REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ANTIBIOTICOS … · Dr Rodriguez Pacheco Enero 2007Enero 2007...

REACTIVIDAD REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE CRUZADA ENTRE

ANTIBIÓTICOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOSBETALACTÁMICOS

Ramón Rodríguez PachecoRamón Rodríguez PachecoServicio de AlergologíaServicio de Alergología

H.U. Virgen de la H.U. Virgen de la ArrixacaArrixaca. Murcia . Murcia (España)(España)

Enero 2007 www.alergomurcia.com

Dr Rodriguez Dr Rodriguez PachecoPachecoEnero 2007Enero 2007 www.alergomurcia.com

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

Las reacciones alérgicas a antibióticosLas reacciones alérgicas a antibióticosbetalactámicosbetalactámicos (BL) constituyen la causa (BL) constituyen la causa más común de reacciones adversas más común de reacciones adversas mediadas por mecanismos inmunológicos mediadas por mecanismos inmunológicos específicos.específicos.

WEISS ME, ADKINSON NF. WEISS ME, ADKINSON NF. ImmediateImmediate hypersensitivityhypersensitivity reactionsreactions toto penicillinpenicillin andand relatedrelated antibioticsantibiotics. . ClinClin AllergyAllergy 1988; 1988; 18:51518:515--540.540.


CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓNClases mayores:Clases mayores:Penicilinas: penicilinas naturales, resistentes a Penicilinas: penicilinas naturales, resistentes a penicilinasapenicilinasa, , aminopenicilinasaminopenicilinas, de amplio , de amplio espectroespectroCefalosporinasCefalosporinas: 1ª, 2ª y 3ª generación: 1ª, 2ª y 3ª generación

Clases menores:Clases menores:MonobactamasMonobactamasCarbapenemasCarbapenemasClavamasClavamas


ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOSANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

A: anillo de cuatro carbonos común a todos los betalactámicos, denominado anillo BL

B: anillo específico de cada grupo

R: cadenas laterales, pueden tener una o varias


INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDAD

Los BL son considerados Los BL son considerados haptenoshaptenosLos BL tienen capacidad de unirse a Los BL tienen capacidad de unirse a proteínas mediante la apertura proteínas mediante la apertura espontánea del anillo espontánea del anillo betalactámicobetalactámicoEl conjugado El conjugado haptenohapteno--proteína es proteína es procesado por las células presentadoras procesado por las células presentadoras de antígeno induciendo una respuesta de antígeno induciendo una respuesta por parte de las células T.por parte de las células T.


CAPTACIÓN DEL COMPLEJOCAPTACIÓN DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

CARRIERCARRIER HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER

TCD4 +

TCD8+

PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO

P

P

P

PENICILINASPENICILINAS


RUTAS DE DEGRADACIÓN DE RUTAS DE DEGRADACIÓN DE LAS PENICILINASLAS PENICILINAS

Todas las penicilinas contienen un anillo BL y un Todas las penicilinas contienen un anillo BL y un anillo anillo tiazolidínicotiazolidínico junto con una cadena lateraljunto con una cadena lateralSon intrínsicamente reactivas sin necesidad de Son intrínsicamente reactivas sin necesidad de metabolismo, por su anillo BLmetabolismo, por su anillo BLEl 95 % de las moléculas de penicilina se unen El 95 % de las moléculas de penicilina se unen a proteínas de esta manera, el determinante a proteínas de esta manera, el determinante antigénico formado, el BENCILPENICILOIL antigénico formado, el BENCILPENICILOIL (BPO) SE HA DENOMINADO DETERMINANTE (BPO) SE HA DENOMINADO DETERMINANTE ANTIGÉNICO MAYOR.ANTIGÉNICO MAYOR.


ESTRUCTURA DEL BENCILPENICILOIL (BPO) O ESTRUCTURA DEL BENCILPENICILOIL (BPO) O DETERMINANTE ANTIGÉNICO MAYORDETERMINANTE ANTIGÉNICO MAYOR


RUTAS DE DEGRADACIÓN DE RUTAS DE DEGRADACIÓN DE LAS PENICILINASLAS PENICILINAS

Existen otros múltiples determinantes Existen otros múltiples determinantes menores capaces de producir respuesta menores capaces de producir respuesta IgEIgE mediadas.mediadas.

La mezcla de determinantes menores La mezcla de determinantes menores (MDM) utilizada en el (MDM) utilizada en el prickprick testtest consiste consiste en:en:

BencilpenicilinaBencilpenicilinaBencilpeniciloatoBencilpeniciloatoBencilpeniloatoBencilpeniloato


DETERMINANTES ANTIGÉNICOS DETERMINANTES ANTIGÉNICOS DE LAS PENICILINASDE LAS PENICILINAS

Tres determinantes antigénicos en BP: Tres determinantes antigénicos en BP: anillo de anillo de tiazolidinatiazolidina, la cadena lateral y el , la cadena lateral y el nuevo determinante antigénico.nuevo determinante antigénico.



