Metabolismo de lípidos 2019 - UNR
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Tema 11. Metabolismo de lípidos. Beta oxidación de ácidos grasos. Movilización y transporte. Activación. Rendimiento energético. Regulación. Cuerpos cetónicos. Síntesis de lípidos: síntesis de ácidos grasos. Características de las enzimas implicadas. Regulación. Síntesis de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y esteroides. Síntesis de eicosanoides y tromboxanos
Metabolismo de Lípidos
Voet • Voet • PrattFundamentos de Bioquímica La vida a nivel molecular 2ª edición Ed. Panamericana
Lubert Stryer • Jeremy M. Berg • John L. TymoczkoBioquimica (5. ed) Ed. Reverte
Cox, M.M. • Nelson, D.L. • Lehinger A.Principios De Bioquímica 4ta o 5ta EdiciónEditorial OmegaCapítulos 17; 21 y 10
Bibliografía
Los triacilglicéridos (TAG) son usados como reserva
de energía (adipocitos)
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Los TAGs poseen largas cadenas hidrocarbonadas, muyreducidas con una gran energía de oxidación
Los TAGs son insoluble en agua, se agregan en gotas, no aumentan la osmolaridad del citosol y no estan solvatados
Baja reactividad química
Ventajas
Desventajas
Los TAGs deban ser emulsionados para ser digeridos
Los TAGs son insoluble en el torrente sanguíneo y deben ser transportadoscomo complejos
Los AGs deben ser activados previo a su oxidaciónLOS TAG COMO RESERVA DE ENERGÍA
DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE GRASAS
Intestino delgado
Vesícula biliar
8- Los AG son oxidados como combustible (músculo) o reesterificadospara almacenamiento (adipocitos)
Grasas ingeridas
Miocitoo adipocito
1- Las sales biliares emulsionan las grasas formando micelas
3- Los AG y otros productos son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG
2- Las lipasas intestinalesdegradan los TAG
Mucosaintestinal
Capilares
6- La lipasa activada por ApoC-II convierte TAGs en AG + glicerol
7- Loa AG entran a las células de los capilares
5- Los quilomicrones pasan de la mucosa intestinal a la linfa y de allí a la sangre que los conduce a los músculos y tejido adiposo
4- Los TAG, colesterol y apolipoproteínas forman los quilomicrones
Quilomicrones
Lipoprotein lipasa extracelular
Intestino delgado
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100 to 500 nm
DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE GRASAS
Quilomicrones
Movilización de los triacilgliceroles almacenados en los tejidos
1-La hormona es reconocida por el receptor
2-Se estimula la adenilato ciclasa vía proteína G. Se produce AMPc que activa PKA
3-PKA fosforila a la lipasa
4-PKA fosforila a perilipin
5-La lipasa accede a los TAGs y los hidroliza
6-Liberación de AG a sangre (ABS)
7-Los AGs ingresan a los miocitos vía un transportador específico
8- Los AGs son oxidados ATP
Glucagón Adrenalina
DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE GRASAS
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La albúmina bovina sérica transporta los ácidos grasos
DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE GRASAS
Destino del glicerol
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DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Los AGs de 12 C o menos ingresan libremente a la mitocondria
Los AGs de 12 C o más deben emplear la lanzadera de la carnitina para ingresar a la mitocondria para lo que deben ser activados por las Acil CoA sintetasa de la membrana externa mitocondrial
Ácido Graso + CoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi
Son oxidados en la mitocondria
Coenzima A
Su precursor vitamínico es la Vitamina B5(pantotenato)
Β-alanina ác. pantoico
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Acil-CoA sintetasas
La activación de los AGsrequiere mucha energía
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
El carboxilato es adenilado por ATP para formar acil-adenilato y PPi. El PPise hidroliza inmediatamente a 2 Pi
El tiol de CoA ataca el acil-adenilato desplazando AMP y formando Acil-CoA
isozimas para distintolargo de cadena
Síntesis de lípidos de membrana
Degradación
Ingreso de Acil-CoA a la mitocondria
Es inhibida por malonil-CoA, es el paso limitante en la degradación de los ácidos grasos
