Tratamiento antirretroviral según tipos y subtipos del VIH

Dr. Pablo RivasServicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Carlos III

XII Congreso SEIMCSimposio GESIDA

Valencia 10/5/2006

• Tasa de replicación: 109 – 1010 partículas virales al día

• Tasa de mutaciones ~ 1 a 10 mutaciones por cada

ciclo replicativo ( sin actividad correctora de pruebas)

• Tasa de recombinaciones ~ 7 – 30 por cada ciclo

replicativo

Mecanismos de variabilidad

genética del VIH

Tipo Grupo Subtipo

VIH-1 M 9 (A, B, C, D, F, G, H, J, K)

32 CRFS*: (01-AE, 02-AG, 03-AB, 04-AGHKU, 05-DF, 06-AGJK,07-BC, 08-BC, 09, 10-CD, 11-A01GJ, 12-BF, 13-A01GJU, 14-BG,15-01B, 16-A2D, 17-BF1, 18, 19, 20-BG, 21-A2D, 22-01A1, 23-01A1, 24-BG, 25-BG, 26-AG, 27, 28, 29-BF, 30-BF, 31-0206, 32-02A1)

Múltiples URFs**

O

N

VIH-2 --- 8 (A, B, C, D, E, F, G, H)

Clasificación de VIH

* CRF: formas recombinantes circulantes. **URFs: formas recombinantes únicas.

• Leitner T, et al. HIV-1 Subtype and Circulating Recombinant Form (CRF) Reference Sequences, 2005. Disponible en: http://hiv-web.lanl.gov/content/hiv-db/REVIEWS/RefSeqs2005/RefSeqs05.html

• El VIH-2 cercano filogenéticamente al SIV: similitud genética del 75%.

• El VIH-1 y VIH-2 : 40-50% de homología genética y organización genómica similar.

• Los subtipos del VIH-1: varían en un 10-12% de sus nucleótidos

varían en un 5-6% de los aminoácidos de RT y la PR

• Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.

Epidemiología del VIH

HIV-1 subtype prevalence in 2000

• Osmanov S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29(2):184-90

N: 684

• Bannister W, et al. HIV-1 subtypes and virologic response to HAART in Europe. 12th CROI. Boston, 2005 (Abstract 598).

• Holguin A, et al. High prevalence of HIV-1 subtype G and natural polymorphisms at the protease gene among HIV-infected immigrants in Madrid. AIDS. 2002;16(8):1163-70.

Implicaciones clínicas de la variabilidad genética del VIH

Distinto tropismo

Distinta capacidad replicativa

Distinta actividad transcripcional

Distinta susceptibilidad genotípica o fenotípica a a fármacos

…..

Efectos sobre transmisibilidad (horizontal, vertical)

Efectos sobre el curso de la enfermedad

Efectos sobre la respuesta al tratamiento

Dificultades diagnósticas

Desarrollo de vacunas

…..

• Vasan A, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(6):843-52.

• No mayor frecuencia de otras mutaciones de resistencia “primarias”

• Más frecuente la existencia de polimorfismos y mutaciones “secundarias” tanto en la RT como en la PR

* EXCEPCIÓN

•VIH-2 y grupo O:

•Mutaciones naturales en la posición 181 de la RT:

Y181I para el VIH-2

Y181C para el grupo O

Variabilidad genética y respuesta al tratamiento

Mutaciones en la PR y la RT en subtipos no-B

• Descamps D, et al. J Virol. 1997;71(11):8893-8.

• Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.

Resistencia natural a ITINANs

El VIH-2:El VIH-2: Resistente de forma natural al T-20Resistente de forma natural al T-20 ((Parkin NT et al, Parkin NT et al, Antiviral Antiviral

TherapyTherapy 2004:3-12) 2004:3-12)

Puede tener una susceptibilidad reducida al Puede tener una susceptibilidad reducida al amprenavir y al nelfinavir amprenavir y al nelfinavir ((Rodes B, et al. Rodes B, et al. J Antimicrob ChemotherJ Antimicrob Chemother. .

