Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario...

Servicio de Gastroenterología

Hospital Universitario Ramón y Cajal

Madrid

Primera edición © 2001. J. Enrique Domínguez Muñoz

Segunda edición © 2011. Sociedad Española de Patología Digestiva

Tercera edición © 2015. Sociedad Española de Patología Digestiva

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Advertencia

La dirección y los colaboradores del curso práctico de actuación diagnóstico-terapéutica «El paciente con síntomas digestivos» han procurado que las dosis de los diversos fármacos que figuran en él se adapten a los conocimientos actuales. Ante la posibilidad de que se hubiese cometido algún error, se recomienda, en caso de duda, que se efectúe la correspondiente comprobación. Esta recomendación reviste especial importancia cuando se trata de fármacos de recien-te introducción o poco utilizados. Es responsabilidad ineludible del doctor determinar las dosis y el tratamiento más adecuado a cada paciente, en función de su experiencia y del estudio de cada caso concreto. Ni el director ni los responsables del Curso asumen respon-sabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

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Juicio diagnóstico

TratamientoSíntomas según gravedad

Evolución/resultado favorable

Prueba diagnóstica

Evolución/resultado desfavorable

SEPD Comunicación

Este trabajo forma parte de la obra completa dirigida por el Dr. J. Enrique Domínguez Muñoz, como capítulo 17

SEPD Comunicación

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Prevención de las lesiones y complicaciones gastrointestinales producidas por AINE

Curso práctico de actuación diagnóstico-terapéuticaEl paciente con síntomas digestivos

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3.ª edición

Dr. Carlos Martín de Argila de Prados

Los medicamentos, globalmente considerados, provocan con gran frecuencia manifes-

taciones clínicas que afectan al aparato digestivo y que se manifiestan generalmente en

forma de sintomatología dispéptica. Pero, sin lugar a dudas, son los antiinflamatorios no

esteroideos (AINE) y el ácido acetil salicílico (AAS) los fármacos que con más frecuencia

se asocian a síntomas y complicaciones a nivel gastrointestinal. Los AINE son el grupo

farmacológico más utilizado a nivel mundial, debido a su demostrada eficacia en reducir

y controlar el dolor y la inflamación. Se estima que en EE. UU. se prescriben más de 60

millones de AINE al año y en Europa estos medicamentos representan más del 7,7% de

todas las prescripciones de medicamentos1,2. Estas cifras probablemente están subesti-

madas como consecuencia de la dispensación sin receta de muchos de los medicamentos

de este grupo farmacológico. Por otro lado, el AAS –a pesar de haber sido descubierto

hace más de 100 años– continua siendo uno de los medicamentos más prescritos en el

mundo, no solo por su eficacia analgésica, antiinflamatoria y antipirética, sino por su

empleo cada vez más creciente como agente protector cardiovascular. Además, es muy

probable, que a corto-medio plazo se amplíen las indicaciones del AAS a grupos más

amplios de la población, para tratar enfermedades prevalentes como el Alzheimer o para

la prevención de determinados tipos de cáncer.

Además de los AINE y el AAS hay otros fármacos, como son clopidogrel y ticlopidina

(agentes antiagregantes plaquetarios distintos al AAS), que pueden ser responsables de

síntomas y complicaciones gastrointestinales. Los antidepresivos inhibidores de la recap-

tación de la serotonina se han asociado a un mayor riesgo de hemorragias digestivas gas-

trointestinales. Los fármacos anticoagulantes por sí mismos no son ulcerogénicos, pero

su asociación a AINE y AAS aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal al exacerbar

las lesiones provocadas por estos medicamentos3.

La mortalidad en España relacionada con el empleo de AINE y/o AAS es de 15,3 ca-

sos/100.000 habitantes, cifra muy superior a las muertes producidas en nuestro país por

otras causas (p.ej., accidentes de tráfico) a las que se dedican frecuentes e importantes

campañas publicitarias en su prevención, que consumen importantes recursos económicos4.

Como consecuencia de todo lo anteriormente señalado, la gastroprotección en el pa-

ciente que toma AINE/AAS es un aspecto de gran relevancia en el ámbito de la salud, ca-

paz de prevenir importantes y serias complicaciones a los pacientes que consumen estos

medicamentos y, al mismo tiempo, eficaz en la contención y en la reducción del gasto

sanitario derivado de los costes directos e indirectos provocados por esas complicaciones.



