Toxinas bacterianasHecho por: Laura Rein, Diego Pascual y Helena del Pozo 2 B

ndicendice Introduccin Exotoxinas Citotoxinas Corynebacterium diphtheriae Neurotoxinas Clostridium tetani Clostridium botulinum Enterotoxinas Vibrio cholerae Shigella dysenteriae Superantgenos Staphylococcus aureus Endotoxinas Bibliografa 2 3 3 4 4 4 5 5 6 6 7 8 9 9 10

TOXINAS BACTERIANASAlgunos microorganismos producen sustancias venenosas conocidas como toxinas. La capacidad de los microorganismos para producir toxinas es un factor importante en su capacidad para producir enfermedades. Los organismos patgenos se caracterizan por su capacidad para establecerse y multiplicarse en los tejidos de los hospederos ("invasin") y ser transferidos con xito a hospederos frescos potenciales ("infeccin").Producen enfermedades de muy diversas maneras daando a diferentes tejidos del cuerpo, alterando el metabolismo celular y efectuando otros cambios destructivos. Las toxinas bacterianas son sustancias txicas, compuestas o generadas en bacterias patgenas, las cuales son capaces de interaccionar con el hospedador provocando diversas enfermedades. Las toxinas pueden dividirse, en funcin de sus propiedades qumicas y segn su origen, en dos grupos fundamentales: Endotoxinas: son toxinas (lipopolisacridos) localizados en la capa externa de la pared celular. Estas toxinas actan tras liberarse en grandes cantidades pos lisis celular de la bacteria patgena. En cuanto a las endotoxinas hay que destacar las siguientes caractersticas: Slo se encuentran en bacterias Gram negativas. Son termoestables: resisten el calor a temperaturas superiores a 60C durante horas sin perder toxicidad, pudiendo resistir al autoclave. Son sustancias pirognicas: producen fiebre a consecuencia de la alteracin del centro termo-regulador del cerebro. su toxicidad es inespecfica y baja. Es dbilmente inmungena. No se ha encontrado receptores especficos sobre las clulas.

Se necesitan dosis altas para que stas sean letales. Exotoxinas: Son protenas solubles, generalmente enzimas, liberadas extracelularmente conforme los microorganismos proliferan por bacterias patgenas. Estas toxinas pueden viajar desde un foco infectivo a zonas alejadas del cuerpo y producir dao en zonas muy distantes del lugar de crecimiento microbiano. Son muy potentes y pueden causar gran dao al hospedador al destruir sus clulas o perturbar el normal metabolismo celular. En las exotoxinas, cabe destacar las siguientes caractersticas: Son producidas tanto por bacterias Gram positivas como por bacterias Gram negativas. Son termolbiles: Su toxicidad disminuye al someter la exotoxina a temperaturas superiores a 60C. Son polipptidos cuyo peso molecular oscila entre los 10000 y los 90000 Dalton. No suelen presentar fiebre.

Son altamente antignicas y altamente txicas por lo que a dosis pequeas son mortales dando lugar a que su dosis letal sea pequea. Intoxicaciones alimentarias: Se producen como consecuencia de la ingestin de alimentos que llevan en su composicin alguna sustancia txica, de origen qumico no bacteriano o fruto de la presencia de toxinas microbianas liberadas en el alimento e ingeridas con el alimento (Ejemplo: algunos casos de botulismo). Toxiinfecciones: Intoxicaciones producidas por la ingestin de alimentos contaminados con microorganismos patgenos. En este caso, las alteraciones orgnicas pueden ser fruto de la colonizacin y multiplicacin del mismo germen tanto en el alimento como en el organismo. EXOTOXINAS Clasificacin: Segn tejido diana: Citotoxinas. Accin general sobre las clulas del husped, matndolas o alterando su funcin. Neurotoxinas. Afectan a clulas nerviosas modificando su actividad. Enterotoxinas. Afectan a clulas del tracto gastrointestinal alterando actividad metablica.

