XOLAIR PEDIATRICO. El contenido de esta presentación es Confidencial y de Uso exclusivamente...

XOLAIR PEDIATRICOXOLAIR PEDIATRICO

El contenido de esta presentación es Confidencial y de Uso exclusivamente Interno.

CONCEPTO DE ASMA EN LA INFANCIACONCEPTO DE ASMA EN LA INFANCIA

• Limitada por la falta de conocimiento de los mecanismos Limitada por la falta de conocimiento de los mecanismos patogénicos de la enfermedadpatogénicos de la enfermedad

• En lactantes y niños menores de 6 años, se usa el concepto En lactantes y niños menores de 6 años, se usa el concepto establecido en el “III Consenso Pediátrico Internacional sobre establecido en el “III Consenso Pediátrico Internacional sobre Asma”:Asma”:

• “ “Sibilancias recurrentes y/o tos persistente en una Sibilancias recurrentes y/o tos persistente en una situación en la que el asma es probable y se han descartado situación en la que el asma es probable y se han descartado otras enfermedades menos frecuentesotras enfermedades menos frecuentes””

2


DEFINICION DE ASMADEFINICION DE ASMA

• A partir de los 6-7 añosA partir de los 6-7 años::

“ “Enfermedad Enfermedad inflamatoriainflamatoria crónica de las vías crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con cursa con hiperrespuesta bronquialhiperrespuesta bronquial y una y una obstrucción variable al flujo aéreo, obstrucción variable al flujo aéreo, total o total o parcialmente reversibleparcialmente reversible, ya sea por la acción , ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente”medicamentosa o espontáneamente”

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FENOTIPOS O MODELOS EVOLUTIVOS DEL FENOTIPOS O MODELOS EVOLUTIVOS DEL NIÑO CON SIBILANCIASNIÑO CON SIBILANCIAS

1.- Sibilancias precoces transitorias: - Inicio antes del primer año hasta los 3 - Sin atopia ni AF de atopia - Función pulmonar disminuida, con valores bajos a los 16 años - Ausencia de HRB y PEF normal a los 11 años - Tabaquismo materno en la gestación, prematuro, asistencia a guardería..

2.- Sibilancias persistentes no atópicas - Inicio antes del primer año y persiste a los 6 años - Ambos sexos por igual - Sin atopia ni AF de atopia - Función pulmonar normal al nacimiento y disminuida a los 6 y 11 años - HRB que disminuye con la edad - Suele desaparecer en la adolescencia

3.- Sibilancias atópicas: - 1ºepisodio posterior al año y predominio en varones - Atopia y AF de atopia - Función pulmonar normal al nacer con descenso a los 6 años y posterior estabilización por debajo de la normalidad - Presencia de HRB - Persiste en la adolescencia


CLASIFICACION DEL ASMA CLASIFICACION DEL ASMA INFANTILINFANTIL

5


TRATAMIENTO según el nivel de TRATAMIENTO según el nivel de gravedadgravedad

6


CORTICOTERAPIA INHALADA EN NIÑOSCORTICOTERAPIA INHALADA EN NIÑOS

7


PROTOCOLO DE CONTROL


CANCAN

9


ASMA DE DIFÍCIL CONTROL Estudio TENOR

Necesidad de múltiples medicamentos antiasmáticosExacerbaciones frecuentes o severasImposibilidad de evitar desencadenantesNecesidad de régimen terapéutico complejo

•521 niños 6-11 años•522 adolescentes 12-18 años•1884 adultos 19-55 años


Valoración Médico TENOR

Leve GraveModerada

0,4%0,4% 2,6%2,6% 0,7%0,7%

1,7%1,7% 23,9%23,9% 12,2%12,2%

0,9%0,9% 23,2%23,2% 34,5%34,5%

Valoración GINA Leve

Moderada

Grave

58,8%

15,5%

25,8%


Valoración Médico TENOR

Valoración NAEPP

Leve

Leve

Moderada

GraveModerada

Grave

1,7%1,7% 18,8%18,8% 8,5%8,5%

0,7%0,7% 16,2%16,2% 11,7%11,7%

0,6%0,6% 14,6%14,6% 27,2%27,2%

45,1%

39,0%

15,9%


CRITERIOS MAYORESCRITERIOS MAYORES

CRITERIOS MENORESCRITERIOS MENORES

Tto. con Cort. ORALES continuo o casi (50% del año)Necesidad de tto. con dosis altas de Cortic. INHALADOS