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3.ª edición


Efectos adversos gastrointestinales provocados por los AINE/AAS

La sintomatología dispéptica en forma de náuseas, vómitos, dolor abdominal y/o pirosis

es el efecto adverso más frecuentemente relacionado con el consumo de estos medica-

mentos, presente en más de un 30-40% de los pacientes. Sin embargo, y desgraciada-

mente, esta sintomatología no se asocia ni predice en la mayoría de los casos las compli-

caciones graves gastrointestinales. Así, el 50-60% de los pacientes con complicaciones

no refieren sintomatología dispéptica, y al revés: alrededor de un 50% de los pacientes

con dispepsia y que toman estos medicamentos no presentan lesiones macroscópicas en

los estudios endoscópicos5,6.

Gran parte (> 50%) de los pacientes tratados con estos fármacos presentan erosiones y/o

petequias en la mucosa gástrica y duodenal, habitualmente asintomáticas desde el punto

de vista clínico. Tan sólo un 15-30% de los enfermos desarrollan lesiones ulcerosas, que

se localizan generalmente en el antro gástrico y suelen ser asintomáticas. Las complica-

ciones ulcerosas (perforación y hemorragia digestiva) se producen en un 1-1,5% de los

pacientes durante el primer año, manteniéndose posteriormente este riesgo constante

durante el tratamiento.

Tradicionalmente, los efectos adversos de los AINE/AAS se han relacionado exclusiva-

mente con el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, cada vez con más frecuencia,

se describen síntomas, lesiones y complicaciones que afectan al tracto intestinal inferior

como consecuencia de la inflamación y el aumento de la permeabilidad de la mucosa

intestinal provocado por estos medicamentos. En este sentido, estudios epidemiológicos

recientes realizados en nuestro país demuestran cómo en los últimos 10 años se está pro-

duciendo un descenso en las hospitalizaciones por complicaciones situadas en el tracto

gastrointestinal superior y un incremento en las complicaciones que afectan al intestino

inferior7. Aunque aun son escasos los estudios disponibles, se estima que las complica-

ciones digestivas provocadas por debajo del duodeno representan un 25-50% de todas

las complicaciones digestivas asociadas al consumo de AINE/AAS8. Por todo ello, actual-

mente al conjunto de síntomas, lesiones y complicaciones relacionadas con los AINE/AAS

se le denomina “gastroenteropatía por AINE/AAS”. En la tabla 1 se resumen las distintas

patologías producidas por los AINE/AAS que afectan al intestino delgado, colon y recto.



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3.ª edición


Tabla 1. Efectos adversos de los AINE/AAS en el intestino delgado, colon y recto8

Intestino delgado Colon y recto

Enteropatía clínicamente silente• Aumento de la permeabilidad

intestinal.• Inflamación intestinal.• Malabsorción de sales biliares,

D-xylosa y grasas.

Enteropatía con manifestaciones clínicas• Enteropatía exudativa:

hipoalbuminemia.• Úlceras en el intestino delgado:

- Sangrado digestivo oculto: anemia crónica ferropénica.

- Complicaciones agudas: perforación, sangrado.

- Estenosis: enfermedad de los diafragmas.

• Atrofia vellositaria.

• Colitis inespecífica.• Úlceras colónicas.• Enfermedad de los diafragmas

del colon.• Rectitis y complicaciones (estenosis,

perforación, fístulas).• Colitis eosinofílica.• Colitis microscópica.• Colitis isquémica.• Complicaciones de la enfermedad

diverticular (perforación, sangrado).• Reactivación de la enfermedad

de Crohn.• Reactivación de la colitis ulcerosa.

Etiopatogenia del daño gastrointestinal producido por los AINE/AAS

Los AINE y el AAS dañan el aparato digestivo mediante un efecto tópico sobre la mucosa

consecuencia de las propiedades acidófilas débiles de estos fármacos, que les permiten

migrar al interior de la superficie de las células epiteliales, en donde estos medicamen-

tos son disociados a formas ionizadas que atrapan los iones hidrogeniones, provocando

daño celular.

Pero, sin lugar a dudas, es el efecto sistémico el principal responsable del daño producido

por estos mecanismos. Lo cual explica por qué estos medicamentos son capaces también

de provocar daño gastrointestinal, independientemente de que se administren en for-

mulaciones galénicas con cubierta de protección gastroentérica, por vía rectal, dérmica

o parenteral. De forma sistémica, los AINE/AAS actúan sobre la vía metabólica del ácido

araquidónico, inhibiendo a la ciclooxigenasa (COX), enzima responsable de la biosínte-

sis de prostaglandinas que favorecen la vasodilatación, mejorando la microcirculación

en la mucosa y así los mecanismos de reparación y proliferación celular de la mucosa



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3.ª edición


gastrointestinal. Pero, al mismo tiempo, esta inhibición desvía el metabolismo del ácido

araquidónico hacia la vía de la 5-lipooxigenesa, promoviendo la síntesis de leucotrienos

que favorecen la vasoconstricción de la microcirculación de la mucosa, dificultando la

llegada a la mucosa de los factores reparadores9. Existen dos isoformas de la COX: a) la