Segn mecanismo de accin: Superantgenos o toxinas inmunomoduladoras. Activan directamente una cascada de sealizacin (tipo I) Se unen a la membrana y causan lisis celular (tipo II)

Citotoxinas Ejemplo:

Toxinas AB (tipo III)

Corynebacterium diphtheriae Es una bacteria Gram (+) aerobia e inmvil. Se distinguen tres cepas de este microorganismo, segn gravedad de infeccin en humanos: mitis, intermedious y gravis. Produce una toxina que bloquea la sntesis de protenas en clulas eucariticas, catalizando la ADP-ribosilacin del factor de elongacin EF-2 de manera que no puede transportar el complejo tRNA-aminocido. El gen que codifica para la toxina diftrica, gen tox, es portado por el fago y est regulado por un represor activado por hierro, DtxR. Bajo condiciones en que la concentracin de hierro es limitante para el crecimiento, el complejo DtxR-Fe2+ se disocia y se inactiva el represor, permitiendo la transcripcin del gen tox. Estructura: La toxina diftrica es sintetizada como un pptido nico de 535 aminocidos, compuesto por tres dominios funcionales y estructurales: - Dominio cataltico: N-terminal ADP-ribosiltransferasa. - Dominio transmembrana: regin que facilita la liberacin del dominio cataltico a travs de la membrana de la clula. - Dominio de unin: permite la unin al receptor de la clula eucariota. La toxina puede ser escindida por una proteasa en dos fragmentos polipeptdicos unidos por un puente disulfuro. Mecanismo: 1. 3. 4. 5. 6. Unin a receptor hb-EGF + DTRAP27 (CD9) Acidificacin de la vescula (bomba de H+) reduccin de puente disulfuro. Formacin de poro por dominio transmembrana. Complejo COPI + tiorredoxina reductasa + Hsp90 Liberacin fragmento A al citosol. NAD+ + EF-2 ADPR-EF-2 + nicotinamida + H+ Cesa sntesis de protenas Apoptosis celular.

2. Endocitosis: clatrina endosoma con proteinas asociadas.

7.8. 9. Enfermedad:

La difteria es una infeccin ms comn del sistema respiratorio superior, causando dolor de garganta y fiebre. Frecuentemente se forma una pseudomembrana, que obstruye las vas respiratorias y puede producir hipoxia. Tambin se produce infeccin cutnea. Pueden desarrollarse complicaciones como la prdida de funciones motoras o miocarditis. El control de la difteria depende una adecuada inmunizacin con el toxoide diftrico, preparado por la incubacin de la toxina con formaldehdo a 37 C bajo condiciones alcalinas. El toxoide diftrico es usado como componente de la vacuna DTP (difteria, ttanos, tos ferina). Una rpida inmunizacin pasiva con la antitoxina diftrica es la forma ms eficaz de combatir la enfermedad. La antitoxina debe reaccionar con la toxina antes de que sta penetre en la clula. Neurotoxinas Ejercen su accin txica sobre el sistema nervioso. Como ejemplos pueden ponerse las toxinas botulnica y tetnica producidas por dos especias de la clase Clostridia, Clostridium botulinum y Clostridium tetani respectivamente. Se trata de toxinas A-B (Acting y Binding), formadas por dos polipptidos con distinta funcin: El polipptido A acta en el interior celular. El polipptido B se une a receptor de la superficie celular.

Dominio Bacteria Filo Firmicutes Clase Clostridia Orden Clostridiales Familia Clostridiaceae Gnero Clostridium C. botulinum (produce neurotoxina)

C. tetani (produce

neurotoxina)

C. difficile (produce enterotoxina o

C. perfringens (produce enterotoxina)

Parlisis flcida Ejemplos: Clostridium tetani

Parlisis espstica

citotoxina)

Se trata de una bacteria Gram (+) flagelada anaerobia estricta. Forma esporas terminales. Se encuentra en suelos, en el tracto intestinal y las heces de diversos animales. La transmisin se produce por heridas punzantes profundas, con condiciones de anaerobiosis que permiten el crecimiento de la bacteria o la germinacin de las esporas. La toxina tetnica, o tetanospamina, fue aislada en 1884 por Arthur Nicolaire. Es liberada durante el crecimiento vegetativo o en la esporulacin (lisis bacteriana). Est codificada por un plsmido, presente en todas las cepas toxignicas. Es termolbil y sensible al O2. Estructura: La llamada toxina progenitora es una protena de 150 kDa, que es segmentada por una proteasa en dos fragmentos:A (50 kDa) y B (100 kDa), unidos por un puente disulfuro. Mecanismo:

1. Transporte retrgrado hasta S.N. A travs de axones y uniones sinpticas.2. 3. 4. Unin especfica de B a ganglisidos GT y/o GD1b de clulas nerviosas inhibitorias. Endocitosis. Actividad txica, enzimtica, de A. Escisin de synaptobrevin II (componente proteico de vesculas sinpticas) Bloqueo de la liberacin de neurotransmisores inhibitorios, Glicina y cido -aminobutrico. Constante liberacin de acetilcolina por neuronas motoras contraccin muscular irreversible y parlisis espstica.