Necesidad de tto. Controlador adicional (LABA, Teofilina, LTRA)Síntomas de asma que requieren uso de ß2 de rescate diariamente o casiObstrucción persistente (FEV1 < 80%, variabilidad diurna del PEF > 20%) 1 visitas urgentes/año 3 tandas de Cortic. Orales/añoRápido deterioro tras reducción 25% de Cortic. Orales o InhaladosAlgún episodio de asma casi fatal en el pasado

1 CRITERIO MAYOR1 CRITERIO MAYOR

2 CRITERIOS MENORES 2 CRITERIOS MENORES ++ ASMA REFRACTARIAASMA REFRACTARIA


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Omalizumab: Menos de 5% de Omalizumab: Menos de 5% de residuos murinosresiduos murinos

• Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal humanizado frente a IgEhumanizado frente a IgE

• Se une a la IgE circulante Se une a la IgE circulante independientemente de su independientemente de su especificidadespecificidad

• Forma pequeños complejos, Forma pequeños complejos, biológicamente inertes de biológicamente inertes de Omalizumab: IgEOmalizumab: IgE

• No activa el complementoNo activa el complemento

Adapted with permission from Boushey H. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.

CDRs* murino(<5% de la molécula)

Estructura humana

de la IgG1 kappa(>95% de la molécula)

*CDR = región determinante de la complementariedad


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Trímeros(~490 kD- 530 kD)

Hexámero(~1000 kD)

Omalizumab(~150 kD)

IgE (~190 kD)

Omalizulab:IgEOmalizulab:IgE

• Los complejos son de pequeño tamaño (no Los complejos son de pequeño tamaño (no

sup. al millón de kD) con incapacidad para el sup. al millón de kD) con incapacidad para el déposito de inmunocomplejos y fénómenos déposito de inmunocomplejos y fénómenos de hipersensibilidadde hipersensibilidad


omalizumabIgE

Omalizumab: mecanismo de Omalizumab: mecanismo de acción acción

Mastocito

Receptor FcRI

C3


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Mecanismo de acción de Omalizumab en el asma Mecanismo de acción de Omalizumab en el asma mediada por IgEmediada por IgE

Exacerbación

Liberación de IgE

Célula plasmática

Cambio-

Aeroalérgenos perennes

MastocitosBasófilos

CPA

Mediadores alérgicos

Inflamación alérgica: eosinófilos y

linfocitos

Reduce los síntomas

y las exacerbaciones

asmáticas

Omalizumab

Se une a la IgE libre, rápida y eficaz

Reduce los receptores de alta afinidad

Reduce la liberación de mediadores

Linfocito B


18

Reduce significativamente las células FcReduce significativamente las células FcRIRI++ en la submucosa en el asma alérgicaen la submucosa en el asma alérgica

Djukanović R, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004

Fc

RI+

cel

ls/m

m2

BaselinePost-tratamiento0

10

30

6060

50

30

10

0

20

4040

20

50

Baseline Post-treatment

27.2

6.0

15.618.2

Placebo (n=14)Omalizumab (n=14)

p<0.001

p=0.268

p<0.001


19

Regulación a la baja de la densidad de Regulación a la baja de la densidad de receptores receptores

MacGlashan D, et al. J Immunol 1997

Controls

Median

p=0.0022Median

Receptor density (per basophil)

Pre-treatment 90 days

106

105

104

103


20

Reducción de las células FcReducción de las células FcRIRI++ del del epitelio y la submucosa bronquialesepitelio y la submucosa bronquiales

Pre-omalizumab Post-omalizumab

Djukanović R, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004

Pretratamiento Tras 16 semanas detratamiento con Omalizumab


Fahy JV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1828-1834.

Xolair (Omalizumab) actúa sobre las Xolair (Omalizumab) actúa sobre las respuestas asmáticas temprana y tardíarespuestas asmáticas temprana y tardía

Antes de tratamiento

Después de 56 días de tratamientoF

EV

1,

% s

ob

re e

l b

asa

l

0 1 2 3 4 5 6 765

75

85

95

105

0 1 2 3 4 5 6 765

75

85

95

105

P<0.05

FE

V1,

% s

ob

re e

l b

asa

l

Omalizumab Placebo


Efecto sobre los eosinófilos en Efecto sobre los eosinófilos en esputoesputo

Fahy JV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1828-1834.

