................................. 27

7

INTRODUCCIÓN

Anemia

La anemia es un problema de salud pública que afecta tanto a países desarrollados y en

desarrollo con importantes consecuencias para la salud humana, así como el desarrollo

social y económico; es un indicador tanto de la mala nutrición como de salud y que ocurre

en todas las etapas del ciclo de vida (1).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la anemia en un individuo como una

concentración de la hemoglobina (Hb) en sangre que es menor que el valor esperado al

tomar en cuenta la edad, género, embarazo y ciertos factores ambientales, como la altura

sobre el nivel del mar (2). De ésta forma, los valores basados en el rango normal de

hemoglobina al nivel del mar son:

En México el mayor porcentaje de individuos anémicos se localiza principalmente en dos

grupos poblacionales: las embarazadas y los menores de 12 años, según datos

reportados por la última Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en

el 2006 (Figura 2).

Figura 1 Niveles de hemoglobina normales de acuerdo a la OMS (2)

8

En la mayoría de los casos la anemia constituye un síntoma de otro padecimiento

subyacente (Figura 3), pero que por sí sola puede causar o agravar varias condiciones de

morbilidad relacionadas con la patología base, incluyendo fallo cardíaco, toxicidad e

incluso la muerte (2) y debido a que ésta es un signo y no una enfermedad, se debe tratar

la enfermedad con la cual está asociada y no el síntoma y en caso de tener

manifestaciones clínicas compatibles se identifican la causa íntima basándose en la

historia clínica y el diagnóstico (3).

0

10

20

30

40

50

60 T

ítu

lo d

el eje

Edad

Hombres

Mujeres

Figura 2. Prevalencia de anemia en México. Secretaría de Salud, INSP. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 2006

10

Causas de anemia

Aumento de pérdida de glóbulos rojos

Pérdida sanguínea aguda

Pérdida sanguínea crónica

Disminución en la producción de glóbulos

rojos

Deficiencias nutricionales

Infecciones virales

Falla en médula ósea

Reducción en la producción de eritropoyetina

Enfermedades crónicas

Hemólisis

Infecciones

Drogas

Desórdenes congénitos

Desórdenes inmunes

Incremento fisiológico de la demanga de glóbulos rojos

y hierro

Embarazo

Lactancia

Figura 3. Principales causas de anemia (1)

11

Tratamiento de anemia: uso de Eritropoyetina humana recombinante

(rHuEPO)

Eritropoyetina endógena

En términos bioquímicos, la eritropoyetina (EPO) es una hormona sialoglicoprotéica de 34

kDa, cuyo contenido en carbohidratos (39%) está distribuido en cuatro grupos: 3 N-

glicosilaciones en los residuos de la asparigina en las posiciones 24, 38 y 83, y una O-

glicosilación en el residuo de la serina en la posición 126 (4), algunos de los carbohidratos

que terminan en grupos de ácido siálico permitien la unión de la molécula a sus

receptores y retardan su depuración hepática, además de garantizar una estimulación

más prolongada (5).

La EPO actúa junto con otros factores de crecimiento para inducir la proliferación y

maduración de células precursoras de los eritrocitos, es decir, es el principal factor

responsable de regular la producción de eritrocitos en médula ósea. En organismos

adultos, la eritropoyetina endógena se sintetiza principalmente en el riñón y en menor

grado en el hígado, estimulada por la anoxia tisular.

Eritropoyetina humana recombinante: alfa y beta

Antes de la producción de rHuEPO, el único tratamiento disponible para los pacientes con

anemia severa era la transfusión de glóbulos rojos (2) , sin embargo, ésta práctica implica

riesgos para los pacientes no sólo debido a posibles infecciones o errores humanos, sino

Figura 4. Estructura primaria de la eritropoyetina

12

también por una reacción fisiológica similar a la encontrada en implantes o trasplantes de

órganos completos, como una respuesta inmunológica o citoquinética (6).