5.6.

En la mdula espinal se encuentran circuitos de clulas de Renshaw. Si no se produce la liberacin de neurotransmisores inhibitorios, tampoco se da la retroalimentacin negativa de la neurona motora, por lo que descarga con mucha mayor frecuencia. Enfermedad: El cuadro clnico consiste en espasmos generalizados, dolor y rigidez de espalda, abdomen y muslos. Tambin sonrisa sardnica y trismo. Supone una parlisis espstica, convulsiva, que afecta generalmente a la mdula espinal. Los casos de muerte se deben a neumonas o asfixia. El ttanos neonatal se debe a una mala tcnica asptica durante el nacimiento o a determinadas prcticas culturales. Infeccin del cordn umbilical. Para la inmunizacin artificial se usa un toxoide nico (TT: desarrollado en 1924 por P. Descombey), combinado con un toxoide diftrico (DT) y tambin DTP. Como antitoxina se utiliza la -globulina humana antitetnica por va intramuscular. Ha de administrarse cuanto antes, tras la infeccin. Clostridium botulinum Es una bacteria bacilar Gram (+) formadora de endosporas subterminales. Son anaerobias, pero la liberacin de toxinas puede darse en presencia de O2. Se distribuye en suelos, sedimentos de lagos y aguas estancas y territorios cultivados. La formacin de toxina suele producirse en alimentos en malas condiciones, crudos o en conserva. Es poco frecuente la produccin de toxina en el interior del hospedador. Los sntomas son: debilidad, mareos, sequedad de la boca, nauseas, visin borrosa, dificultad en el habla, parlisis muscular y respiratoria. La transmisin puede producirse por diferentes vas: - Por intoxicacin alimentaria. La toxina es absorbida en el duodeno y el yeyuno, pasando a la sangre, por la que llega al sistema nervioso. - Por herida. - Por lactancia, en nios menores de 1 ao. Se han descrito siete serotipos de toxina botulnica, segn su especificidad antignica: A, B, C, D, E, F, G. Los tipos A, B, E y a veces el F, estn relacionados al botulismo humano. Las toxinas C y D estn codificadas por fagos lisognicos especficos, mientras que los dems tipos serolgicos se desarrollan por la presencia de determinados

nutrientes. La toxina botulnica es sintetizada como un nico polipptido de 150 kDa, que es escindido por una proteasa bacteriana o gstrica en dos fragmentos conectados por un puente disufuro: cadena A (ligera: 50 kDa) y cadena B (pesada: 100 kDa). La cadena pesada permite la unin especfica de la toxina a los ganglisidos de la membrana plasmtica del axn presinptico en uniones neuromusculares. Cada serotipo de toxina utiliza diferentes receptores. Se produce la endocitosis de la toxina mediada por receptores; es un proceso dependiente de Calcio. La cadena ligera, A, que lleva unida un tomo de Zinc, tiene la actividad enzimtica, txica; realiza un corte proteoltico de una protena SNARE, previniendo la formacin del complejo de fusin sinptico e ihibiendo la liberacin de acetilcolina. Produce parlisis del sistema motor. La sinapsis queda permanentemente inutilizada; para recuperar su funcin requiere de un nuevo axn presinptico y la consiguiente formacin de una nueva sinapsis. Toxina botulnica A B C D E F G Protena afectada SNAP-25 VAMP (synaptobrevin) SNAP-25 Sintaxina VAMP (synaptobrevin) SNAP-25 VAMP (synaptobrevin) VAMP (synaptobrevin)