En esputo inducido antes y después de la provocación con alergeno

0

2

4

6

8

10

Antes de tratamiento Después de tratamiento(8 semanas)

% d

e eo

sinó

filos

,med

iana

P<0,02

Omalizumab

Antes de provocación con el alergeno

Después de la provocación con el alergeno

n = 9

P<0,05


23

100

101

102

103

104

105

106

Co

nc

entr

ac

ión

(n

g/m

L)

0 56 112 168 224 280 336 392 448

Tiempo (días)

IgE basal

Dosis Período de lavado

Total Omalizumab

Total IgE

IgE no unida (libre)

Farmacocinética Omalizumab: Farmacocinética Omalizumab: IgE libre IgE libre / / IgE IgE TotalTotal

XOLAIR PEDIATRICOXOLAIR PEDIATRICO

Datos de Eficacia:Datos de Eficacia: -IA05-IA05-Subgrupo con altas dosis de Subgrupo con altas dosis de ICS + LABAsICS + LABAs


IA05: Estudio pivotal de Xolair en IA05: Estudio pivotal de Xolair en PediatríaPediatría

25

• IA05 fue un estudio multicéntrico, internacional, de 1 año de IA05 fue un estudio multicéntrico, internacional, de 1 año de duración, aleatorizado, doble ciego con control placebo con duración, aleatorizado, doble ciego con control placebo con grupos paralelos que evaluó la eficacia y seguridad de grupos paralelos que evaluó la eficacia y seguridad de Omalizumab en niños de 6-<12 años con asma alérgica (IgE Omalizumab en niños de 6-<12 años con asma alérgica (IgE mediada) moderada a grave a pesar del uso de ICSmediada) moderada a grave a pesar del uso de ICS

JACI Dic 2009JACI Dic 2009


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IA05: IA05: criterios de inclusión criterios de inclusión

• Asma alérgica moderada-grave ( Ig E mediada)Asma alérgica moderada-grave ( Ig E mediada)

• Sensibilización a alérgenos perennes (prick-test o RAST positivo)Sensibilización a alérgenos perennes (prick-test o RAST positivo)

• ≥≥12% aumento en FEV12% aumento en FEV11 tras la toma de β tras la toma de β22-agonistas de acción corta-agonistas de acción corta

• Exacerbaciones previas Exacerbaciones previas

• Control inadecuado de los síntomas de asma (diurnos y nocturnos) a pesar del uso de ICS Control inadecuado de los síntomas de asma (diurnos y nocturnos) a pesar del uso de ICS a dosis equivalente a fluticasona DPI ≥200 µg/día (con o sin otra medicación de control)a dosis equivalente a fluticasona DPI ≥200 µg/día (con o sin otra medicación de control)– Subgrupo de asma grave: dosis altas de ICSSubgrupo de asma grave: dosis altas de ICS (fluticasona 500 µg/día) más LABA (fluticasona 500 µg/día) más LABA

• Peso entre 20 a 150 kgPeso entre 20 a 150 kg• IgE total entre 30 y 1300 UI/mlIgE total entre 30 y 1300 UI/ml


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IA05: diseño del estudioIA05: diseño del estudio

Evaluación cada dos semanas

Reduccion cada 8 semanas

–9 –8 0 24 52 68

Fase de ajuste de

corticoides

Fase estable de corticoides

Periodo de tratamiento a doble ciego SeguimientoRun-in

40

Scr

een

ing

384 (Xolair)Total= 627 576 192 (placebo)


28

0,78

1,36

52semanas

– –43%43%p<0.001p<0.001

Reducción de las exacerbaciones y Reducción de las exacerbaciones y mantenimiento de eficacia a lo largo del mantenimiento de eficacia a lo largo del tiempotiempo

24 primeras semanas – análisis principal

0.64

0.45

OmalizumabOmalizumab(n=384)(n=384)

PlaceboPlacebo(n=192)(n=192)

Exacerbaciones clínicamente significativasExacerbaciones clínicamente significativas

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

––31%31%p=0.007p=0.007



1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Exacerbaciones clínicamente significativasExacerbaciones clínicamente significativas

Lanier et al, JACI 2009; 124:1210-6


0,73

– –50%50%p<0.001p<0.001

0,42

0,63



1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

––34%34%p=0.047p=0.047



1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Reducción de exacerbaciones (subgrupo de Reducción de exacerbaciones (subgrupo de altas dosis de ICS+ LABA)altas dosis de ICS+ LABA)