Cadena lateralCadena lateral Anillo Anillo tiazolidínicotiazolidínico

Nuevo determinante antigénicoNuevo determinante antigénico

CH

CARRIER

DE HAAN P, JONGE AJ, VERBRUGGE E, BORRSMA DM. Three epitope-specific monoclonal antibodies againstthe hapten penicillin. Int Arch Allergy Appl Immunol 1985;76:42-46.



En En aminopenicilinasaminopenicilinas,, ampicilinaampicilina (AMP) y(AMP) y amoxicilinaamoxicilina(AX), la cadena lateral es la que induce la mayor parte (AX), la cadena lateral es la que induce la mayor parte de anticuerpos, aunque se necesita de otras estructuras de anticuerpos, aunque se necesita de otras estructuras

A partir de estudios de inhibición, podemos agrupar los A partir de estudios de inhibición, podemos agrupar los anticuerpos en:anticuerpos en:

Ac selectivos a la cadena lateral de AXAc selectivos a la cadena lateral de AXAc que reconocen de forma selectiva la cadena lateral de la AX Ac que reconocen de forma selectiva la cadena lateral de la AX

pero necesitan de parte de la región nuclear de la moléculapero necesitan de parte de la región nuclear de la moléculaAc que reconocen la cadena lateral de la AX con reactividad Ac que reconocen la cadena lateral de la AX con reactividad

cruzada con la de otras penicilinas ycruzada con la de otras penicilinas y cefalosporinascefalosporinasAc que reconocen la región nuclear del antibiótico, con lo que sAc que reconocen la región nuclear del antibiótico, con lo que se e

produce una reactividad cruzada entre los diferentes BL.produce una reactividad cruzada entre los diferentes BL.

MAYORGA C et al. MAYORGA C et al. EpitopeEpitope mappingmapping ofof betalactambetalactam antibioticsantibiotics withwith thethe use use ofof monoclonal monoclonal antibodiesantibodies. . ToxicologyToxicology 1995; 97:2251995; 97:225--34.34.


IMPORTANCIA DE LA CADENA LATERALIMPORTANCIA DE LA CADENA LATERALTras la aparición de nuevas penicilinas y sobre Tras la aparición de nuevas penicilinas y sobre todo las todo las aminopenicilinasaminopenicilinas se describen se describen reacciones selectivas a estos BLreacciones selectivas a estos BLPodían ser inmediatas (Podían ser inmediatas (IgEIgE mediadas) o no mediadas) o no inmediatas (células T mediadas)inmediatas (células T mediadas)Se describen pacientes con reacciones Se describen pacientes con reacciones selectivas a AX tolerando la administración de selectivas a AX tolerando la administración de BPBPCon esto se demuestra la importancia de la Con esto se demuestra la importancia de la estructura química de la cadena lateral de la AXestructura química de la cadena lateral de la AX

BLANCA M et al. BLANCA M et al. AnaphylaxisAnaphylaxis toto amoxicillinamoxicillin butbut goodgood tolerancetolerance forfor benzylbenzyl penicillinpenicillin. . AllergyAllergy 1988; 1988; 43:50843:508--510.510.


De forma general diremos los De forma general diremos los anticuerpos anticuerpos IgEIgE frente a penicilinas frente a penicilinas pueden ser:pueden ser:

Específicos a la porción nuclear del BL Específicos a la porción nuclear del BL que es común a todas las penicilinas y que es común a todas las penicilinas y produce reactividad cruzadaproduce reactividad cruzada

Específicos a la cadena lateral de los BL Específicos a la cadena lateral de los BL produciendo reacciones selectivasproduciendo reacciones selectivas


DIAGNÓSTICO DE REACCIONES ALÉRGICAS DIAGNÓSTICO DE REACCIONES ALÉRGICAS INMEDIATAS A PENICILINASINMEDIATAS A PENICILINAS


DIAGNÓSTICO DE REACCIONES ALÉRGICAS DIAGNÓSTICO DE REACCIONES ALÉRGICAS NO INMEDIATAS A PENICILINASNO INMEDIATAS A PENICILINAS

CEFALOSPORINASCEFALOSPORINAS


GENERALIDADESGENERALIDADESAntibióticos Antibióticos semisintéticossemisintéticos derivados de la derivados de la cefalosporinacefalosporina CCEl núcleo activo, el ácido 7El núcleo activo, el ácido 7--aminocefalosporánicoaminocefalosporánico está muy relacionado con está muy relacionado con el núcleo de la penicilina el ácido 6el núcleo de la penicilina el ácido 6--aminopenicilánicoaminopenicilánicoEstá formado por un anillo BL fusionado con un Está formado por un anillo BL fusionado con un anillo anillo dihidrotiazínicodihidrotiazínicoPoseen una cadena lateral en posición 7 (R1) y Poseen una cadena lateral en posición 7 (R1) y diferentes sustituciones en posición 3 (R2)diferentes sustituciones en posición 3 (R2)


ESTRUCTURA DE LAS CEFALOSPORINASESTRUCTURA DE LAS CEFALOSPORINAS



INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDAD

Determinante CEFALOSPORIL producido Determinante CEFALOSPORIL producido por el ataque por el ataque nucleofíliconucleofílico del anillo BL por del anillo BL por el grupo amino de las proteínas el grupo amino de las proteínas plasmáticas.plasmáticas.Este determinante es inestable y sufre un Este determinante es inestable y sufre un proceso de fragmentación múltiple, dando proceso de fragmentación múltiple, dando lugar a un gran número de productos de lugar a un gran número de productos de degradacióndegradación