SNAP-25, VAMP y Sintaxina son protenas SNARE formadoras del complejo de fusin sinptico que est implicado en la liberacin de acetilcolina. Cada tipo de toxina causante de botulismo es neutralizada especficamente por su antitoxina correspondiente, que se administra en sueros. El botulismo no genera inmunidad natural, pues la cantidad de toxina necesaria para inducir la respuesta inmune es letal. Tambin existe un toxoide botulnico. La toxina botulnica A es usada en tratamientos estticos (Botox para corregir arrugas de expresin) y del dolor. Enterotoxinas Las enterotoxinas son exotoxinas que actan sobre el intestino delgado causando habitualmente una secrecin masiva de lquidos a la luz intestinal provocando vmitos y diarrea. Las enterotoxinas son producidas por distintas bacterias entre las que se incluyen los organismos de la intoxicacin alimentaria Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens y Bacillus cereus, y los patgenos intestinales Vibrio cholerae, Escherichia coli y Salmonella entertidis. Ejemplos: Vibrio cholerae La enterotoxina producida por Vibrio cholerae est codificada por dos genes, ctxA y ctxB. La expresin de ctxA y ctxB est controlada por el gen toxR. El producto del gen toxR es una protena transmembrana que controla no slo la produccin de enterotoxina del clera, sino tambin otros factores de virulencia importantes como las propias protenas de la membrana externa y los pilli que se necesitan para una colonizacin exitosa de Vibrio cholerae en el intestino delgado. Cuando Virbio cholerae coloniza el intestino sta secreta la toxina desde a bacteria al interior intestinal (el lumen) sin causar ningn dao en el epitelio. Estructura: La toxina del clera es una toxina A-B y est constituda por un componente A que es enzimticamente activo (causa la toxicidad) y por el componente B (cinco subunidades B) que es el responsable de la unin a la membrana y media en la entrada de la toxina en la clula. Las toxinas del clera pertenecen a la subfamilia de las toxinas AB 5 donde los componentes A y B son expresados como polipptidos separados unidos por un enlace covalente y varios no covalentes. La subunidad B contiene el sitio de unin a travs del cual la toxina del clera se combina especficamente con el ganglisido GM1 (un glicolpido complejo) en la membrana citoplasmtica epitelial apical creando una asociacin de la toxina del clera con microdominios especializados, pero la subunidad B no causa una alteracin en la permeabilidad de la membrana, sino que la toxina entra en la clula a travs de vesculas cuyo proceso es mediado por las GM1. La accin txica corresponde a la cadena A que tiene un dominio N-terminal (A1), que tiene la actividad enzimtica; y un dominio C-termial (A2), que tiene la funcin de unin de las dos subunidades proteicas. Funcionamiento: La vescula que contiene la toxina migra desde la membrana plasmtica hasta el Aparato de Golgi y de ah pasa al RE