De ésta forma el avance en las técnicas de ADN recombinante, permitió el desarrollo de la

primera eritropoyetina sintética para uso terapéutico en el tratamiento de la anemia

(rHuEPO alfa), que fue aprobada por la Food and Drug Agency (FDA) en 1987 en Estados

Unidos y en México dos años después (4).

La eritropoyetina recombinante es obtenida por clonación y expresión del gen en células

de ovario de Hamster Chino (CHO), permitiendo su producción masiva como un nuevo

principio activo de gran pureza, estructuralmente muy similar a la molécula endógena

dónde las unidades de carbohidrato y ácido siálico se requieren para la estabilidad in vivo

(7).

La extensa glicosilación de la hormona da lugar a la heterogeneidad entre las moléculas

de eritropoyetinas sintéticas, permitiendo así la existencia de varias isoformas con ligeras

diferencias estructurales, como es el caso de la alfa que tiene más residuos de ácido

siálico que la beta (8).

Como la estructura de los glicanos de la eritropoyetinas y su composición depende de las

células hospederas, el plásmido de transferencia, las condiciones del cultivo celular y el

proceso de purificación (9), el resultado son moléculas que a pesar de su similitud con la

molécula endógena, no es idéntica, incrementando así la probabilidad de desencadenar

una respuesta inmunológica, como es el caso de la aplasia de células rojas puras (PRCA)

(10).

Aprovisionamiento de la eritropoyetina humana recombinante en el sector

salud: papel del Consejo de Salubridad General

Consejo de Salubridad General

De acuerdo a la legislación mexicana, en el artículo 73 de la Constitución Política de los

Estados Unidos Mexicanos, el Consejo de Salubridad General (CSG) es una autoridad

sanitaria que depende directamente del Presidente de la República. Entre sus funciones

se encuentra aprobar acuerdos, disposiciones generales de observancia obligatoria en el

país en materia de salubridad general; adicionar las listas de establecimientos destinados

al proceso de medicamentos y las de enfermedades transmisibles prioritarias y no

transmisibles más frecuentes; participar, en el ámbito de su competencia, en la

consolidación y funcionamiento del Sistema Nacional de Salud; elaborar, actualizar y

difundir junto con la Secretaría de Salud, las instituciones públicas de seguridad social y

13

las demás que señale el Presidente de la República, el Cuadro Básico y Catálogo de

Insumos del Sector Salud (CBCISS).

Las oficinas del CSG se encuentran en tres ubicaciones:

Oficinas centrales: Lieja N° 7, Piso 2, Colonia Juárez, Delegación Cuauhtémoc,

México D.F.

Homero 213, Piso 14, Colonia Chapultepec Morales, Delegación Miguel Hidalgo,

México, D.F.

Homero 213, Piso 2, Colonia Chapultepec Morales, Delegación Miguel Hidalgo,

México, D.F.

Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CBCISS)

El cuadro básico y catálogo de insumos del sector salud (CBCISS) es un documento en el

que se agrupan, caracterizan y se codifican los insumos autorizados por el CSG y

empleados en el Sistema Nacional de Salud (SNS). El SNS está constituido por las

instituciones públicas encargadas del aseguramiento de la salud de la población mexicana

y son el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el Instituto de Seguridad y Servicios

Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSTE), el Sistema Nacional para el Desarrollo

Integral de la Familia (DIF), la Secretaría de Salud y la Secretaría de la Defensa Nacional

(SEDENA).

El cuadro básico es utilizado únicamente en el primer nivel de atención, mientras que el

Catálogo en el segundo y tercer nivel de atención; para llevar a cabo la elaboración,

difusión y actualización del CByCISS, éste se divide en varios libros de publicación anual

que son revisados y aprobados en siete comités técnicos específicos:

De Medicamentos;

De Material de Curación;

De Auxiliares de Diagnóstico;

De Instrumental y Equipo Médico;

De Remedios Herbolarios;

De Medicamentos Homeopáticos;

De Insumos de Acupuntura.

Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos (CByCM)

El Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos (CByCM) del Sector Salud es un

documento en el que se concentra la información de los medicamentos que se

distribuyen en los tres niveles de atención; se divide primero en dos secciones: Cuadro

Básico y Catálogo.

14

En la Figura 5 se observa cómo han variado estas secciones con el transcurso del tiempo:

la tendencia del primer nivel de atención médica, es decir el primer contacto de un

enfermo con un médico general, no ha tenido cambios significativos, desde 1997 año en

que se publicó por primera vez.

Figura 5. Crecimiento del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos en cada edición

El CByCM se divide de acuerdo su frecuencia de empleo en diferentes especialidades, su

acción específica, sus efectos antisintomáticos, en función de su composición

fisicoquímica, por sus acciones preventivas de acción específica, como elementos

importantes en los programas reguladores de planificación familiar (CSG, 1996) en 23

grupos farmacológicos:

Analgesia

Anestesia

Cardiología

Dermatología

Endocrinología y metabolismo

Enfermedades infecciosas y parasitarias

Enfermedades inmunoalérgicas

Gastroenterología

Gineco-obstetricia

Hematología

Intoxicaciones

15

Nefrología y urología

Neumología

Neurología

Nutriología

Oftalmología

Oncología

Otorrinolaringología

Planificación familiar

Psiquiatría

Reumatología

Soluciones electrolíticas y sustitutos del plasma

Vacunas, toxoides, inmunoglobulinas, antitoxinas

La actualización del CByCM se logra mediante tres movimientos: inclusión, modificación y

exclusión de medicamentos (

Figura 6) y las solicitudes deben cumplir con los requisitos establecidos en el Reglamento

Interior de la Comisión Interinstitucional del CBCISS, el cual de acuerdo a la información

presentada en conjunto con las necesidades del Sistema Nacional de Salud, dictaminará

si ésta es procedente o no procedente.

16

Figura 6. Movimientos del Cuadro Básico y Catálogo de Medicamentos

Eritropoyetina

Definida en la última versión del CByCM (Edición 2010) como una hormona que actúa

sobre la médula ósea promoviendo la formación de eritrocitos, la eritropoyetina se

encuentra en el grupo terapéutico “Nefrología y urología”, agrupada en las claves:

010.000.5332.00, 010.000.5333.00, 010.000.5338.00, 010.000.5338.01 y

010.000.5339.00, cuya descripción es:

“Eritropoyetina humana recombinante o Eritropoyetina humana recombinante alfa o

Eritropoyetina beta”

.Ésta solución inyectable de vía de administración intravenosa o subcutánea está indicada

en el tratamiento de anemia asociada a:

Neoplasias hematológicas

Neoplasias sólidas

Insuficiencia renal crónica

Los efectos adversos referidos para el medicamento son:

Cefalea

Hipertensión arterial

17

Convulsiones

18

JUSTIFICACIÓN

El Consejo de Salubridad General busca que el Sistema Nacional de Salud tenga el mejor

aprovisionamiento de insumos, de acuerdo a los avances de la ciencia y la tecnología en

medicina y a los recursos disponibles, para los cual conduce los trabajos encaminados a

la actualización del Cuadro Básico y Catálogo de Insumos del Sector Salud (CBCISS). La

eritropoyetina alfa y beta hasta ahora han estado incluidas en la misma clave, lo cual

implica que en las compras públicas, las instituciones puedan adquirir una o la otra

indistintamente. Idealmente, este arreglo genera competencia que redunda en un mejor

costo del producto, sin embargo, también puede exponer a paciente s a riesgos

innecesarios o a regímenes terapéuticos subóptimos. Por ésta razón, es necesario

evaluar con base a la evidencia científica disponible la conveniencia de la agrupación de

los medicamentos eritropoyetina alfa y beta en una sola clave del CBCISS.

OBJETIVO GENERAL

Evaluar la eficacia y seguridad de la eritropoyetina alfa en comparación con

la beta en el tratamiento de la anemia.

