SEMINARIO 7CORRELACIONES CLÍNICAS EN EL METABOLISMO DE

LÍPIDOS

Universidad Nacional José Faustino Sánchez Carrión

Facultad de Medicina Humana

ALVAREZ QUISPE, ROGGER B.

ALTERACIONESDEL

METABOLISMO LIPÍDICO

ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO Los lípidos, el colesterol y los triglicéridos, son moléculas insolubles que

circulan en el plasma unidas a proteínas (apolipoproteínas) formando lipoproteínas. Esto permite su transporte y utilización en los tejidos para la obtención de energía y la formación de compuestos como los ácidos biliares y las hormonas.

Las alteraciones en las concentraciones de las lipoproteínas se conocen como dislipoproteinemias y su importancia radica en su implicación en la aterosclerosis y la aparición de enfermedad cardiovascular.

Lípidos

Apolipoproteínas

LIPOPROTEÍNAS

CLASIFICACIÓN DE FREDRICKSON Fredrickson estableció una clasificación fenotípica de estos

trastornos que se recoge en la siguiente tabla:

ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO

Estas enfermedades se deben a alteraciones en el metabolismo lipídico ya sea en la absorción de las grasas de la dieta, en la síntesis endógena de lípidos o en el transporte inverso de colesterol con escasa implicación de factores ambientales en su aparición. Su clasificación se recoge en la siguiente tabla:

ALTERACIONES DEL METABOLISMO LIPÍDICO

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Es un transtorno autosómico dominante. Se debe a una alteración en el gen que codifica el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (rLDL). Este gen regula las concentraciones intracelulares de colesterol, de forma que si descienden se activa la síntesis de colesterol endógena, aumenta el número de receptores, lo cual favorece la captación de colesterol y disminuye su esterificación.

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Hay 5 tipos de mutaciones del gen rLDL según su comportamiento:

– Alelos nulos que afectan a la síntesis. – Alteraciones en el transporte. – Alteraciones en la unión. – Alteraciones en la internalización. – Alteraciones en el reciclado.

Se conocen hasta 800 mutaciones distintas en el gen rLDL. Estas diferencias son las responsables de las variaciones en los valores plasmáticos de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), las manifestaciones clínicas, la aparición de enfermedad coronaria y la respuesta al tratamiento.

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

La hipercolesterolemia familiar es un transtorno IIa en la clasificación de Fredrickson, por lo que se acompaña de elevaciones significativas en la concentración plasmática de cLDL (por encima de 500 mg/dL en pacientes homocigotos y entre 300 y 550 mg/dL en heterocigotos), con valores bajos de triglicéridos y normales o levemente descendidos de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL).

Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por el desarrollo de xantomas en los tendones, cuya incidencia aumenta con la edad; y por la formación de placas de ateroma derivadas de la captación de partículas de cLDL oxidado por macrófagos scavenger que tiene una gran actividad aterogénica. Estos individuos presentan, por lo tanto, un elevadísimo riesgo de enfermedad coronaria prematura con una reducción de la esperanza de vida que puede llegar a los 20-30 años en pacientes no tratados. La enfermedad es mucho más agresiva en pacientes homocigotos que en heterocigotos con riesgo de aparición de un episodio cardiovascular antes de los 30 años en los individuos no tratados.

HIPERCOLESTEROLEMIA

APO B-100 DEFECTUOSA FAMILIAR

Es un transtorno autosómico dominante. La alteración en estos pacientes se produce en la apolipoproteína B-100, de síntesis hepática, que en condiciones normales se une al receptor rLDL. En la Apo B-100 defectuosa familiar (BDF) esta unión es más difícil, por lo que el aclaramiento plasmático de las partículas LDL disminuye y los valores de colesterol sanguíneo aumentan al doble o triple de la normalidad. Las características clínicas son idénticas que en la hipercolesterolemia familiar de la que sólo puede diferenciarse mediante la realización de un estudio genético.

HIPERCOLESTEROLEMIA

HIPERCOLESTEROLEMIA OTRAS HIPERCOLESTEROLEMIAS

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA Es el transtorno más frecuente. Su patogenia se desconoce aunque se sabe que se debe a alteraciones de muchos genes y que hay además una clara influencia ambiental. Condiciona un aumento de las LDL que clínicamente se expresa con la aparición precoz de enfermedad cardiovascular, y es muy rara la presencia de xantomas en estos individuos.