DETERMINANTE CEFALOSPORILDETERMINANTE CEFALOSPORIL


INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDADEstructuras importantes en el reconocimiento de Estructuras importantes en el reconocimiento de la la IgEIgE específica para específica para cefalexinacefalexina: la cadena : la cadena lateral, el núcleo lateral, el núcleo cefemacefema abierto y la unión abierto y la unión cefemacefema--proteínaproteína

NAGAKURA N et al. NAGAKURA N et al. AntiAnti--cephalexincephalexin monoclonal monoclonal antibodiesantibodies andand theirtheir crosscross--reactivitiesreactivities toto cephemscephems andand penamspenams. . IntIntArchArch AllergyAllergy ApplAppl ImmunolImmunol 1990; 93(21990; 93(2--3):1263):126--3232

Para Para cefaclorcefaclor: la mayoría de los sueros : la mayoría de los sueros reconocían la molécula completa de reconocían la molécula completa de cefaclorcefaclor, en , en otros casos los anticuerpos reconocían por igual otros casos los anticuerpos reconocían por igual el el cefaclorcefaclor y otrasy otras cefalosporinascefalosporinas con con variaciones en la cadena lateral R1 o en la variaciones en la cadena lateral R1 o en la sustitución R2.sustitución R2.

PHAM NH et al. BetaPHAM NH et al. Beta--LactamLactam drug drug allergensallergens: fine : fine structural recognitionstructural recognition patternspatterns ofof cephalosporincephalosporin--rectiverective IgEIgEantibodiesantibodies. J . J MolMol RecognitRecognit 1996;9(4):2871996;9(4):287--9696


INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDADSueros de pacientes con antecedentes de reacciones Sueros de pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a BL: porcentaje elevado reaccionaba de alérgicas a BL: porcentaje elevado reaccionaba de manera cruzada con manera cruzada con bencilpenicilinabencilpenicilina y y cefalotinacefalotina(cadena lateral similar)(cadena lateral similar)Reactividad cruzada entre Reactividad cruzada entre cefalotinacefalotina y otrasy otrascefalosporinascefalosporinas con cadena lateral idéntica como con cadena lateral idéntica como cefaloridinacefaloridinaTambién atribuyen un papel importante al grupo También atribuyen un papel importante al grupo metileno de la cadena lateral de la metileno de la cadena lateral de la bencilpenicilinabencilpenicilina y de y de la la cefalotinacefalotina (posición R1)(posición R1)Sugieren reconocimiento adicional a otras estructuras: Sugieren reconocimiento adicional a otras estructuras: grupo amida unido o incluso parte o todo el anillo grupo amida unido o incluso parte o todo el anillo betalactámico betalactámico

ZHAO Z et al. BetaZHAO Z et al. Beta--LactamLactam allergenicallergenic determinantsdeterminants: fine : fine structural recognitionstructural recognition ofof a crossa cross--reactingreacting determinantdeterminant ononbenzylpenicillinbenzylpenicillin andand cephalothincephalothin. . ClinClin ExpExp AllergyAllergy 2002;32(11):16442002;32(11):1644--50.50.


INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDADDemostración de que el producto final del metabolismo Demostración de que el producto final del metabolismo dede cefalosporinascefalosporinas está formado por la cadena lateral R1 está formado por la cadena lateral R1 y parte del anillo BLy parte del anillo BLSuero de pacientes con reacciones anafilácticas a Suero de pacientes con reacciones anafilácticas a cefuroximacefuroxima y y ceftriaxonaceftriaxona (cadenas laterales similares) (cadenas laterales similares) Inhibición del RAST con 6 compuestos sintetizados en Inhibición del RAST con 6 compuestos sintetizados en laboratorio (cadena lateral delaboratorio (cadena lateral de cefalosporinascefalosporinas diferentes)diferentes)Estas estructuras eran reconocidas por la Estas estructuras eran reconocidas por la IgEIgE dirigida dirigida frente a frente a cefuroximacefuroxima y y ceftriaxona ceftriaxona La especificidad se relacionaba con la cadena lateral y La especificidad se relacionaba con la cadena lateral y con el fragmento con el fragmento betalactámicobetalactámico (permanecía unido al (permanecía unido al carriercarrier))

BLANCA et al. CrossBLANCA et al. Cross--reactivityreactivity betweenbetween penicillins andpenicillins and cephalosporinscephalosporins: : clinicalclinical andand immunologicimmunologic studiesstudies. J. . J. AllergyAllergy ClinClinImmunolImmunol 1989; 83:3811989; 83:381--385.385.