COX-1, que es constitutiva y responsable de la síntesis de prostaglandinas y tromboxa-

nos en el tubo digestivo y en otros órganos, manteniendo la homeostasis en la mucosa

gastrointestinal; y b) la COX-2, que es inducible y controla la síntesis de prostaglandinas

en situaciones de inflamación. Los AINE tradicionales (AINEt) y el AAS inhiben ambas

formas de isoenzimas; por ello, su efecto beneficioso como antiinflamatorios va asociado

a cierto grado de inducción de lesiones en el tracto digestivo. Los AINE que inhiben de

modo selectivo la COX-2 (coxib) bloquean la síntesis de prostaglandinas responsables de

la inflamación y así ejercen eficazmente su efecto antiinflamatorio, pero al mismo tiempo

permiten la síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos, manteniendo la homeostasis

gastrointestinal10.

El mecanismo por el cual las tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel, ticlopidina) producen

daño gastrointestinal es aun poco conocido. Se piensa que lo hacen a través de dificultar

la cicatrización de las lesiones ulcerosas gastrointestinales mediante la inhibición de la

liberación plaquetaria de factores de crecimiento proangiogénico, tales como el factor de

crecimiento vascular endotelial (VEGF)11.

Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones asociadas a AINE

Como se ha mencionado anteriormente, la aparición de sintomatología dispéptica en

los pacientes que consumen AINE/AAS no es un signo de alarma que haga suponer el

desarrollo de una complicación grave. Además, no todas las personas que utilizan estos

medicamentos van a presentar efectos secundarios gastrointestinales y el riego no es el

mismo entre aquellos que desarrollan lesiones y/o complicaciones graves. En la tabla 2 se

enumeran los factores de riesgo predisponentes para padecer una complicación asociada

al empleo de AINE12-14, claves esenciales para la correcta planificación de las estrategias

de prevención.

El riesgo de presentar una complicación es acumulativo, de tal modo que la coexistencia

de varios factores de riesgo aumenta el riesgo. De todos los factores de riesgo, el más im-

portante es la historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia digestiva).



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3.ª edición


Tabla 2. Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales con AINE (ordenadas según su importancia)14

• Historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (hemorragia, perforación).• Utilización concomitante de anticoagulantes.• Utilización concomitante de varios AINE, incluido AAS a dosis bajas.• Historia previa de enfermedad ulcerosa no complicada.• Utilización de AINE a dosis altas (o empleo de piroxicam, ketorolaco).• Edad > 60 años.• Enfermedad concomitante grave.• Infección por Helicobacter pylori.• Utilización concomitante de corticosteroides a dosis altas (>10 mg/día).

La edad es el factor de riesgo más frecuente y, además, el riesgo presenta un incremento

exponencial a partir de los 60 años, probablemente debido a la coexistencia de otros fac-

tores de riesgo asociados a la edad, como son comorbilidades, utilización concomitante

de AAS, otros AINE o anticoagulantes y posibles cambios fisiopatológicos (descenso fisio-

lógico de los niveles de prostaglandinas en las personas de más edad)12.

Algunos estudios sugieren que el riesgo de complicaciones es mayor durante los dos pri-

meros meses de tratamiento. En cualquier caso, el riesgo se mantiene constante pasado

este periodo y durante todo el tiempo que se consuma el AINE. No todos los AINEt pre-

sentan el mismo riesgo. En la tabla 3 se muestra el riesgo relativo para los distintos AINEt.

Es posible que el mayor o menor riesgo de complicaciones gastrointestinales pueda ser

explicada en parte a que su formulación condicione que se consuman siempre a dosis

próximas a la dosis máxima recomendada3,15.

Los coxib tienen un mejor perfil de seguridad en el tracto gastrointestinal superior que los

AINEt. Las complicaciones en el tracto gastrointestinal superior asociadas al uso de coxib

se reducen en un 50% cuando se comparan con los AINEt.16. La mayor seguridad de los

coxib en el tracto gastrointestinal inferior está algo más controvertida, aunque estudios

recientes también les adjudican una mayor protección a este nivel17-19.

Existe gran controversia acerca del papel que desarrolla la infección por H. pylori en el

paciente que consume AINE y el posible efecto beneficioso que puede condicionar su

erradicación en la prevención de las complicaciones gastrointestinales asociadas a estos

medicamentos. AINE e infección por H. pylori son factores de riesgo independientes de

complicaciones gastrointestinales, por lo que la eliminación de uno de los dos no elimina



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3.ª edición


el riesgo intrínseco asociado al otro factor. De los estudios disponibles parece despren-

derse que la erradicación de H. pylori se asocia a una menor incidencia de úlcera péptica

o complicación en pacientes que inician un tratamiento prolongado con AINE o AAS,

pero no en aquellos que ya llevan largo tiempo en tratamiento20.