2006:709-13)2006:709-13)

Mutación V47A asociada al fracaso con Mutación V47A asociada al fracaso con lopinavir/ritonavir, resistencia cruzada a indinavir y lopinavir/ritonavir, resistencia cruzada a indinavir y amprenavir e hipersusceptibilidad a saquinavir amprenavir e hipersusceptibilidad a saquinavir ((Rodes B Rodes B et al, et al, AIDSAIDS. 2006:127-9). 2006:127-9)

Peor respuesta de CD4Peor respuesta de CD4 ( (Rivas P et alRivas P et al 45th ICAAC, 2005 (Abst. H-1884).45th ICAAC, 2005 (Abst. H-1884).

El grupo O:El grupo O: Puede ser sensible a la enfuvirtida aunque existe Puede ser sensible a la enfuvirtida aunque existe

poca experiencia poca experiencia ((Poveda E et al, Poveda E et al, AIDSAIDS Res Hum Retroviruses. 2005:583-5) Res Hum Retroviruses. 2005:583-5)

Variabilidad genética en Subtipos no-B • Más polimorfismos naturales tanto en la RT como en la PR

• Algunos polimorfismos considerados mutaciones secundarias en los subtipos B pertenecen a las secuencia consenso de los subtipos no-B

Geretti AM. HIV-1 subtypes: epidemiology and significance for HIV management. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7.

En subtipos no-B más polimorfismos En subtipos no-B más polimorfismos relacionados con resistencias a un relacionados con resistencias a un tratamiento con indinavir, nelfinavir, tratamiento con indinavir, nelfinavir, atazanavir y ritonavir atazanavir y ritonavir

En subtipos B los polimorfismos influirían En subtipos B los polimorfismos influirían más sobre saquinavir y lopinavir/ritonavir más sobre saquinavir y lopinavir/ritonavir ((Van de Vijver et al, Van de Vijver et al, Antivir TherAntivir Ther 2005; 10:S145) 2005; 10:S145)

En el subtipo C también hay un mayor En el subtipo C también hay un mayor número de mutaciones en la RT que número de mutaciones en la RT que podrían afectar la susceptibilidad a los podrían afectar la susceptibilidad a los ITINNs ITINNs ((Grossman ZGrossman Z et al, et al, AIDS 2004;18:909-15)AIDS 2004;18:909-15)

Resistencia genotípica: Impacto “teórico” de estos polimorfismos en virus wild type

Resistencias fenotípica: estudios de sensibilidad in vitro

En general, la mayoría de cepas con En general, la mayoría de cepas con subtipos no-B son igual de subtipos no-B son igual de susceptibles a los antirretrovirales susceptibles a los antirretrovirales que las del subtipo B.que las del subtipo B.

…………. con excepciones…. con excepciones…

Ejemplo 1 º :Ejemplo 1 º : En algunas cepas no-B, reducción En algunas cepas no-B, reducción

en la susceptibilidad en la susceptibilidad in vitroin vitro por por acumulación de polimorfismos en acumulación de polimorfismos en ausencia de mutaciones primarias ausencia de mutaciones primarias (infrecuente) (infrecuente) ((Parkin NParkin N et al, et al, Antivir TherAntivir Ther 2005; 10:S118) 2005; 10:S118)

Ejemplo 2º: Ejemplo 2º: V82I asociada en ocasiones a una V82I asociada en ocasiones a una

menor susceptibilidad menor susceptibilidad in vitroin vitro a a algunos IPs como atazanavir en algunos IPs como atazanavir en algunos aislados del CRF02-AG o del algunos aislados del CRF02-AG o del subtipo C. subtipo C. ((Fleury HJFleury HJ et al, et al, Antivir TherAntivir Ther 2005; 10:S148) 2005; 10:S148)