INMUNOGENICIDADINMUNOGENICIDADAnticuerpos Anticuerpos IgEIgE que reaccionan con lasque reaccionan con las

cefalosporinascefalosporinas han demostrado detectar un amplio han demostrado detectar un amplio rango de especificidades:rango de especificidades:

Porción de una cadena lateral Porción de una cadena lateral Cadena lateral completaCadena lateral completaCadena lateral y parte del anillo BLCadena lateral y parte del anillo BLMolécula entera de la Molécula entera de la cefalosporinacefalosporina

LA HIPÓTESIS MÁS ACEPTADA ES QUE LA PARTE LA HIPÓTESIS MÁS ACEPTADA ES QUE LA PARTE FUNDAMENTALMENTE RESPONSABLE DE LA FUNDAMENTALMENTE RESPONSABLE DE LA ESPECIFICIDAD DE LAS CEFALOSPORINAS RADICA ESPECIFICIDAD DE LAS CEFALOSPORINAS RADICA EN LA CADENA LATERAL R1 Y EN PARTE DE LA EN LA CADENA LATERAL R1 Y EN PARTE DE LA MOLÉCULA DE BLMOLÉCULA DE BL


COMUNIDAD DE CADENAS LATERALESCOMUNIDAD DE CADENAS LATERALES

AMPICILINA, CEFALEXINA, CEFACLOR, AMPICILINA, CEFALEXINA, CEFACLOR, CEFADRINACEFADRINAAMOXICILINA, CEFADROXILOAMOXICILINA, CEFADROXILOPENICILINA G, CEFALOTINA, CEFAMANDOL, PENICILINA G, CEFALOTINA, CEFAMANDOL, CEFALORIDINACEFALORIDINACEFTAZIDIMA, AZTREONAMCEFTAZIDIMA, AZTREONAMCEFEPIMA, CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONACEFEPIMA, CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONACEFUROXIMA, CEFOXITINACEFUROXIMA, CEFOXITINA

RESPUESTAS RESPUESTAS SELECTIVAS A SELECTIVAS A



Casos publicados de reacciones selectivas a diferentesCasos publicados de reacciones selectivas a diferentescefalosporinascefalosporinas: : cefazolinacefazolina, , cefuroximacefuroxima, , ceftriaxonaceftriaxona y y cefiximacefiximaEn la mayoría de los casos se confirmó mediante En la mayoría de los casos se confirmó mediante pruebas cutáneas, RAST y pruebas cutáneas, RAST y toleraciatoleracia a otros BL, a otros BL, incluyendoincluyendo cefalosporinascefalosporinas de 1ª, 2ª y 3ª generaciónde 1ª, 2ª y 3ª generaciónPodría ser explicado por reactividad con la molécula Podría ser explicado por reactividad con la molécula enteraenteraLas respuestas negativas en las pruebas cutáneas Las respuestas negativas en las pruebas cutáneas parecen constituir un buen indicador de tolerabilidad a parecen constituir un buen indicador de tolerabilidad a las mismas.las mismas.Se requieren estudios con poblaciones mayores que Se requieren estudios con poblaciones mayores que permitan la prescripción de rutina depermitan la prescripción de rutina de cefalosporinascefalosporinas y/o y/o penicilinas alternativas basándonos en PC o RASTpenicilinas alternativas basándonos en PC o RAST

REACTIVIDAD CRUZADA REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ENTRE



Reactividad cruzada podría deberse a:Reactividad cruzada podría deberse a:Cadenas laterales iguales en R1: Cadenas laterales iguales en R1: cefaclorcefaclory y cefalexinacefalexina o o cefotaximacefotaxima y y ceftriaxonaceftriaxonaCadenas laterales en R1 similares: Cadenas laterales en R1 similares: cefaclorcefaclor y y cefadroxilocefadroxiloReconocimiento de la cadena lateral R2 Reconocimiento de la cadena lateral R2 (poco probable): (poco probable): cefalexinacefalexina y y cefadrinacefadrina o o cefalotinacefalotina y y cefotaximacefotaxima

BALDO BA. BALDO BA. PenicillinsPenicillins andand cephalosporinscephalosporins as as allergensallergens--structuralstructural aspectsaspects ofof recognitionrecognition andand crosscross--reactionsreactions. . ClinClin ExpExpAllergyAllergy 1999; 29:7441999; 29:744--749.749.


30 pacientes con reacciones inmediatas a30 pacientes con reacciones inmediatas acefalosporinascefalosporinas inyectables (inyectables (cefuroximacefuroxima, , ceftazidimaceftazidima, , ceftriaxonaceftriaxona y y cefotaximacefotaxima))Reacciones selectivas aReacciones selectivas a cefalosporinascefalosporinas en un en un 87% 87% vsvs 13% positivas a penicilinas y13% positivas a penicilinas ycefalosporinascefalosporinasEn las selectivas aEn las selectivas a cefalosporinascefalosporinas encontramos: encontramos: 58% selectivas a una única 58% selectivas a una única cefalosporinacefalosporina y un y un 42% reaccionaban con varias42% reaccionaban con varias cefalosporinascefalosporinasReactividad cruzada podría explicarse por: Reactividad cruzada podría explicarse por: cadenas laterales idénticas (cadenas laterales idénticas (ceftriaxonaceftriaxona y y cefotaximacefotaxima) o muy similares () o muy similares (ceftriaxonaceftriaxona y y cefuroximacefuroxima))

ROMANO A et al. ROMANO A et al. ImmediateImmediate allergicallergic reactionsreactions toto cephalosporinscephalosporins: cross: cross--reactivityreactivity andand selectiveselective responses. J responses. J AllergyAllergyClinClin ImmunolImmunol 2000;106.2000;106.