19

METODOLOGÍA

Se procedió a realizar una revisión sistemática de las principales bibliotecas de

investigación: Cochrane, Pubmed, HTA, EMBASE. Las únicas restricciones en la

selección de los artículos fueron el idioma inglés o español, así como la fecha de la

publicación (15 años)

Los criterios para la selección de los artículos fueron

Población

Pacientes humanos con anemia

Intervención

Administración de eritropoyetina

Comparación

Artículos en los que se permita evaluar de forma directa o indirecta la

diferencia clínica entre la eritropoyetina alfa y beta en la intervención antes

mencionada.

Resultados (Outcomes)

Se seleccionaron artículos en los que es posible dilucidar la eficacia,

eficiencia y seguridad del medicamento.

Los tipos de artículos utilizados son:

Cohortes

Estudios Clínicos

Revisiones sistemáticas con o sin meta análisis.

20

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Se encontró un total de 110 artículos que cumplieron con los criterios de búsqueda en las

bibliotecas referidas, se cuidó la no duplicidad de las publicaciones y las poblaciones, se

revisaron los resúmenes con la finalidad de extraer sólo aquellas que cumplieran con los

criterios de inclusión, de ésta forma se excluyeron 103 artículos (Figura 7).

Se evaluó la calidad de las publicaciones con una lectura crítica de los siete artículos no

excluidos, empleando los instrumentos de lectura crítica del Programa de Habilidades

para la Apreciación Crítica (CASP, por sus siglas en inglés), a los que se incorporó un

sistema de puntuación (Anexos). Se excluyeron 3 artículos más por no cumplir con una

calificación mínima de 7. La síntesis se fundamentó en los 4 artículos restantes (Anexos)

Figura 7. Flujo de artículos de la revisión sistemática

21

Descripción de los artículos

Effectiveness of treating the renal anemia in chronic hemodialyzed patients by

epoietin alpha and beta (11)

Estudio clínico aleatorizado ECA que compara directamente la efectividad de las

eritropoyetinas alfa y beta en el tratamiento de anemia renal en pacientes con

hemodiálisis crónica en un periodo de 6 meses.

Se aleatorizaron tres grupos de 20 pacientes, durante la intervención se administró

eritropoyetina alfa (grupo de intervención) vía intravenosa y eritropoyetina beta (grupos

control) vía intravenosa y subcutánea, 3 veces a la semana después de la hemodiálisis.

Después del primer mes, se controlaron semanalmente los valores de eritrocitos,

hemoglobina, hematocrito, leucocitos y trombocitos y después del tercer y sexto mes, se

determinaron los valores de eritrocitos, la hemoglobina leucocitos, hematocrito, VCM,

HCM, CHCM, plaquetas hierro, TIBC, UIBC, ferritina y PCR.

La comparación entre los parámetros hematológicos y bioquímicos no demostró

diferencias significativas entre las eritropoyetinas alfa y beta (p> 0,05) ni en las diferentes

vías de administración.

Blood conservation in the critically ill (6)

Es un estudio clínico aleatorizado, que se lleva a cabo en la Unidad de Cuidados

Intensivos de un hospital de agosto del 2004 a mayo del 2005 a 87 pacientes con anemia

por enfermedades graves: falla en la eritropoyesis después de trauma, cirugía o

enfermedades médicas severas.

La administración de la dosis semanal de eritropoyetina alfa se realizó en base al peso del

paciente; durante el estudio se realizaron dos subgrupos de pacientes: aquellos con

administración de hierro y realización de transfusiones sanguíneas. La cantidad de

transfusiones necesarias para el tratamiento de la anemia disminuyen inversamente a la

cantidad de eritropoyetina y hierro administrados. Pacientes con transfusión tienen mayor

mortalidad (18.5%) que los pacientes con administración de eritropoyetina alfa (10.5 %).

High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin

antibodies in chronic dialysis patients: report of five cases (12).