52 semanas24 primeras semanas – análisis principal

Exacerbaciones clínicamente significativasExacerbaciones clínicamente significativas Exacerbaciones clínicamente significativasExacerbaciones clínicamente significativas

1,44

Kulus et al,Curr Med Res Opin 2010; 26:1285–93


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Conclusiones IA05:Conclusiones IA05:

• Tras el tratamiento con XolairTras el tratamiento con Xolair

– Hubo un Hubo un 31%31% de reducción en la de reducción en la tasa de exacerbaciones clínicamente tasa de exacerbaciones clínicamente significativas después de 24 semanas significativas después de 24 semanas (p<0.007). En el (p<0.007). En el subgrupo con subgrupo con altas dosis de ICS + LABAsaltas dosis de ICS + LABAs, la reducción fue de un , la reducción fue de un 34%34%

– El El beneficio se mantuvo beneficio se mantuvo en el segundo periodo de estudio a lo largo de 28 en el segundo periodo de estudio a lo largo de 28 semanas más (semanas más (52 semanas52 semanas) con una reducción del ) con una reducción del 43%43% (p<0.001). (p<0.001). En el En el subgrupo subgrupo con altas dosis de ICS + LABAS, la reducción fue del con altas dosis de ICS + LABAS, la reducción fue del 50%50% en en comparación a placebocomparación a placebo

– Hubo Hubo reducción en la tasa de exacerbaciones graves reducción en la tasa de exacerbaciones graves ((50%; 50%; p=0.004)p=0.004)

Dicho beneficio se produjo independientemente del FEVDicho beneficio se produjo independientemente del FEV11

basal y el uso de LABAsbasal y el uso de LABAs


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Datos de Seguridad en población Datos de Seguridad en población pediátrica (IA05)pediátrica (IA05)

• Omalizumab fue bien tolerado en niños de 6–<12 añosOmalizumab fue bien tolerado en niños de 6–<12 años

– no diferencias en AAs comparado con placebono diferencias en AAs comparado con placebo

– Pocos AAs graves en el grupo de omalizumab (3.4 vs 6.6%)Pocos AAs graves en el grupo de omalizumab (3.4 vs 6.6%)

– No se notificó casos de anafilaxia ni neoplasias malignasNo se notificó casos de anafilaxia ni neoplasias malignas

El perfil de seguridad de Omalizumab en niños 6-<12 años es El perfil de seguridad de Omalizumab en niños 6-<12 años es compatible con el obtenido en adolescentes y adultoscompatible con el obtenido en adolescentes y adultos


32

Indicación Xolair en niños (6Indicación Xolair en niños (6–<12 –<12 years)years)

En niños de 6 a < 12 años, Xolair está indicado para En niños de 6 a < 12 años, Xolair está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes con:como tratamiento adicional en pacientes con:

- asma alérgica grave persistente- asma alérgica grave persistente

- test cutáneo positivo o in vitro a aeroalérgenos perennes- test cutáneo positivo o in vitro a aeroalérgenos perennes

- síntomas frecuentes diurnos o despertares nocturnos- síntomas frecuentes diurnos o despertares nocturnos

- múltiples exacerbaciones graves documentadas- múltiples exacerbaciones graves documentadas

a pesar del uso de corticoides diarios inhalados a a pesar del uso de corticoides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado de larga duraciónlarga duración


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FICHA TECNICAFICHA TECNICA

Peso corporal (kg)

IgE basal (UI/ml) >20‑25 >25‑30 >30‑40 >40‑50 >50‑60 >60‑70 >70‑80 >80‑90

>90-125

>125-150

30‑100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300

>100‑200 150 150 150 300 300 300 300 300

>200‑300 150 150 225 300 300

>300‑400 225 225 300

>400‑500 225 300 ADMINISTRACIÓN 2 SEMANAS

VER TABLA 3>500‑600 300 300

>600‑700 300

Tabla 2: ADMINISTRACIÓN CADA 4 SEMANAS. Dosis de Xolair (miligramos por dosis) administrada por inyección subcutánea cada 4 semanas


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Peso corporal (kg)IgE basal (UI/ml) >20‑25 >25‑30 >30‑40 >40‑50 >50‑60 >60‑70 >70‑80 >80‑90