Reacción alérgica inmediata tras una primera Reacción alérgica inmediata tras una primera exposición a exposición a cefepimacefepimaResultado positivo en las pruebas intradérmicas con Resultado positivo en las pruebas intradérmicas con cefepimacefepima, , cefotaximacefotaxima, , ceftriaxonaceftriaxona y y ceftazidimaceftazidima..Reacción probablemente causada por sensibilización Reacción probablemente causada por sensibilización selectiva a determinantes de la cadena lateral que selectiva a determinantes de la cadena lateral que habría tenido lugar en tratamientos previos con habría tenido lugar en tratamientos previos con ceftriaxonaceftriaxona..La La ceftriaxonaceftriaxona, , cefotaximacefotaxima y y cefepimacefepima tiene una misma tiene una misma cadena lateral a nivel de R1, que es similar a la de cadena lateral a nivel de R1, que es similar a la de ceftazidimaceftazidima..

ORHAN et al. A case ORHAN et al. A case ofof IgEIgE--mediatedmediated hypersensitivityhypersensitivity toto cefepimecefepime. . AllergyAllergy 2004; 59(2):2392004; 59(2):239--41.41.


Reacción alérgica inmediata tras una primera Reacción alérgica inmediata tras una primera exposición a exposición a cefepimacefepimaResultado positivo en las pruebas intradérmicas con Resultado positivo en las pruebas intradérmicas con cefepimacefepima, , cefotaximacefotaxima, , ceftriaxonaceftriaxona y y ceftazidimaceftazidima..Reacción probablemente causada por sensibilización Reacción probablemente causada por sensibilización selectiva a determinantes de la cadena lateral que selectiva a determinantes de la cadena lateral que habría tenido lugar en tratamientos previos con habría tenido lugar en tratamientos previos con ceftriaxonaceftriaxona..La La ceftriaxonaceftriaxona, , cefotaximacefotaxima y y cefepimacefepima tiene una misma tiene una misma cadena lateral a nivel de R1, que es similar a la de cadena lateral a nivel de R1, que es similar a la de ceftazidimaceftazidima..

ORHAN et al. A case ORHAN et al. A case ofof IgEIgE--mediatedmediated hypersensitivityhypersensitivity toto cefepimecefepime. . AllergyAllergy 2004; 59(2):2392004; 59(2):239--41.41.

REACTIVIDAD CRUZADA REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE PENICILINAS Y ENTRE PENICILINAS Y


ALERGIA A ALERGIA A CEFALOSPORINAS EN CEFALOSPORINAS EN

PACIENTES CON PACIENTES CON ALERGIA PREVIA A ALERGIA PREVIA A

PENICILINASPENICILINAS


19 pacientes alérgicos a penicilinas 19 pacientes alérgicos a penicilinas PC positivas a: BPO (52%), MDM (63%), AMP (10%), PC positivas a: BPO (52%), MDM (63%), AMP (10%), AX (15%)AX (15%)Se administró Se administró cefamandolcefamandol por vía parenteralpor vía parenteralSí era tolerado, se administraba Sí era tolerado, se administraba cefaloridinacefaloridinaSólo 2 pacientes reaccionaron con Sólo 2 pacientes reaccionaron con cefamandolcefamandol (10.5%)(10.5%)Ninguno de los diez restantes reaccionaron con Ninguno de los diez restantes reaccionaron con cefaloridinacefaloridinaLa reactividad in La reactividad in vitrovitro (de un pool de sueros positivos y (de un pool de sueros positivos y tres sueros individuales, todos fueron inhibidos por tres sueros individuales, todos fueron inhibidos por cefamandolcefamandol) fue mayor que la encontrada in vivo ) fue mayor que la encontrada in vivo Posiblemente por la diferente concentración del Posiblemente por la diferente concentración del haptenohaptenoy la diferente y la diferente haptenizaciónhaptenización del fármaco in vivo e in del fármaco in vivo e in vitrovitro..

BLANCA et al. CrossBLANCA et al. Cross--reactivity betweenreactivity between penicillinspenicillins andand cephalosporinscephalosporins: : clinicalclinical andand immunologicimmunologic studiesstudies. J. . J. AllergyAllergy ClinClinImmunolImmunol 1989; 83:3811989; 83:381--385385


En otro estudio se intuyó la importancia de la En otro estudio se intuyó la importancia de la cadena lateral a la hora de evaluar la reactividad cadena lateral a la hora de evaluar la reactividad cruzada cruzada Los Los antianti--BPO reaccionan bien conBPO reaccionan bien concefalosporinascefalosporinas que tienen cadena lateral similar que tienen cadena lateral similar a la a la bencilpenicilinabencilpenicilina ((cefalotinacefalotina y y cefaloridinacefaloridina), ), pero poco con otraspero poco con otras cefalosporinascefalosporinas con cadena con cadena lateral diferente (lateral diferente (cefuroximacefuroxima y y cefotaximacefotaxima))Se comprobó que anticuerpos frente a Se comprobó que anticuerpos frente a cefazolinacefazolina reaccionaban poco con reaccionaban poco con cefalotinacefalotina y y cefaloridinacefaloridina, pero estos dos últimos si , pero estos dos últimos si reaccionaban bien entre sí al tener la cadena reaccionaban bien entre sí al tener la cadena lateral iguallateral igual