La cohorte evalúa la aparición de aplasia pura de células rojas (PRCA, por sus siglas en

inglés) causada por los anticuerpos Anti -Epo Ab como respuesta del sistema inmune a la

22

administración de eritropoyetinas alfa y beta en pacientes dializados en el intervalo de

tiempo comprendido entre los años 1999 y 2002.

La recolección de información se realizó por medio de cuestionarios en las 69 unidades

para diálisis de Suiza; los casos sospechosos de PRCA se compararon con los datos de

la Swissmedic Pharmacovigilance Section y con información de las marcas nacionales

de manufactureros. Se descartaron otras causas del padecimiento con los resultados de

biopsia en médula ósea, estudios clínicos, serológicos y biológicos, además sólo

consideraron los casos en los que se confirmó el diagnóstico por medio de ensayos de

inmunoabsorción o radioinmunoprecipitación.

De una población aproximada de 7.3 millones de habitantes, se trataron alrededor de

2500 pacientes hemodializados con eritropoyetina, de los cuales se reportaron 5 casos de

PRCA (1/500), en dos se administró eritropoyetina alfa, uno eritropoyetina beta y en los

restantes se combinaron los medicamentos en el tratamiento. Cabe destacar que durante

periodo de análisis el 70 % de las ventas en las unidades suizas correspondían a la

eritropoyetina alfa.

La eritropoyetina recombinante y la darbepoetina incrementan el riesgo de

tromboembolismo venoso y la mortalidad (13)

La revisión sistemática de pacientes con anemia asociada al cáncer y tratados con ESA

(Eritropoyetina alfa y beta y darbepoyetina) se limitó a estudios de fase 3, localizados en

las bases de datos MEDLINE y EMBASE, resúmenes reportados por autoridades de

salud, manufactureros de ESA, investigaciones clínicas y en conferencias nacionales en

un periodo de búsqueda del 1° de enero de 1985 al 1° de abril del 2005.

Se incluyeron en la revisión 51 estudios, en todos se evaluó la supervivencia por medio de

meta análisis, mientras que el tromboembolismo venoso en 39 publicaciones. En la

revisión se encuentra que con la administración de ESAs se tiene 1.57 veces más riesgo

de presentar tromboembolismo y 1.10 veces más de riesgo de mortalidad.

Una de las características de ésta revisión es que evalúa el efecto global de los tres ESA

estudiados, no obstante, la información extraída de las publicaciones que fueron incluidas

en el estudio permite realizar un subanálisis en el que permita comparar el efecto las

eritropoyetina alfa y beta.

23

Actualización y subanálisis de revisión sistemática “La eritropoyetina recombinante

y la darbepoetina incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso y la

mortalidad (13)“

Una vez obtenida una evaluación previa de las demás publicaciones, se observa que es

posible actualizar la revisión sistemática con la publicación Blood conservation in the

critically ill (6) ya que el efecto está medido con la mortalidad.

De ésta forma, a partir de las tablas presentadas para realizar el meta análisis original

(Anexos), se extrae la información correspondiente a la eritropoyetina alfa y a la beta,

evaluando así la mortalidad y la ocurrencia del tromboembolismo venoso.

Evaluación de la mortalidad

En el primer meta análisis se evalúa el efecto en la mortalidad de la eritropoyetina beta

con respecto al placebo en el tratamiento de la anemia (¡Error! No se encuentra el origen

de la referencia.), donde se grafica la razón de riesgos para obtener el efecto global de los

estudios, mientras que en el segundo meta análisis se evalúa el mismo efecto pero

utilizando la eritropoyetina alfa en el grupo experimental (Figura 9.)

Una de las ventajas que nos ofrecen los meta análisis es que asocian el efecto de varias

poblaciones de diferentes desarrollos experimentales obteniéndose como resultado datos

más robustos que permitan evaluar con objetividad el medicamento, razón por la cual es

necesario comprobar que haya baja heterogeneidad en la población global obtenida al

final del análisis.