HIPERCOLESTEROLEMIA OTRAS HIPERCOLESTEROLEMIAS

SITOSTEROLEMIA Se trata de un raro defecto autosómico recesivo debido a las alteraciones en los genes ABCG8 y ABCG5 que sintetizan proteínas hepáticas e intestinales causantes de la devolución del esterol absorbido en dieta a la luz intestinal, así como del transporte de ésteres hepáticos a los ductos biliares.

HIPERCOLESTEROLEMIA OTRAS HIPERCOLESTEROLEMIAS

MUTACIONES DEL GEN CYP7A1 Su alteración disminuye la producción de ácidos biliares en el hígado con el consiguiente aumento del colesterol plasmático y tendencia a la formación de litiasis biliar.

HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA

Se trata de un transtorno de herencia autosómica dominante, que afecta al 1-2% de la población mundial, y se considera presente en el 20% de los individuos que presentan enfermedad cardiovascular antes de los 20 años. Su patogenia se desconoce. Se sabe que hay varios genes implicados, de manera que distintas alteraciones genéticas pueden dar lugar a un mismo fenotipo. Esta variabilidad es la responsable de las distintas formas de aparición de la enfermedad. Se relaciona con la hiperproducción hepática de triglicéridos, lo cual condiciona un incremento de la apolipoproteína B y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Asimismo, se sabe que pueden desarrollarse otros transtornos genéticos asociados, como los que afectan a la función de la lipoprotenlipasa, implicada en la eliminación de las LDL. Por último, en la hiperlipemia familiar combinada influyen otros factores de tipo ambiental, así como el sexo y la edad. Esto determina que la enfermedad pueda manifestarse con los fenotipos de Fredrickson IIb, IIa y IV.

HIPERLIPEMIAS MIXTAS

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III (DISBETALIPOPROTEINEMIA)

Se trata de una elevación de los valores plasmáticos de colesterol y triglicéridos normalmente relacionada con un transtorno genético autosómico recesivo, y excepcionalmente dominante. Se distinguen 2 conceptos diferentes: disbetalipoproteinemia, siendo ésta el aumento de partículas b-VLDL plasmáticas pero sin HLP, es decir, con concentraciones de colesterol total y triglicéridos normales; y la hiperlipoproteinemia tipo III secundaria a disbetalipoproteinemia en la que sí se observa elevación del colesterol total y los triglicéridos. Se debe a un aumento de las partículas remanentes de los quilomicrones procedentes del intestino y del catabolismo periférico de las VLDL. Estos remanentes se eliminan en el hígado gracias a la mediación de la apolipoproteína E. Hay 3 alelos de la apo E presentes en la población. El apo E-3 es el más frecuente y el apo E-2 y sus mutaciones asociadas son las responsables de la aparición de disbetalipoproteinemia, ya sea con transmisión dominante o recesiva.

HIPERLIPEMIAS MIXTAS

Todas ellas cursan con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. No se acompañan de sintomatología cuando los valores sanguíneos son inferiores a 500 mg/dl, pero por encima de 1000 mg/dl se relacionan a menudo con el denominado síndrome de quilomicronemia caracterizado por dolor abdominal, xantoma eruptivo, lipemia retinal y un elevadísimo riesgo de desarrollo de pancreatitis.

Las diferentes Hipertrigliceridemias Primarias se diferencian por su sustrato

genético y su forma de transmisión, y son las siguientes:

- Hipertrigliceridemia Familiar - Hiperquilomicronemia Familiar

HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS

HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR

Es un transtorno de herencia autosómica dominante. Se debe a un aumento de la síntesis hepática y a una disminución del catabolismo de las VLDL. Suele asociarse a disminución de HDL y, en menor medida, aumento de LDL.

HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS

HIPERQUILOMICRONEMIA FAMILIAR

Tiene una herencia autosómico recesiva. Se produce por alteraciones en los genes de lipoproteinlipasa y apo C-II que determinan un incremento en el número de quilomicrones.

HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS

DIFERENCIAS ENTRE LAS PRINCIPALES HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS

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