Tabla 3. Riesgo relativo de hemorragia digestiva alta asociado a distintos AINEt3

AINEt RR ajustado a la edad (IC 95%)

Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2)

Aceclofenaco 1,4 (0,9-2,2)

Diclofenaco 2,1 (1,6-2,7)

Ibuprofeno 2,5 (2-3,1)

Indometacina 3,3 (1,7-6,6)

Lornoxicam 3,5 (1,2-9,8)

Meloxicam 3,6 (1,8-7,2)

Naproxeno 4,0 (2,8-5,8)

Ketoprofeno 6,5 (2,3-18,2)

Piroxicam 7,2 (4,8-10,7)

Ketorolaco 8,0 (3,4-18,5)

La administración concomitante de AAS (incluso a dosis bajas) y un AINE (tanto AINEt

como coxib) es otro factor que aumenta el riesgo de lesiones gastrointestinales14.

Prevención de las lesiones gastrointestinales asociadas a los AINE

Un objetivo primordial en todo paciente que vaya a ser tratado con AINE es tratar de

prevenir la posible aparición de lesiones y sus complicaciones a nivel del tracto gastroin-

testinal provocadas por estos medicamentos.

Medidas generales

Algunos factores de riesgo asociados al riesgo de presentar complicaciones cuando se

emplean AINE no pueden ser modificados (edad, enfermedad concomitante grave, his-

toria previa ulcerosa…); sin embargo, sí es posible actuar sobre otra serie de factores de

riesgo y adoptar una serie de medidas preventivas generales en todo paciente que vaya

a tomar AINE que, sin duda, ayudarán a evitar importantes efectos secundarios (tabla 4).



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3.ª edición


Tabla 4. Medidas generales para prevenir los efectos secundarios de los AINE

• Revisar la indicación del AINE.• Evitar el empleo de AINE en aquellas situaciones en las que puedan ser sustituidos

por fármacos menos tóxicos (p.ej., paracetamol).• Seleccionar el AINE menos tóxico (entre los AINEt: ibuprofeno, diclofenaco,

aceclofenac).• Emplear la dosis mínima eficaz.• Utilizarlos con la menor duración posible.• Evitar la asociación de varios AINE, anticoagulantes, AAS, antiagregantes plaquetarios

y corticosteroides a dosis elevadas (> 10 mg de prednisona).

Administración de fármacos gastroprotectores

La profilaxis con medicamentos gastroprotectores en pacientes tratados con AINE, en

base a criterios de coste-efectividad, se debe reservar exclusivamente a pacientes con

uno o más factores de riesgo.

Misoprostol: es el único fármaco gastroprotector que ha sido evaluado en ensayos clíni-

cos de larga duración para prevenir las lesiones en el tracto gastrointestinal alto produci-

das por AINE, habiéndose demostrado que dosis de este fármaco de 200 µg/6 h reducen

significativamente las úlceras sintomáticas y las complicaciones graves21. Sin embargo, la

eficacia de este fármaco está limitada por su mala tolerancia. Es frecuente que a las dosis

efectiva para la profilaxis frente a AINE (200 µg/6 h) aparezcan efectos adversos gastroin-

testinales en forma de náuseas, dolor abdominal y diarrea (20%), que con frecuencia

obligan a suspender su administración.

Antagonistas-H2: en distintos estudios endoscópicos, ranitidina y famotidina, cuan-

do se comparan con placebo, reducen la incidencia de úlceras duodenales y gástricas.

Sin embargo, una reciente revisión sistemática ha mostrado que los antagonistas-H2 no

reducen significativamente el riesgo de úlceras sintomáticas en pacientes que toman

AINE14,22. Un reciente estudio, ha mostrado que famotidina empleada a dosis dobles es

efectiva en la prevención de aparición de úlceras gástricas y duodenales en pacientes

tratados con AAS a dosis bajas23.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): distintas revisiones sistemáticas de en-

sayos clínicos aleatorizados han demostrado cómo los IBP reducen significativamente el

riesgo de lesiones ulcerosas (demostradas endoscópicamente) relacionadas con el consu-

mo de AINE24,25. Sin embargo, hasta el momento, la eficacia de los IBP en la prevención