Ejemplo 3º :Ejemplo 3º : Cepas CRF02-AG con Cepas CRF02-AG con

susceptibilidad disminuida a susceptibilidad disminuida a nelfinavir y lopinavir por cambios nelfinavir y lopinavir por cambios estructurales en el bolsillo catalítico estructurales en el bolsillo catalítico de las proteasas de las proteasas ((Geretti AM. Curr Opin Infect Dis. Geretti AM. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7) 2006;19(1):1-7)

Nuevas vías de Nuevas vías de resistenciaresistencia

La mutación V106M con efavirenz: La mutación V106M con efavirenz: mucho más frecuente en subtipos C mucho más frecuente en subtipos C y CRF-01AE que en By CRF-01AE que en B

V106MV106M

Subtipo C……posición 106 de la RT….suptipo BSubtipo C……posición 106 de la RT….suptipo B

Codón GTGCodón GTG

ValinaValina

Codón GTACodón GTA

Codón Codón AATGTG Codon Codon AATTGG

MetioninaMetionina

Efavirenz

• Grossman Z et al, AIDS. 2004;18(6):909-15.

Tratamiento con nelfinavir:Tratamiento con nelfinavir:

Subtipos B--------------------------------- Subtipos B--------------------------------- D30ND30N

Subtipos C, G y el CRF01-AE--------- Subtipos C, G y el CRF01-AE--------- L90ML90M

La K65R, la Y181C menos La K65R, la Y181C menos prevalentes en subtipo A que en prevalentes en subtipo A que en subtipo B o C a pesar de una subtipo B o C a pesar de una exposición similar a antirretrovirales exposición similar a antirretrovirales

• Gupta RK, et al. AIDS. 2005 Nov 4;19(16):1916-9

Impacto en “la vida real”Impacto en “la vida real”Referencia n

% de no B nº de no B Meses Conclusiones

Frater, 2001 79 86 25 A, 11 B, 23 C, 13 D, 1 H, 1 U, 1 AC, 1 AD, 3 AG 12 no diferencias

Alexander, 2002

479 4,2 1 A, 459 B, 11 C, 2 D, 5 CRF01_AE, 1 U 18 no diferencias

Nicastri, 2004 45 24,4 1 A, 34 B, 1 C, 3 F, 2 AG, 2 CRF02_AG, 2 J 6 no diferencias

Bocket , 2005

416 23,8 317 B, no B no especificado 12 no diferencias

Bannister, 2005

684 20 7 A, 547 B, 24 C, 34 otros 12 no diferencias

Atlas, 2005172 74,4 32 A, 44 B, 34 C, 18 D, 5 G, 19 CRF01_AE 6

diferencias atribuibles a etnicidad

De Wit , 2004

175 68

21 A, 56 B, 25 C, 8 D, 8 G, 2 H,1 J, 1 CRF01AE, 22 CRF02AG,2 2 mosaicos 24

A con peor respuesta de CD4

ConclusionesConclusiones

Subtipos no B cada vez más Subtipos no B cada vez más frecuentesfrecuentes

Amplias bases “teóricas” de la Amplias bases “teóricas” de la influencia del subtipo en la respuesta influencia del subtipo en la respuesta al HAARTal HAART

Escasa evidencia clínica de estas Escasa evidencia clínica de estas diferencias diferencias

Gracias a Gracias a ÁFRICA HOLGUÍN y EVA RAMÍREZÁFRICA HOLGUÍN y EVA RAMÍREZ Vicente Soriano, Juan González, Pablo Vicente Soriano, Juan González, Pablo

Labarga, Lola Herrero, Sabino Puente, Labarga, Lola Herrero, Sabino Puente, Paco Blanco, Pablo Barreiro, Nuria Paco Blanco, Pablo Barreiro, Nuria Simarro, Andrés Ruiz, Mar Lago, Pilar, Simarro, Andrés Ruiz, Mar Lago, Pilar, Carol, Laly, Victoria, Antonio ..………… Carol, Laly, Victoria, Antonio ..………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………