Carnitina
Acil-carnitina
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOSExisten dos pooles de acil-CoA
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Etapas de la oxidación de ácidos grasos
Oxidación de ácidos grasos a acetil-CoA (se genera NADH and FADH2)
Oxidación de acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico (se genera NADH, FADH2 and GTP)
Transferencia de electrones desde el NADH y FADH2 al O2 lo que genera síntesis de ATP
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Oxidación de Ácidos Grasos: Beta oxidación
Isozimas (sg el largo de la cadena)Deshidrogenación con formación de FADH2
Las proteínas reducidas entregan los electrones a la flavoproteína transferidora de electrones
+ de 12 C proteína tri funcional TFP (membrana mitocondrial interna - αβ4)
- de 12 C enzimas solubles de la matriz
Deshidrogenasa. El NADH producido dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa de la cadena de transporte de electrones mitocondrial
tiólisis
Se adiciona una molécula de agua al doble enlace
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
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Los AGs monoinsaturados requieren una enzima adicional que reposiciona el doble enlace
Ác. oleico
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Los AGs poliinsaturados requieren otra enzima (además de la enoil-CoA isomerasa) que reduce el otro doble enlace
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Los AGs de número impar de átomos de C producen Acetil-CoA y Propionil-CoA
Acetil-CoAPropionil-CoA
DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
Oxidación del Propionil-CoA
carboxilación
epimerización
intercambio de posición de los sustituyentes
Ciclo de Krebs
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v
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Vitamina B12 o cianocobalamina
No se mezcla el H intercambiado con el del agua
Posee Co3+
β oxidación: principal mecanismo, ocurre en matriz mitocondrial con liberación de 2 unidades de acetil-CoA por ciclo. También ocurre en peroxisomas de plantas y animales (en el 1º paso de oxidación los electrones son cedidos al O2 para formar H2O2)
α oxidación: principalmente en cerebro e hígado. Un C se pierde como CO2
en cada ciclo, importante en degradación de AG ramificados (vegetales)
ω oxidación: mecanismo minoritario, se vuelve importante cuando hay un déficit en la β oxidación. Ocurre en retículo endoplásmico
Oxidación en peroxisomas: principalmente para la oxidación de AG de cadena muy larga (VLCFA)
Existen varios tipos de oxidaciones de Ácidos Grasos
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Disposición de las enzimas de la β oxidación
Palmitoyl-CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP CoA + 108 ATP +16CO2 +23 H2O
Balance energético
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La oxidación de los AG permite a algunos animales sobrevivir por períodos largos sin agua
Depende de la disponibilidad de sustratos para la beta oxidación. En los animales la disponibilidad se controla por control hormonal de la movilización de grasas de los adipocitos Glucagón: activa lipasa, aumenta la degradaciónInsulina: aumenta la síntesis de AGs, aumenta malonil-CoA , inhibe la acil carnitina transferasa I, inhibe la degradación
Reacciones reguladas:NADH/NAD+ alta se inhibe β-hidroxiacilCoA-deshidrogenasaAcCoA/CoA elevado se inhibe tiolasa
Control de la oxidación de ácidos grasos:
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Cuerpos cetónicos
El AcAc y el β-hidroxibutirato son exportados desde el hígado a o otros tejido para ser usados como combustibles. La acetona se exhala
El Ac-CoA resultante de la β-oxidación puede ingresar al ciclo del ácido cítrico o puede formar cuerpos cetónicos
Da origen a los cuerpos cetónicos
Síntesis de cuerpos cetónicos
Ocurre en la matriz mitocondrial de hígado
Es un intermediario de la síntesis de
colesterol (citosol)
Es la inversa de la última etapa de la oxidación
Reacción reversible, específica para el isómero D, es un paso diferente al de la β-oxidación
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Cuerpos cetónicoscomo como combustibles