donde va a ser procesada. Una vez que la toxina llega al RE se produce una escisin de la cadena A1 del complejo A2B, liberando la cadena A 1 al citosol. Aunque la subunidad A 1 de la toxina del clera es responsable de la activacin de la adenilatociclasa, y, en primer lugar, A 1 debe ser activada por un enzima celular que requiere NAD+ y ATP. La A1, una vez en el citosol, activa el enzima celular adenilatociclasa, causando la conversin del trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cclico (AMPc) quedndose as de manera irreversible. El aumento de los niveles de AMPc lleva consigo la secrecin activa en la luz del intestino de iones cloruro y bicarbonato procedentes de las clulas mucosas arrastrando grandes cantidades de molculas de agua unidas a estos iones que van al lumen del intestino. En la fase aguda del clera, la intensidad de la prdida acuosa en el intestino delgado es mayor que la reabsorcin de agua por el intestino grueso, y de ah que se produzca una prdida masiva de lquidos. Enfermedad: Las vctimas del clera mueren generalmente por deshidratacin extrema y el mejor tratamiento de la enfermedad es la administracin oral de soluciones de electrolitos que contengan solutos para reemplazar los lquidos e iones perdidos. Las subunidades B purificadas desprovistas de la actividad adenilciclasa pueden evitar la accin de la enterotoxina del clera si se administran en primer lugar, debido a que se unen a los receptores especficos del clera en las clulas de la mucosa y bloquean la unin de la toxina completa (proceso de competencia). Otras enterotoxinas parecidas a la toxina del clera: Parece bastante evidente que las enterotoxinas producidas por Escherichia y Salmonella enteropatgenas presentan mecanismos de accin semejantes al de la toxina del clera, y que algunos anticuerpos contra la toxina colrica tambin inactivan (por competencia) a estas otras enterotoxinas, lo que sugiere una estructura similar. La secuencia de los genes de la toxina del clera ctxA y ctxB apoya ms an esta relacin: los genes de la toxina del clera muestran ms de un 75% de homologa de secuencia con los genes que codifican la enterotoxina termolbil producida por Escherichia coli enteropatgena. Las enterotoxinas producidas por bacterias de la intoxicacin alimentaria (Staphylococcus aureus, Chlostridium perfringens, Bacillus cereus), sin embargo, pueden ser bastante diferentes en sus mecanismos de accin. Shigella dysenteriae Las toxinas Shiga (Stxs) son las toxinas secretadas principalmente por Shigella dysenteriae. Todas actan en las clulas e inhiben protenas que son sintetizadas enzimticamente, matando as a la clula. La toxicidad tambin puede estar mediada por la induccin de apoptosis. Adems, las toxinas Shiga pueden, en algunas clulas, inducir la secrecin de numerosas citocinas, algunas de las cuales inducen la sntesis del receptor de toxinas (Gb3) en otros tipos de clulas. Estructura: Las toxinas Shiga se dividen en dos fracciones: hay una fraccin de la molcula (fraccin B) que es la responsable de la unin de la toxina a los receptores de la superficie celular, y una molcula (la fraccin A) que entra en el citosol e inhibe la sntesis de protenas enzimticamente mediante la eliminacin de una adenina de los RNAs. La fraccin B se compone de cinco subunidades que se unen a un receptor de la superficie celular (Gb3). La fraccin A ha de dividirse necesariamente para activar la toxina. Respecto a su estructura existen una serie de Stxs diferentes. La toxina secretada por Shigella dysenteriae (la toxina Shiga) es casi idntica a la secretada por la E. coli (Stxs 1), siendo slo un animicido diferente. Otras son las Stxs 2 (un 95% de homologa) y Stxs 2c (95% de homologa con respecto a Stxs2). Las bacterias que infectan a los humanos secretan todas estas toxinas. El corte proteoltico para la escisin de la fraccin A puede ocurrir si la toxina se expone al enzima furina la que es la responsable de la escisin del fragmento cuando la toxina entra en la clula. El fragmento A tiene una zona tpica de reconocimiento de furina. El corte es ms eficiente a un pH ligeramente bajo, lo que sugiere que la toxina Shiga es procesada y activada en endosomas. La toxina acta sobre los ribosomas slo despus de la reduccin del puente disulfuro que conecta la subunidad A1 y A2 (ambas del fragmento A). La reduccin del puente disulfuro puede, en analoga con la toxina del clera, producirse en el RE. Sin embargo no se puede excluir que tambin pase en el citosol. Funcin: Las toxinas Shiga pertenecen al grupo de toxinas bacterianas y de plantas que entran en el citosol celular y actan enzimticamente con un objetivo citoslico. La toxina, despus de la unin a la superficie de la clula, son introducidas por los diferentes tipos de endocitosis. El bajo pH endosomal provoca un cambio conformacional en las molculas de la toxina seguido de la insercin a la