La heterogeneidad proviene de dos fuentes principales: de la diferencia en el diseño de

los estudios y su calidad, y de las diferencias reales en los efectos, éstas últimas pueden

ser calculadas estadísticamente y se considera una baja variabilidad cuando el valor de

24

}

Figura 8 Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina beta Vs placebo en el tratamiento

de la anemia

25

I2>35% (14), es decir, la población global de la eritropoyetina beta (I2=0%) y la de la

ertropoyetina alfa (I2=31%) nos indican que hay una alta homogeneidad y los resultados

obtenidos son aptos para continuar con la evaluación de los medicamentos.

Figura 9. Meta análisis de la mortalidad de eritropoyetina alfa Vs placebo en el tratamiento

de la anemia

26

Otro de los métodos estadísticos que evalúan la heterogeneidad es Chi2, que en el caso

de los meta análisis un alto valor relativo con respecto a su intervalo de confianza es in

indicador de heterogeneidad (15), de esta forma, se puede determinar que tanto la

eritropoyetina alfa (Chi2=31.6, df=25) como la beta (Chi2=8.76, df=6) confirman la

homogeneidad de las poblaciones globales obtenida con I2.

De acuerdo a los análisis, la eritropoyetina alfa

La supervivencia administrando la eritropoyetina beta a 1536 pacientes (Figura 8) muestra

que muestra que hay 1.01 veces más riesgo con el medicamento que con el placebo en

un intervalo de confianza de [0.83, 1.23] de las 7 publicaciones analizadas. En la caso de

la eritropoyetina alfa (Figura 9) donde la población global es de 5333 pacientes obtenida a

partir de 26 estudios, el riesgo es de 1.08 veces en un intervalo de confianza de [0.99,

1.17].

La comparación directa de los medicamentos en su respectivo gráfico, nos indica que

ninguno tiene diferencias estadísticamente significativas con el placebo, y aunque el

intervalo de confianza de la eritropoyetina alfa está dentro del intervalo de la beta, es

necesario realizar un ajuste de comparación indirecta (16):

De éste ajuste, se obtiene que con la eritropoyetina alfa se tiene 1.06 veces más riesgo de

mortalidad que con la beta, razón que no es estadísticamente significativa.

Evaluación de la seguridad: tromboembolismo venoso

Figura 10 Meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo

administrado a pacientes con anemia

27

El meta análisis del efecto de la eritropoyetina beta en el tromboembolismo administrado a

pacientes con anemia (Figura 8), se realizó para seis estudios clínicos aleatorizados,

Figura 11. Meta análisis del efecto de la eritropoyetina alfa en el tromboembolismo

administrado a pacientes con anemia

28

reuniendo una población global de 958 pacientes, cuyos valores estadísticos de

heterogeneidad I2=0% y Chi2=0.47, df=5 demuestran que es homogénea. De acuerdo al

estudio, se determina que con la eritropoyetina beta hay un riesgo 1.85 veces mayor de

presentar tromboembolismo que con el placebo en un intervalo de confianza de [0.83,

4.12].

En el caso de la eritropoyetina alfa el riesgo de desarrollar la enfermedad es de 1.59

veces mayor que con el placebo en un intervalo de confianza de [1.26, 1.99]. La

homogeneidad de la población global de 5450 pacientes de un total de 26 publicaciones

se ve reflejada en los valores estadísticos de heterogeneidad I2=2% y Chi2=25.57, df=25.

Las razones de riesgos indican que tanto la eritropoyetina alfa como la beta inducen al

tromboembolismo, ya que en general, los agentes estimulantes en la eritropoyesis tienen

éste efecto, principalmente al ser administrado a pacientes con cáncer (13).

El ajuste de la comparación directa de ambas razones de riesgos, se obtiene que la

eritropoyetina beta es 1.09 veces más riesgosa que la eritropoyetina alfa, valor que

estadísticamente no es significativo.