TORRES MJ. Análisis de la interacción entre la molécula de la peTORRES MJ. Análisis de la interacción entre la molécula de la penicilina y el anticuerpo. ISBN 1994: 84nicilina y el anticuerpo. ISBN 1994: 84--74967496--410410--5. 5. DL: BDL: B--15933/9415933/94


21 pacientes con reacciones inmediatas 21 pacientes con reacciones inmediatas selectivas aselectivas a amoxicilinaamoxicilinaEvaluaron la reactividad cruzada entre laEvaluaron la reactividad cruzada entre laamoxicilinaamoxicilina y el y el cefadroxilocefadroxilo, fármacos con , fármacos con idéntica cadena lateralidéntica cadena lateralA todos los pacientes se les administró A todos los pacientes se les administró cefadroxilocefadroxilo y 8 (38%) presentaron una y 8 (38%) presentaron una respuesta positivarespuesta positivaNinguno reaccionó al Ninguno reaccionó al cefamandolcefamandol que tiene una que tiene una cadena lateral diferentecadena lateral diferenteLa no existencia de una reactividad del 100% La no existencia de una reactividad del 100% probablemente sea debida a que para el probablemente sea debida a que para el reconocimiento óptimo son necesarias otras reconocimiento óptimo son necesarias otras estructuras de la molécula de la estructuras de la molécula de la cefalosporinacefalosporina

MIRANDA A et al. CrossMIRANDA A et al. Cross--reactivityreactivity betweenbetween a a penicillinpenicillin andand a a cephalosporincephalosporin withwith thethe smesme sideside chainchain. J . J AllergyAllergy ClinClinImmunolImmunol 1996;98:6711996;98:671--77.77.


34 pacientes alérgicos a penicilina (78% 34 pacientes alérgicos a penicilina (78% aminopenicilinaaminopenicilina))Se estudió la respuesta a Se estudió la respuesta a cefalexinacefalexina y y ceftazidimaceftazidima5 pacientes presentaron pruebas cutáneas positivas a 5 pacientes presentaron pruebas cutáneas positivas a cefalexinacefalexina (de los cuales 4 tenían pruebas cutáneas (de los cuales 4 tenían pruebas cutáneas positivas a AMP/AX y 1 presentaba un RAST positivo a positivas a AMP/AX y 1 presentaba un RAST positivo a AMP/AX)AMP/AX)Ningún paciente reaccionó con la Ningún paciente reaccionó con la ceftazidimaceftazidima y todos y todos toleraron su administracióntoleraron su administración14% de los pacientes alérgicos a la penicilina y 31% de 14% de los pacientes alérgicos a la penicilina y 31% de los alérgicos a los alérgicos a aminopenicilinaaminopenicilina tenían reactividad tenían reactividad cruzada con la cruzada con la cefalexinacefalexinaDeducimos que la reactividad cruzada se duplica Deducimos que la reactividad cruzada se duplica cuando se comparte la cadena lateralcuando se comparte la cadena lateral

AUDICANA et al.AUDICANA et al.AllergicAllergic reactions toreactions to betalactamsbetalactams: : studiesstudies in a in a groupgroup ofof patientspatients allergicallergic toto penicillinpenicillin andand evaluationevaluation ofofcrosscross--reactivityreactivity withwith cephalosporincephalosporin. . AllergyAllergy 1994;49:1081994;49:108--113113


41 pacientes diagnosticados de 41 pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a penicilinas (31hipersensibilidad a penicilinas (31 amoxicilinaamoxicilina))Se analizó la reactividad cruzada conSe analizó la reactividad cruzada concefalosporinascefalosporinas de 1ª, 2ª y 3ª generación de 1ª, 2ª y 3ª generación ((cefazolinacefazolina, , cefuroximacefuroxima y y ceftriaxonaceftriaxona) con la ) con la cadena lateral diferente a la de la penicilinacadena lateral diferente a la de la penicilinaTodos los pacientes tuvieron resultado negativo Todos los pacientes tuvieron resultado negativo en las PC y toleraron las dosis terapéuticas de en las PC y toleraron las dosis terapéuticas de los 3 antibióticoslos 3 antibióticos

NOVALBOS A et al. NOVALBOS A et al. LackLack ofof allergicallergic crosscross--reactivityreactivity toto cephalosporinscephalosporins amongamong patientspatients allergicallergic toto penicillinspenicillins. . ClinClin ExpExp AllergyAllergy 2001;31(3):4382001;31(3):438--4343