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3.ª edición


de complicaciones ulcerosas asociadas a AINE nunca ha sido demostrada en estudios

controlados frente a placebo. En cualquier caso, los IBP son claramente más eficaces

que los antagonistas-H2 en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades gas-

trointestinales relacionadas con la producción de ácido, y se les considera el fármaco

de elección en la prevención de las lesiones producidas por AINE. El empleo de IBP ha

demostrado ser más eficaz y con menos efectos secundarios que misoprostol en la pre-

vención de lesiones ulcerosas gastroduodenales en pacientes tratados con AINE durante

largos periodos de tiempo26. Diversos estudios observacionales han mostrado que los IBP

reducen el riesgo de hemorragia digestiva alta (HDA) por úlcera asociada al consumo de

AINE3. Un reciente estudio español multicéntrico ha demostrado que la asociación de

un IBP al AINE reduce el riesgo de HDA por úlcera asociada al empleo del AINE en más

de un 60%27. La administración de un IBP es más eficaz que la erradicación de H. pylori

en la prevención secundaria (tras un episodio previo de HDA) en pacientes tratados con

AINE28. Tanto omeprazol como lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol han demostrado

ser eficaces en la prevención de la gastropatía por AINE, y todos ellos poseen la indica-

ción para este tratamiento. Las dosis eficaces son de 20 mg/día para omeprazol, panto-

prazol y esomeprazol y 30 mg/día para lansoprazol.

Los IBP son fármacos muy seguros y con pocos efectos secundarios. Publicaciones recien-

tes han descrito en los pacientes que emplean estos medicamentos un mayor riesgo de

neumonía y fractura de cadera; sin embargo, la verdadera asociación de estas complica-

ciones no está claramente demostrada.

AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (coxib): En pacientes que precisan ser tra-

tados con AINE y presentan factores de riesgo para desarrollar complicaciones asociadas

a estos medicamentos, se puede valorar la utilización de un coxib (celecoxib, rofecoxib,

lumiracoxib y eterocoxib) sin necesidad de añadir un fármaco gastroprotector. Los pa-

cientes tratados con este tipo de antiinflamatorios son mejor tolerados y tienen un me-

nor riesgo de desarrollar úlceras sintomáticas y complicaciones graves en el tracto gas-

trointestinal alto que los tratados con un AINEt14,22,29, aunque este beneficio disminuye

si el paciente está siendo tratado también con AAS a dosis bajas. Además, los estudios

señalan que en pacientes con historia de complicaciones asociadas al empleo de AINE, la

seguridad de la administración de un coxib aislado es similar a la del empleo de un AINEt

asociado a un IBP30,31.



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3.ª edición


Se ha descrito un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares con el em-

pleo de los coxib, argumento que se esgrime para ser cauteloso con el empleo de este

tipo de antiinflamatorios. Los estudios señalan que los coxib duplican el riesgo basal de

sufrir complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, metaanálisis de ensayos clínicos y

estudios observacionales han observado que no solo los coxib, sino la mayor parte de

los AINEt se asocian a un incremento de este tipo de riesgo cardiovascular. De entre los

AINEt, diclofenaco parece ser el más cardiotóxico y, por el contrario, naproxeno el AINEt

más seguro en pacientes con riesgo cardiovascular32. En EE. UU., la Food and Drug Ad-

ministration (FDA) sitúa a AINEt y coxib en el mismo nivel de riesgo cardiovascular; sin

embargo, en Europa, la European Medicines Agency (EMEA) solo contraindica el empleo

de los coxib en pacientes con antecedentes previos de enfermedades cardiovasculares o

hipertensión no controlada.

AINE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIB) + IBP:

El empleo de un AINEt asociado a un IBP o el empleo de un coxib aislado no reducen

completamente el riesgo de úlcera y sus complicaciones. En pacientes con historia pre-

via de HDA por úlcera péptica estas estrategias de gastroprotección tienen una eficacia

similar y en ambas sigue existiendo un elevado riesgo de episodios de resangrado tras

6 meses de tratamiento30,31. En estas situaciones de máximo riesgo, la asociación de un

coxib junto a un IBP parece ser la estrategia de profilaxis más efectiva. La combinación de

esomeprazol (20 mg/12 h) junto a celecoxib (200 mg/12 h) ha demostrado no asociarse

a nuevos episodios de resangrado por úlcera tras 12 meses de seguimiento en pacientes

con historia previa de HDA por úlcera péptica33.

Estrategia de profilaxis gastrointestinal en pacientes tratados con AINE

Si el paciente no tiene factores de riesgo no precisa tratamiento gastroprotector, pero sí

se recomienda seguir las medidas de carácter general anteriormente mencionadas.