29

CONCLUSIONES

No existen diferencias estadísticamente significativas entre la eritropoyetina alfa y beta en

eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia, razón por la cual se RECOMIENDA

Mantener agrupada la eritropoyetina alfa y beta en el Cuadro Básico y Catálogo de

Insumos del Sector Salud.

30

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108. Laboratory abnormalities at the onset of treatment of end-stage renal disease: are

there racial or socioeconomic disparities in care? MM., Ward. 2007, Vol. 167.

109. Signal transduction in the erythropoietin receptor system. Wojchowski DM, He TC.

1993, Vol. 11.

110. Inhibition of erythropoietin-induced mitogenesis by a kinase-deficient form of Jak2.

Zhuang H, Patel SV, He TC, Sonsteby SK, Niu Z, Wojchowski DM. 1994, Vol. 269.

39

ANEXOS A

Calificación de los artículos sistema CASPe

Revisiones

Justificación

1 .¿Se hizo la revisión sobre un tema

claramente definido?

Si s 1

No

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

7. ¿Cuál es la precisión del

resultado/s?

ns

Si

No n

No se

9. ¿Se han considerado todos los

resultados importantes para tomar la

decisión?

Si

No n

No se

Si

No

No se ns

Puntaje 1

Preguntas "de

eliminación"

Preguntas de detalle

10. ¿Los beneficios merecen la pena

frente a los perjuicios y costes?0


frente a los perjuicios y costes?0

¿Son los resultados

aplicables en tu

medio?

8. ¿Se pueden aplicar los resultados

en tu medio?


aplicables en tu

medio?


en tu medio?0

0

¿Cuáles son los

resultados?

¿Cuáles son los

resultados?

6. ¿Cuál es el resultado global de la

revisión?0

Revisión de 19 publicaciones en los

que se describe el efecto de EPO

en tratamiento de anemia contra

diferentes tipos de cáncer

0

5. Si los resultados de los diferentes

estudios han sido mezclados para

obtener un resultado "combinado",

0

4. ¿Crees que los autores de la

revisión han hecho suficiente esfuerzo

para valorar la calidad de los estudios

0

Estudio 1

Alfa-epoietin and anaemia in gynaecological cancer.Alfa-epoietin and anaemia in gynaecological cancer.

2. ¿Buscaron los autores el tipo de

artículos adecuado?0 La búsqueda no fue sistemática

EvaluaciónEvaluación

03. ¿Crees que estaban incluidos los

estudios importantes y pertinentes?0

40

Justificación



Si s

No

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se


resultado/s?

Si

No n

No se



decisión?

Si 0

No

No se ns

Si

No

No se ns

Puntaje 2

0

1

0

0

Estudio 2

Evaluación

1

0

Epoietin alfa (EPO) for anemia.

Revisión de tres artículos

0

0

0

Preguntas "de

eliminación"



frente a los perjuicios y costes?




aplicables en tu

medio?


en tu medio?


aplicables en tu

medio?


en tu medio?

¿Cuáles son los

resultados?

¿Cuáles son los

resultados?


revisión?








artículos adecuado?


estudios importantes y pertinentes?

41

Justificación



Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se


resultado/s?

Si s

No

No se



decisión?

Si s

No

No se

Si

No

No se no se

Puntaje 7

1

1

Evaluación

La eritropoyetina recombinante y la

darbepoetina incrementan el riesgo

detromboembolismo venoso y la mortalidad

Estudio 7

0

1

1

1

1

1

Preguntas "de

eliminación"







aplicables en tu

medio?


en tu medio?


aplicables en tu

medio?


en tu medio?

¿Cuáles son los

resultados?

¿Cuáles son los

resultados?


revisión?








artículos adecuado?


estudios importantes y pertinentes?

42

Estudios clínicos

Justificación

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si

No

No se ns

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si

No

No se ns

Puntaje 7

07. ¿Es muy grande el efecto del

tratamiento?

10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los

resultados de importancia clínica?

1

0

n

2. ¿Fue aleatoria la asignación de los

pacientes a los tratamientos?