membrana y la translocacin de la toxina a la parte citoslica. El otro grupo de toxinas, incluidas las Stxs, la toxina del clera, la esotoxina A de Pseudomonas y algunas toxinas de plantas (p.e. Ricino) han de someterse a una ruta intracelular mucho ms larga antes de trasladarse al citosol. Estas toxinas son transportadas desde los endosomas al aparato de Golgi y retrotranslocarse al RE antes de volver a retrotranslocarse al citosol. La toxina Shiga estimula la secrecin de citocinas / quimiocinas: Una funcin importante de las Stxs en relacin con la enfermedad es su capacidad para inducir la sntesis y liberacin de citocinas como las interleucinas y otros pptidos activos de diferentes tipos de clulas. El estrs ribotxico (inactivacin de una porcin de ribosomas) causado por Stxs parece ser responsable de la induccin y la estabilizacin de los diferentes complejos RNAms-quimiocinas en las clulas intestinales. Como resultado de la sntesis de quimiocinas en respuesta a la toxina Shiga, los neurofilos pueden ser reclutados en el lugar de la infeccin (el intestino) y la barrera intestinal puede verse comprometida. En las clulas tubulares renales, un tercio de los genes de las citocinas son estimulados por Stx 2 (producidas por E. coli O157: H7 aisladas de un sndrome urmico hemoltico). Stx 2, y no 1 Stx, indujo una respuesta de citoquinas y otros cambios asociados con el sndrome urmico hemoltico. Toxina que induce la apoptosis: Las Stx y otras toxinas relacionadas inducen la apoptosis en varios tipos de clulas diferentes. El mecanismo de por que ocurre esto es diferente en algunas clulas. El proceso de apoptosis parece depender de la entrada del fragmento A en el citosol (puede ser inhibida por brefeldin A, un frmaco conocido para bloquear el transporte de la toxina en el citosol). Las caspasas participan en la induccin de la apoptosis por Stx 1. La familia Bcl-2 de protenas pueden estar involucradas en el proceso de apoptosis. Las Stx 1 y Stx 2 inhiben la expresin de la protena anti-apopttica MCL-1, que es un miembro de la familia Bcl-2. En algunos casos, incluso el fragmento B se ha descubierto que causa la apoptosis. La exposicin de una clula a las mltiples seales, tales como la Stx, LPS (Label Switched Path - Ruta de etiqueta conmutada) y citoquinas, puede aumentar la respuesta apopttica celular. Usos: Facilitar el desarrollo de nuevos enfoques y proteger y curar a los pacientes afectados por las toxinas. Adems, el uso continuo de las Stxs o partes de stas tienen fines teraputicos y en el campo de los estudios biolgicos es probable que nos proporcione informacin sobre los procesos bsicos de la biologa celular, as como con los compuestos que son tiles en la medicina prctica. Superantgenos Existe una familia de exotoxinas denominada superantgenos que no actan directamente sobre las clulas pero producen una estimulacin general del sistema inmune del hospedador para que produzca dao en el mismo. -Superantgenos y activacin de las clulas T Los superantgenos son capaces de potenciar fuertemente las respuestas inmunes porque activan ms clulas T que otras respuestas inmunitarias. Todos estos antgenos son diferentes de los antgenos convencionales y se unen al TRC (receptor celular T). Los superantgenos son producidos por virus y bacterias como los estafilococos y estreptococos en gran variedad y resultan ser muy potentes. Los superantgenos activan muchas clulas T que producen citocinas; las citocinas estimulan otras clulas, en particular macrfagos y otros fagocitos. Gracias a la gran cantidad de citocinas que se producen llega a la inflamacin sintmica, generalmente causando fiebre y diarrea, vmito y produccin excesiva de moco y choque sistmico. En casos extremos puede resultar fatal la exposicin a superantgenos. Los antgenos convencionales se unen a la regin V del TCR, el sitio de unin al antgeno. Un antgeno normal estimula a menos del 0,01% del total de la poblacin de clulas T. Los superantgenos se unen a la cadena V del receptor de la clula T, fuera del sitio de unin del antgeno. Esta unin puede estimular entre el 5% y el 25% de las clulas T en el individuo afectado. Los superantgenos tambin se unen a las CPA y al MHC de clase II, tambin en un sitio fuera del de unin del pptido. Estas interacciones celulares estimulan un gran nmero de clulas T resultando en una inflamacin generalizada. Varias enfermedades se deben a superantgenos. Incluyen Staphylococcus aureus, caracterizada por fiebre, vmitos y diarrea, se caracteriza por la enterotoxina estafiloccica. Staphylococcus aureus produce un superantgeno, la toxina del sndrome del choque txico. Streptoccocus pyogenes produce la toxina eritognica, el superantgeno responsable de la fiebre escarlata. Otros muchos superantgenos que tambin producen enfermedades que se mencionaron previamente.