128 pacientes alérgicos a penicilinas128 pacientes alérgicos a penicilinasPruebas cutáneas con: Pruebas cutáneas con: cefalotinacefalotina, , cefamandolcefamandol, , cefuroximacefuroxima, , ceftriaxonaceftriaxona, , ceftazidimaceftazidima y y cefotaximacefotaxima14 (10.9%) tuvieron un resultado positivo en las pruebas 14 (10.9%) tuvieron un resultado positivo en las pruebas cutáneascutáneas9 de ellos con 9 de ellos con cefalotinacefalotina y y cefamandolcefamandol90 pacientes con 90 pacientes con pcpc negativas y 7 de los positivos para negativas y 7 de los positivos para cefalotinacefalotina y y cefamandolcefamandol fueron provocados con fueron provocados con cefuroximacefuroxima y y ceftriaxonaceftriaxona sin experimentar ninguna sin experimentar ninguna reacciónreacciónLa reactividad cruzada global mediante PC sería del La reactividad cruzada global mediante PC sería del 10.9%10.9%Considerando las penicilinas yConsiderando las penicilinas y cefalosporinascefalosporinas de 2ª y 3ª de 2ª y 3ª generación con cadena lateral diferente sería del 3.4%generación con cadena lateral diferente sería del 3.4%

ROMANO A et al. CrossROMANO A et al. Cross--reactivity andreactivity and tolerabilitytolerability ofof cephalosporinscephalosporins in in patientspatients withwith immediateimmediate hypersensitivityhypersensitivity totopenicillinspenicillins. . AnnAnn InternIntern MedMed 2004;141(1):162004;141(1):16--22.22.



CONCLUSIONESCONCLUSIONESReactividad cruzada in vivo entre penicilinas yReactividad cruzada in vivo entre penicilinas ycefalosporinascefalosporinas con diferente cadena lateral es con diferente cadena lateral es aproxaprox un un 10%10%Esta reactividad puede aumentar a más de un 30% Esta reactividad puede aumentar a más de un 30% cuando las cadenas laterales son idénticascuando las cadenas laterales son idénticasLa reactividad cruzada conLa reactividad cruzada con cefalosporinascefalosporinas de 2ª y 3ª de 2ª y 3ª generación parece ser mucho menorgeneración parece ser mucho menorEn los estudios citados, ninguno de los pacientes En los estudios citados, ninguno de los pacientes diagnosticados de hipersensibilidad a penicilinas diagnosticados de hipersensibilidad a penicilinas reaccionó conreaccionó con cefalosporinascefalosporinas de 2ª o 3ª generaciónde 2ª o 3ª generaciónLos estudios in Los estudios in vitrovitro pueden sobreestimar la presencia pueden sobreestimar la presencia de reactividad cruzadade reactividad cruzada

ALERGIA A PENICILINAS ALERGIA A PENICILINAS EN PACIENTES CON EN PACIENTES CON ALERGIA PREVIA A ALERGIA PREVIA A CEFALOSPORINASCEFALOSPORINAS


24 pacientes con reacciones alérgicas inmediatas a24 pacientes con reacciones alérgicas inmediatas acefalosporinascefalosporinasSe realizaron:Se realizaron:PC y RAST con un panel dePC y RAST con un panel de cefalosporinascefalosporinas y penicilinasy penicilinas

Inhibición por RAST, con el fin de obtener la reactividad Inhibición por RAST, con el fin de obtener la reactividad cruzada in cruzada in vitrovitro2 pacientes tuvieron una PC positiva a determinantes de 2 pacientes tuvieron una PC positiva a determinantes de penicilinapenicilinaDe los 22 restantes, 19 tuvieron una PC positiva paraDe los 22 restantes, 19 tuvieron una PC positiva paracefalosporinascefalosporinas (63.2% para la (63.2% para la cefalosporinacefalosporina implicada y implicada y 36.8% para varias 36.8% para varias ceefalosporinasceefalosporinas))Los estudios por RAST e inhibición por RAST confirmaron Los estudios por RAST e inhibición por RAST confirmaron que la cadena lateral R1 es crucial para el reconocimiento por que la cadena lateral R1 es crucial para el reconocimiento por anticuerpos específicosanticuerpos específicosPor lo tanto, las penicilinas pueden ser administradas con Por lo tanto, las penicilinas pueden ser administradas con seguridad a pacientes alérgicos aseguridad a pacientes alérgicos a cefalosporinascefalosporinas, siempre , siempre que tengan pruebas cutáneas negativas a determinantes de que tengan pruebas cutáneas negativas a determinantes de penicilinas.penicilinas.

ANTUNEZ C. et al. ANTUNEZ C. et al. InmediateInmediate allergicallergic reacctionsreacctions toto cephalosporinscephalosporins: : EvaluationEvaluation ofof crosscross--reactivityreactivity withwith a panel a panel ofofpenicillinspenicillins andand cephalosporinscephalosporins. J . J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2006;117:4042006;117:404--10.10.


Fármacos utilizadosFármacos utilizados


RESULTADOS DE PC Y DE RASTRESULTADOS DE PC Y DE RAST


ESTUDIO DE INHIBICIÓN POR ESTUDIO DE INHIBICIÓN POR RASTRAST

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 1

Case 5

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 3

Case 7

Cefuroxime-BaCefotaxime-BaCeftazidime-BaCeftriazone-BaCefaclor-BaBpo-BaAxo-BaAmpo-Ba



CeftriaxoneCeftriaxone--PllPllDiscDisc. . Case 14

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

CefotaximeCefotaxime--PllPll DiscDisc. CeftazidimeCeftazidime-PllPll DiscsDiscs

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 11Case 10

0

25

50

75

100

100 10


CefuroximeCefuroxime--PllPll DiscDisc..