Si el paciente tiene factores de riesgo y se le va a prescribir un AINEt, debe asociarse al

tratamiento un IBP a dosis estándar mientras reciba el antiinflamatorio; como alternativa

al IBP podría administrarse misoprostol a dosis de 200 µg/6-8 horas. Si el antiinflamatorio

que se prescribe es un coxib, no precisa gastroprotección, aunque presente factores de

riesgo; sin embargo, sí debe protegerse con un IBP en el caso de que el riesgo gastroin-

testinal sea elevado (historia previa de hemorragia digestiva por úlcera péptica) o si el

paciente recibe también tratamiento con AAS por riesgo cardiovascular14.



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3.ª edición


En la tabla 5 se resumen las recomendaciones de gastroprotección en función del riesgo

gastrointestinal y cardiovascular del paciente.

Tabla 5. Estrategias de gastroprotección dependiendo del riesgo gastrointestinal y del riesgo cardiovascular3,14,24,40

Riesgo gastrointestinal

Ausente Presente (! 1 factor de riesgo)

Alto (Hª previa de HDA por enfermedad ulcerosa)

No riesgo CV (sin AAS)

• AINEt • AINEt + IBP• Coxib

• Coxib + IBP (además erradicar H. pylori)

Riesgo CV (con AAS)

• Naproxeno + IBP • Naproxeno + IBP• Coxib + IBP*• Coxib a dosis bajas*

• Evitar AINEt o CoxibSi imprescidible el tto. antiinflamatorio:• Coxib + IBP* (además

erradicar H. pylori)• Naproxeno + IBP (Si riesgo

CV > riesgo GI; además erradicar H. pylori)

El IBP podría ser sustituido por misoprostol a dosis plenas (200 µg/6 h).* En Europa la EMEA contraindica el empleo de coxib si existe historia de riesgo cardiovascular.

Prevención de las lesiones por AINE en el tracto intestinal bajo (intestino delgado y colon)

Como se ha descrito anteriormente, disponemos de fármacos eficaces y estrategias es-

tablecidas para la prevención de las complicaciones del tracto gastrointestinal superior

provocadas por los AINE; sin embargo, los efectos de los medicamentos con capacidad

para prevenir de forma eficaz las complicaciones intestinales están todavía poco estudia-

dos y las estrategias de prevención no están bien definidas8.

El empleo de misoprostol se ha mostrado útil en la prevención de las lesiones intestinales

provocadas por los antiinflamatorios, al reducir las alteraciones de la permeabilidad de la

mucosa provocadas por estos fármacos. Además, es posible que este fármaco sea tam-

bién eficaz en la curación de lesiones provocadas por los AINE en el intestino.

Se ha empleado en algún estudio la administración corta y cíclica de agentes antibacte-

rianos para minimizar o eliminar la enteropatía provocada por los AINE con resultados

esperanzadores. Sin embargo, no existen hasta el momento ensayos clínicos con rigor



12

3.ª edición


científico suficiente para evaluar el efecto de los antibióticos en la prevención de las le-

siones intestinales de los AINE.

La sulfasalacina también ha mostrado en algún estudio eficacia en reducir la inflamación

intestinal y las pérdidas de sangre en pacientes tratados con AINE.

El empleo de AINE inhibidores selectivos de la COX-2 se dibuja como una posible alterna-

tiva a los AINE convencionales para prevenir el daño de estos medicamentos en el tracto

gastrointestinal inferior19. Distintos estudios efectuados en voluntarios sanos han mostra-

do que este tipo de AINE selectivos produce menos daño y menos efectos adversos en el

intestino delgado que los AINE convencionales.

Prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por AAS a dosis bajas y otros fármacos antitrombóticos

La eficacia del AAS a dosis bajas y de otros fármacos antitrombóticos (clopidogrel, pra-

sugrel, ticlopidina) en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares y

cerebrovasculares ha hecho que este tipo de medicamentos se administren cada vez a un

mayor número de pacientes. Gran parte de los pacientes que reciben estos medicamen-

tos son de edad avanzada, polimedicados y padecen otras enfermedades importantes

concomitantes; todo ello les convierte, en la mayoría de los casos, en población de riesgo

gastrointestinal para el tratamiento con AINE. A diferencia de de lo que ocurre con las

estrategias de prevención de las lesiones gastrointestinales producidas por los AINE, la

información y las evidencias científicas actualmente disponibles para prevenir este tipo

de lesiones cuando se emplea AAS a dosis bajas u otros fármacos antitrombóticos son

más escasas. Por esta razón, es necesario enfocar la prevención gastrointestinal frente a

estos fármacos de un modo diferenciado de la de los AINE.

El riesgo relativo de presentar una complicación gastrointestinal de un paciente tratado

con AAS a dosis bajas es 1,5-3,2 veces superior al de una persona que no recibe este me-

dicamento34. En relación al clopidogrel, los estudios muestran que el riesgo de presentar

complicaciones ulcerosas con este medicamento es menor que con el AAS a dosis bajas,

aunque el significado en la práctica clínica de este dato no es del todo claro. Cuando

se administran conjuntamente AAS a dosis bajas y clopidogrel (doble antiagregación) el

riesgo es de 2 a 8 veces mayor que cuando se administra solamente AAS11.