>90-125

>125-150

30‑100 ADMINISTRACIÓN 4 SEMANAS

VER TABLA 2>100‑200 225 300

>200‑300 225 225 225 300 375

>300‑400 225 225 225 300 300 450 525

>400‑500 225 225 300 300 375 375 525 600

>500‑600 225 300 300 375 450 450 600

>600‑700 225 225 300 375 450 450 525

>700‑800 225 225 300 375 450 450 525 600

>800‑900 225 225 300 375 450 525 600

>900-1000 225 300 375 450 525 600

>1000-1100 225 300 375 450 600

>1100-1200 300 300 450 525 600 NO ADMINISTRAR – no se dispone de datos para la recomendación de dosis

>1200-1300 300 375 450 525

>1300-1500

300 375 525 600

Tabla 3: ADMINSTRACIÓN CADA 2 SEMANAS. Dosis de Xolair (miligramos por dosis) administrada por inyección subcutánea cada 2 semanas


Dosis (mg)

Número de viales Número de inyecciones

Volumen total de inyección (ml)

75 mg a 150 mg b

75 1c 0 1 0,6

150 0 1 1 1,2225 1c 1 2 1,8

300 0 2 2 2,4375 1c 2 3 3,0

450 0 3 3 3,6525 1c 3 4 4,2

600 0 4 4 4,8a 0,6 ml = volumen máximo proporcionado por vial (Xolair 75 mg).

b 1,2 ml = volumen máximo proporcionado por vial (Xolair 150 mg).

c o utilizar 0,6 ml de un vial de 150 mg.

Conversión de la dosis al número de viales, número de inyecciones y volumen de inyección total para cada administración

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Administración y Administración y seguimientoseguimiento

• Omalizumab es un polvo liofilizado a reconstituirOmalizumab es un polvo liofilizado a reconstituir

• Conservación liofilizado: 2 - 8ºCConservación liofilizado: 2 - 8ºC

• Conservación tras reconstitución: 4h/TConservación tras reconstitución: 4h/Tambiente ambiente o o

8h/T8h/Tneveranevera

• Administración subcutáneaAdministración subcutánea

(solución ligeramente viscosa: 5-10 segundos)(solución ligeramente viscosa: 5-10 segundos)

• Necesaria la observación posterior del paciente Necesaria la observación posterior del paciente

(>120 min).(>120 min).


37

Administración (1a inyección)Administración (1a inyección)


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PrecaucionesPrecauciones

• No se ha comprobado que Xolair (Omalizumab) No se ha comprobado que Xolair (Omalizumab) alivie de forma aguda las exacerbaciones asmáticas alivie de forma aguda las exacerbaciones asmáticas y no se debe utilizar para el tratamiento del y no se debe utilizar para el tratamiento del broncoespasmo agudo ni del estatus asmáticobroncoespasmo agudo ni del estatus asmático..

• No se debe interrumpir de forma brusca el No se debe interrumpir de forma brusca el tratamiento con corticoides sistémicos o inhalados tratamiento con corticoides sistémicos o inhalados tras el inicio del tratamiento con Xolair tras el inicio del tratamiento con Xolair (Omalizumab). Los corticoides se reducirán bajo (Omalizumab). Los corticoides se reducirán bajo supervisión directa de un médico y de forma supervisión directa de un médico y de forma gradualgradual..


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Monitorización y ajuste de Monitorización y ajuste de dosisdosis

La eficacia del tratamiento La eficacia del tratamiento debe evaluarse a las 16 debe evaluarse a las 16 semanassemanas y solo debe continuarse si se observa una y solo debe continuarse si se observa una notable mejoría en el control global del asmanotable mejoría en el control global del asma

La IgE total persiste elevada hasta 1 año después de La IgE total persiste elevada hasta 1 año después de suspender el tratamiento. Por tanto, la determinación de suspender el tratamiento. Por tanto, la determinación de la dosis tras interrupciones debe basarse:la dosis tras interrupciones debe basarse:

- IgE inicial si se interrumpió hace menos de 1 año.- IgE inicial si se interrumpió hace menos de 1 año.

- IgE actual si se interrumpió hace más de 1 año.- IgE actual si se interrumpió hace más de 1 año.

Las dosis deberán ajustarse en caso de variaciones significativas del peso Las dosis deberán ajustarse en caso de variaciones significativas del peso corporal.corporal.

No hay datos que apoyen la necesidad de ajustes de la dosis en No hay datos que apoyen la necesidad de ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.pacientes con insuficiencia hepática o renal.

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