Ejemplo: Staphylococcus aureus Algunas especies de estafilococos son productoras de enterotoxinas estafiloccicas (SEs). S. aureus produce alrededor de 11 serotipos distintos de SEs, adems de otras toxinas de gran virulencia para los mamferos denominadas toxina del sndrome del shock txico-1 (TSST-1). Estas enterotoxinas son causa de intoxicaciones alimentarias por la ingesta de productos contaminados de origen crnico y lcteo. La patologa de la intoxicacin empieza inicialmente con sntomas similares a la gripe, fiebre alta, eritema drmico, hipotensin, nauseas, vmitos frecuentes y diarrea, pudiendo llegar a desencadenar un shock txico el cual, en un 5% de los casos, es causa de defuncin. Los superantgenos se unen simultneamente a las cadenas o de los antgenos de clase II (MHC-II) del principal complejo de histocompatibilidad de los macrfagos y a la regin variable (V) del receptor del linfocito T CD4+ (TCR V) entrecruzndolos disparando la activacin policlonal de entre un 20% y un 50% de los linfocitos T. Semejante activacin desencadena la secrecin masiva de citocinas proinflamatorias (p.e. interleucinas 1 y 2) dando origen a las patologas asociadas con las intoxicaciones alimentarias y el sndrome del shock txico. Controlar las infecciones por S.aureus no es tarea fcil debido a su patognesis multifactorial y a la constante aparicin de cepas resistentes a los antibiticos. Por otra parte, en la infeccin por S. aureus el sistema inmunitario del hospedador esta deprimido (patgenos oportunistas). Usos: La sueroterapia basada en antisueros policlonales y en anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas bacterianas como el factor aglutinante (ClfA) para inhibir su adherencia a las clulas del hospedador. ENDOTOXINAS Como se ha dicho anteriormente, una endotoxina es un componente de la pared celular, concretamente un componente de la membrana exterior (LPS) de las bacterias Gram negativas, Estas bacterias son unos microorganismos ampliamente distribuidos en el ambiente y en el intestino de los animales de sangre caliente. Las endotoxinas se han estudiado fundamentalmente en los gneros Escherichia, Shigella y especialmente en Salmonella. Se ha demostrado que producen diversas enfermedades tales como la fiebre tifoidea y la meningitis meningoccica. Estructura: La estructura del lipopolisacrido (LPS) consta de: El ncleo del lipopolisacrido, el polisacrido O y el lpido A. La parte lipdica, es el lpido A, no es un lpido de glicerol, sino que los cidos grasos se unen por una unin aminoster a un disacrido compuesto por N-acetilglucosaminafosfato. Se piensa que el lpido A es el complejo responsable de la toxicidad y que la accin principal del polisacrido es hacer el lpido hidrosoluble e inmungeno. Sin embargo, recientes estudios han demostrado que para lograr una respuesta se necesita el complejo endotxico completo, es decir, se necesita el polisacrido y el lpido. Efectos fisiolgicos de la endotoxina: Estas toxinas causan una gran variedad de efectos fisiolgicos. Cmo funcin general, la endotoxina estimula en las clulas del hospedador la liberacin de unas protenas especficas denominadas pirgenos endgenos, que afectan al centro termo-regulador del cerebro, produciendo la fiebre como sntoma. Adems, tambin puede desarrollar otro tipo de sntomas tales como diarrea, vmitos, experimentar una rpida disminucin en el nmero de clulas sanguneas, y entrar en un estado inflamatorio generalizado. En cuanto a su toxicidad, hay que destacar que son dbilmente txicas, presentando una toxicidad muy baja. Sin embargo, dosis muy altas de endotoxinas, pueden causar la muerte, principalmente a travs de un shock hemorrgico y necrosis tisular. Respuesta inmune del hospedador ante la presencia de endotoxinas: En una infeccin "primaria", durante la fase aguda, la inmunidad "no antgeno-especfica" ser de primordial importancia en erradicar la infeccin: -Las clulas del sistema inmune se estimulan como respuesta a la infeccin de las endotoxinas liberando grandes cantidades de citocinas (incluyendo la interleucina 1 que es un mediador clave en la respuesta inflamatoria ocasionando

fiebre, neutrofilia y produccin de protenas de fase aguda; y el factor de necrosis tumoral). -Se activa la ruta alterna del sistema de complemento (componente de la respuesta inmunitaria que consta de un conjunto de molculas plasmticas implicadas en distintas cascadas bioqumicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria y facilitar la fagocitosis). - La produccin de stas citocinas dan lugar a la atraccin de clulas polimorfonucleares ( neutrfilos) hacia los tejidos afectados. Por tanto muchas bacterias se unirn al complemento favoreciendo su incorporacin y muerte por los fagocitos en ausencia del anticuerpo. - Las endotoxinas tambin son potentes mitgenos para las clulas B, es decir, que las endotoxinas tambin actan como factores que intervienen en el ciclo celular estimulando la proliferacin de los linfocitos B. Son, los activadores policlonales de clulas B. Si aparece en una re-infeccin en fecha posterior ( el microorganismo persiste) la inmunidad especfica ser de mayor significancia para disminuir el crecimiento de los microorganismos o para la eliminacin de la infeccin. Por lo tanto, podemos decir que las endotoxinas actan como adyuvantes (para ambos tipos de inmunidad, la inmunidad mediada por anticuerpos (Inmunidad humoral) y la inmunidad mediada a travs de clula (inmunidad celular) ). Bibliografa:Kenneth Todar, PhD. (2011). Mechanisms http://textbookofbacteriology.net Kenneth Todar, PhD. (2011). Bacterial http://textbookofbacteriology.net

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Hecho por: Diego Pascual, Helena del Pozo y Laura Rein.