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3.ª edición


Entre los pacientes tratados con AAS a dosis bajas que desarrollan lesiones gastrointes-

tinales, la mayoría –por causas no bien conocidas– desarrollan erosiones o pequeñas

ulceraciones gastrointestinales asintomáticas y solo en un pequeño porcentaje las úlceras

son sintomáticas y/o complicadas (hemorragia digestiva o muerte)35.

Los factores de riesgo de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas y clopidogrel para

desarrollar una úlcera y sus complicaciones digestivas (tabla 6) están peor definidos que

en el caso de los AINE.

Tabla 6. Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas o clopidogrel11

AAS dosis bajas Clopidogrel

Historia previa de úlcera complicada Historia previa de úlcera complicada

Historia previa de úlcera Combinación: clopidogrel + AINE

Edad avanzada (> 70 años) Combinación: clopidogrel + AAS

H. pylori Combinación: clopidogrel + anticoagulante

Dosis cardioprotectora de AAS

Combinación: AAS + AINE

Combinación: AAS + anticoagulante

El más importante de todos es el antecedente previo de historia previa de úlcera compli-

cada; así, un 15% de los pacientes que hayan sufrido previamente una HDA por úlcera

péptica y que toman AAS a dosis bajas tendrá un nuevo episodio de sangrado al año de

seguimiento. La presencia de varios factores de riesgo tiene un efecto acumulativo en

el riesgo de úlcera y sus complicaciones11,35. La infección por H. pylori se considera un

factor de riesgo; sin embargo, existe gran controversia en relación a su interacción con

el AAS para favorecer el desarrollo de úlcera péptica y sus complicaciones. Así, estudios

experimentales y en humanos sugieren que este microorganismo pudiera tener un efecto

antagónico sobre la acción del AAS de retrasar la cicatrización ulcerosa. En algunos pa-

cientes, la hipoclorhidria gástrica asociada a la infección por H. pylori puede prevenir el

desarrollo de una úlcera péptica en pacientes tratados con AAS a dosis bajas35.



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3.ª edición


Estrategias para reducir las lesiones gastrointestinales y sus complicaciones en pacientes tratados con AAS a dosis bajas u otros fármacos antiagregantes plaquetarios

Al igual que con los AINE, es importante adoptar una serie de medidas generales destina-

das a tratar de disminuir el riesgo del paciente. En este sentido, se recomienda reevaluar

la necesidad de recibir un tratamiento antiagregante, emplear la menor dosis posible de

AAS y durante el menor periodo de tiempo.

Aunque, como se ha mencionado anteriormente, el riesgo relativo de presentar una

complicación ulcerosa es alto en pacientes tratados con AAS a dosis bajas, el riesgo ab-

soluto de cualquier paciente es relativamente bajo. Por ello, no se considera coste-efec-

tivo administrar un tratamiento gastroprotector a aquellos pacientes que no presentan

factores de riesgo.

Los pacientes con uno o más factores de riesgo deberán recibir tratamiento gastropro-

tector concomitante. En este sentido, los fármacos antisecretores gástricos han mostrado

ser útiles en reducir la aparición de lesiones ulcerosas pépticas en pacientes tratados con

AAS. Si bien algún estudio ha mostrado cierta eficacia de los fármacos antagonistas-H2

en la gastroprotección de los pacientes tratados con AAS a dosis bajas, los IBP a dosis

estándar diaria son, sin lugar a dudas, los fármacos más eficaces en esta profilaxis, lo-

grando reducir de forma importante la incidencia de lesiones ulcerosas gastrointestinales

y sus complicaciones en los pacientes con factores de riesgo35.

No se recomienda la sustitución de AAS a dosis bajas por clopidogrel como estrategia

profiláctica, pues la seguridad gastrointestinal del clopidogrel como terapia aislada es

inferior a la de la combinación de AAS a dosis bajas junto a un IBP36.