3. ¿Fueron adecuadamente

considerados hasta el final del estudio

todos los pacientes que entraron en

él?

4. ¿Se mantuvieron ciegos al

tratamiento los pacientes, los clínicos

y el personal del estudio?

5. ¿Fueron similares los grupos al

comienzo del ensayo?

6. ¿Al margen de la intervención en

estudio los grupos fueron tratados de

igual modo?

Effectiveness of treating the renal anemia in

chronic hemodialyzed patients by epoietin

alpha and beta.

Preguntas "de

eliminación"


¿Cuáles son los

resultados?

¿Pueden ayudarnos

estos resultados?

8. ¿Cuál es la precisión de este

efecto?

9. ¿Pueden aplicarse estos

resultados en tu medio o población

local?

11. ¿Los beneficios a obtener

justifican los riesgos y los costes?

1. ¿Se orienta el ensayo a una

pregunta claramente definida?

Estudio 3

Evaluación

1

1

1

1

Niveles de hemoglobina a lo

largo del tratamiento con EPO

alfa y beta no presentan

variaciones signif icativas

1

1

0

43

Justificación

Si s

No

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Si

No n

No se

Puntaje 1

n

na


tratamiento?








él?








igual modo?

Preguntas "de

eliminación"


¿Cuáles son los

resultados?

¿Pueden ayudarnos

estos resultados?


efecto?



local?





Estudio 4

Evaluación

1

0 protocolo

Effects of the dose of erythropoiesis

stimulating agents on cardiovascular

events, quality of life, and health-related

costs in hemodialysis patients: the clinical

evaluation of the dose of erythropoietins

(C.E. DOSE) trial protocol.

0 protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

protocolo

44

Justificación

Si s

No

No se

Si

No

No se ns

Si s

No

No se

Si

No

No se ns

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Si s

No

No se

Puntaje 8


tratamiento?s








él?








igual modo?

Preguntas "de

eliminación"


¿Cuáles son los

resultados?

¿Pueden ayudarnos

estos resultados?


efecto?



local?





Estudio 5

Evaluación

1

0

Blood conservation in the critically ill.

1

0

1

1

1

1

1

1

45

Cohorte

Justificación

Si x

No

No se

Si x

No

No se

Si x

No

No se

Si x

No

No se

Si x

No

No se

Si x

No

No se

Si

No

No se x

Si x

No

No se

Si

No

No se x

Puntaje 8

¿Cuáles son los

resultados?


aplicables a tu medio?


del estudio válidos?

Preguntas "de

eliminación"


3. ¿El resultado se midió de forma

precisa con el fin de minimizar los

sesgos posibles?

0

1

11. ¿Va a a cambiar esto tu desición

clínica?


en tu medio?

0

1

Información base congruente con datos

reportados por instituciones públicas y

privadas.

9. ¿Los resultados de éste estudio

coinciden con otra evidencia

disponible?

8. ¿Te parecen creíbles los

resultados?

1

5 reportes de casos de PRCA en la

población en un periodo de 4 años (alto

indice de incidencia)

7. ¿Cuál es la presición de los

resultados?

6. ¿Cuáles son los resultados de éste

estudio?

1

Casos reportados en el ´periodod de

tiempo que colminaron con rehabilitación o

muerte

1

5. ¿El seguimiento de los pacientes

fue lo suficientemente largo y

completo?

1

4. ¿Han tenido en cuenta los autores

el potencial efecto de los factores de

confusión en el diseño y/o análisis del

estudio?

Evaluación

1. ¿El estudio se centra en un estudio


Estudio 6

High prevalence in Switzerland of pure red-cell aplasia due to

anti-erythropoietin antibodies in chronic dialysis patients:

report of five cases.

1Muestreo en los 69 centros de diálisis de

Suiza por 4 años

2. ¿La cohorte se reclutó de la

manera más adecuada?

1

ANEMIA, REVISIÓN SISTEMÁTICA”

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