0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 18 Case 20

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 21

0

25

50

75

100

100 mM 10 mM

Case 24


REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE PENICILINAS Y CARBAPENEMASPENICILINAS Y CARBAPENEMAS

ImipenemImipenem, , meropenemmeropenem y y ertapenemertapenemAnillo BL unido a un anillo Anillo BL unido a un anillo tiazolidinatiazolidinamodificado con 2 cadenas lateralesmodificado con 2 cadenas laterales


40 pacientes con alergia a penicilina40 pacientes con alergia a penicilina19 con PC positivas a los determinantes de las 19 con PC positivas a los determinantes de las penicilinaspenicilinas9 de éstos (47%) resultado positivo en las PC con 9 de éstos (47%) resultado positivo en las PC con imipenemimipenem

SAXON A et al. SAXON A et al. ImipenemImipenem crossreactivitycrossreactivity withwith penicillinpenicillin in in humanshumans. J . J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 1988;82:2131988;82:213--17.17.

211 sujetos, de los cuales 100 tenían antecedentes de 211 sujetos, de los cuales 100 tenían antecedentes de alergia a penicilinasalergia a penicilinasLa incidencia de reacciones a La incidencia de reacciones a carbapenemascarbapenemas en en pacientes con alergia a penicilina fue del 11%, 5 veces pacientes con alergia a penicilina fue del 11%, 5 veces superior a la de los sujetos sin antecedentes de alergiasuperior a la de los sujetos sin antecedentes de alergia

PRESCOTT WA JR et al. PRESCOTT WA JR et al. IncidenceIncidence of carbapenemof carbapenem--associatedassociated allergicallergic--typetype reactionsreactions amongamong patientspatients with with versus versus patientspatients withoutwithout a a reportedreportedpenicillinpenicillin allergyallergy. . ClinClin InfectInfect DisDis 2004;38(8):11022004;38(8):1102--7.7.

Reactividad cruzada : 9.2% (163 casos) Reactividad cruzada : 9.2% (163 casos) vsvs 3.9% (103 3.9% (103 controles)controles)

SodhiSodhi et al. J et al. J AntimicrobAntimicrob ChemothChemoth 2004;54:11552004;54:1155--7.7.


Se asume que es elevada, pero tampoco está descrita.Se asume que es elevada, pero tampoco está descrita.En un caso de anafilaxia con En un caso de anafilaxia con imipenemimipenemPC realizadas a PC realizadas a imipenemimipenem, , imipenemimipenem--cilastatinacilastatina, , cilastatinacilastatina, , meropenemmeropenemPositivas sólo para Positivas sólo para imipenemimipenem

CHEN Z et al. CHEN Z et al. IgEIgE--mediatedmediated anaphylacticanaphylactic reactionreaction toto imipenemimipenem. . AllergyAllergy 2000;55(1):922000;55(1):92--3.3.

En un caso de un paciente que toleró un curso de En un caso de un paciente que toleró un curso de meropenemmeropenem tras presentar una reacción con tras presentar una reacción con imipenemimipenem..No tiene pruebas cutáneas realizadasNo tiene pruebas cutáneas realizadasTratamiento fue administrado ante situación de Tratamiento fue administrado ante situación de gravedadgravedad

BAUER et al. BAUER et al. LackLack ofof crosscross--reactivityreactivity toto meropenemmeropenem in a in a patientpatient withwith anan allergyallergy toto imipenemimipenem--cilastatincilastatin. J . J AllergyAllergy ClinClinImmunol Immunol 2004;113(1):1732004;113(1):173--5.5.

Reactividad cruzada entre Reactividad cruzada entre imipenemimipenem y y meropenemmeropenem


MONOBACTAMASMONOBACTAMAS

El El aztreonamaztreonam es el principal representantees el principal representanteContiene un anillo Contiene un anillo monocíclicomonocíclicoLos pacientes alérgicos a BL no Los pacientes alérgicos a BL no monobactamasmonobactamas toleran toleran habitualmente su administraciónhabitualmente su administraciónLa cadena lateral es inhibida completamente por la La cadena lateral es inhibida completamente por la ceftazidimaceftazidima (sus cadenas laterales son iguales)(sus cadenas laterales son iguales)Un caso publicado de sensibilización a Un caso publicado de sensibilización a aztreonamaztreonam con con reactividad cruzada a reactividad cruzada a ceftazidimaceftazidima. Toleró otros BL. Toleró otros BL


CLAVAMASCLAVAMAS

El ácidoEl ácido clavulánicoclavulánico es un BL derivado del ácido 6es un BL derivado del ácido 6--aminopenicilánicoaminopenicilánico, que pierde la cadena lateral en C6, , que pierde la cadena lateral en C6, con un anillo secundario con un anillo secundario oxazolidinaoxazolidinaEs un inhibidor de la Es un inhibidor de la betalactamasabetalactamasaDescritos casos aislados de reacciones específicas a Descritos casos aislados de reacciones específicas a este compuestoeste compuesto

REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE ANTIBIOTICOS … · Dr Rodriguez Pacheco Enero 2007Enero 2007...

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