Los pacientes con factores de riesgo gastrointestinal y que estén tratados con doble

antiagregación, AAS a dosis bajas y clopidogrel, también deben recibir tratamiento profi-

láctico con IBP. Es cierto que recientemente se han suscitado problemas para seguir esta

recomendación en este tipo de pacientes ante la sospecha de que la coprescripción de un

IBP en pacientes doblemente antiagregados puede aumentar el riesgo de recurrencia de

nuevos episodios de problemas cardiovasculares. Estudios mecanicistas y observacionales

indican que, al compartir los IBP y el clopidogrel la misma vía de metabolización hepáti-

ca, puede producirse una menor biodisponibilidad del metabolito activo del clopidogrel,

lo cual se traduciría en una menor actividad plaquetaria del fármaco y, por tanto, un



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3.ª edición


incremento del riesgo cardiovascular. Estos estudios provocaron que tanto la FDA como

la EMEA emitieran comunicados alertando de este riesgo y llamando a la precaución del

empleo conjunto de estos medicamentos (en el caso de la FDA se desaconseja seriamen-

te el uso de IBP en estos pacientes). Aunque no existen aún resultados de ensayos clínicos

diseñados específicamente para estudiar este efecto, los análisis posthoc de los ensayos

disponibles señalan una ausencia de incremento de accidentes vasculares (infarto de

miocardio, ictus o muerte cardiovascular) entre pacientes tratados con doble antiagre-

gación e IBP (concretamente omeprazol, el IBP que aparentemente presenta la mayor

interacción) y los que no tomaban el IBP37. Por todo ello, dado que la evidencia disponible

al respecto es aun débil y que es necesaria una mayor información contrastada antes de

poder establecer una recomendación firme al respecto, parece recomendable que los pa-

cientes con un elevado riesgo de hemorragia gastrointestinal y que precisen doble antia-

gregación con clopidogrel y AAS no deben ser privados de gastroprotección con un IBP.

En estos casos se recomienda que las administraciones del clopidogrel y el IBP se separen

12 horas para tratar de prevenir una hipotética interacción medicamentosa, dado que la

vida media de ambos medicamentos es menor de 2 horas38.

En relación al manejo de la infección por H. pylori en pacientes que requieren trata-

miento con AAS a dosis bajas, dadas las incertidumbres anteriormente señaladas, solo

se recomienda su tratamiento y posterior comprobación de su erradicación si existe el

antecedente de historia previa ulcerosa y/o historia previa de HDA por úlcera péptica11,35.

No cabe duda de que en la mayoría de los pacientes los beneficios cardiovasculares del

tratamiento con AAS a dosis bajas superan a los posibles riesgos gastrointestinales de

su administración. Así, aun en situaciones de alto riesgo –como pueda ser una HDA

aguda relacionada con la toma de este medicamento– se recomienda la reintroducción

del AAS tan pronto como pase el episodio agudo, en general antes de ser dado de alta

el paciente, entre los 3-7 días tras la endoscopia terapéutica en pacientes con estigmas

endoscópicos de alto riesgo39.

Adherencia al tratamiento profiláctico gastroenteroprotector

La mala adherencia y cumplimiento del tratamiento gastroenteroprotector es uno de los

factores más importantes del fracaso de las estrategias destinadas a la prevención de las

lesiones gastrointestinales asociadas el empleo de AINE y AAS, asociándose a elevadas

cifras de complicaciones ulcerosas y mortalidad. Por el contrario, una buena adherencia



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3.ª edición


y un buen cumplimiento del tratamiento gastroprotector se asocia a una importante

reducción del riesgo de complicaciones gastrointestinales40,41. Un estudio holandés, ana-

lizando la adherencia al tratamiento gastroprotector en pacientes que tomaban AINE por

primera vez y a los que se les recomendó una protección con IBP, mostró que más de un

30% de los pacientes no se “protegió” adecuadamente con el IBP (la cobertura del AINE

con el IBP no llegó al 75% de los días); además, la no adherencia aumentaba por encima

del 60% cuando el número de prescripciones de AINE era igual o mayor de tres42.

Se piensa que una de las principales razones de la mala adherencia a los tratamientos

gastroprotectores es la percepción por parte del paciente de una ausencia de efecto te-

rapéutico del fármaco (probablemente porque la mayoría de las lesiones ulcerosas suelen

cursar de modo asintomático). Son predictores de una mala adherencia al tratamiento

gastroprotector la coprescripción de un elevado número de medicamentos, el empleo de

AINE a dosis diarias elevadas y duraciones largas del tratamiento con AINE (* 90 días).

Sin embargo, son predictores de buena adherencia al tratamiento gastroprotector el con-

sumo de AAS a dosis bajas, el consumo de anticoagulantes y el tener antecendentes de

enfermedades del tracto digestivo superior11.

De poco sirve disponer de una estrategia profiláctica eficaz si no logramos que el pacien-

te cumpla el tratamiento prescrito. Por ello, es muy importante concienciar al paciente de

la importancia de cumplir adecuadamente el tratamiento pautado. En un futuro próximo

esta labor de apoyo a la adherencia al tratamiento se verá muy potenciada con la dis-

ponibilidad de formulaciones que asocian el AINE/AAS al IBP, facilitando el buen cumpli-

miento del tratamiento por parte del paciente.

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