Producción de energía
Se sintetiza en hígado y es transportado a otros
tejidos
Formación de cuerpos cetónicos y transporte a
otros tejidos
Bajo condiciones dónde la gluconeogénesis se ve estimulada• diabetes severa• inanición
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SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Proceso general
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Tiene biotina unida en forma covalente mediante una unión amida épsilon NH2 de una Lys
Ac-CoA + ATP + HCO
+ ADP + Pi + H
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-
+
Acetil CoAcarboxilasa
BiotinaVitamina B8
SÍNTESIS DE MALONIL CoA
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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(Acetil CoA carboxilasa)
Tres regiones funcionales• Proteína acarreadora de
biotina• Biotin-carboxilasa• Transcarboxilasa
Animales: tres regiones en una sola cadena polipeptídicamultifuncionalBacterias: tres subunidadesPlantas: Los dos tipos
biotin-enzima + HCO3- + ATP ↔ CO2-biotin-enzima + ADP + Pi
CO2-biotin-enzima + acetil CoA → malonil CoA + biotin-enzima
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
SÍNTESIS DE MALONIL CoA
Ácido grasa sintasa (FAS)
Bacterias y plantas:7 actividades en 7 polipéptidos
Mamíferos:7 actividades en un gran polipéptido
Levaduras:7 actividades en 2 polipéptidos
COMPONENTE
ACP Proteína acarreadora de
acilos
AT Acetil-CoA-ACP
transacetilasa
KS β-cetoacetil-ACP sintasa
MT Malonil-CoA-ACP
transferasa
KR β-cetoacetil-ACP reductasa
HD β-Hidroxiacil-ACP
dehidratasa
ER Enoil-ACP reductasa
*
*
*En mamíferos AT Y MT son catalizadas por el mismo dominio funcional MAT
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Síntesis de ácidos grasos en
mamíferos
La AG sintasa de mamíferos es un dímero SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Transferencia del acetilo del Ac-CoA a un SH de una Cys be la beta-cetoacetil ACP sintasa
COMPONENTE
ACP Proteína acarreadora de acilos
MAT Malonil/Acetil-CoA-ACP transferasa
KS β-cetoacetil-ACP sintasa
KR β-cetoacetil-ACP reductasa
HD β-Hidroxiacil-ACP dehidratasa
ER Enoil-ACP reductasa
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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proteína transportadora de acilos
Transferencia del malonilodel malonil-CoA a un SH de la fosfopanteína de la ACP
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Condensación del acetilo con dos de los C del malonilo(se pierde un CO2)
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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El grupo ceto se reduce a alcohol
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Se elimina una molécula de agua formándose un doble enlace
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Se reduce el doble enlace
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Translocación del acilo a KS
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Se recarga ACP con otro grupo malonilo
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Síntesis del palmitato: La cadena acilo crece por adición de unidades de dos C cedidos por el malonato
Síntesis del palmitato
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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La síntesis de Ácidos Grasos ocurre en el compartimento donde se encuentra el NADPH disponible
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Síntesis de otros Ácidos Grasos a partir del palmitato
AGs escenciales
Sistemas de alargamiento de AG (RE liso y mitocondrias)
Acil Graso CoA desaturasa
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Transferencia del Ac-CoAmitocondrial al citoplasma
Degradaciónde AA
Glucólisis
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Regulación de la síntesis de Ácidos Grasos
Los niveles de malonil-CoAestán regulados alostérica y hormonalmente
Inactivación
Activación
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Regulación conjunta de la síntesis y la degradación de ácidos grasos
ACC
Enzimas clave:Acil-carnitina transferasa 1Acetil-CoA carboxliasa
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Biosíntesis de ácido fosfatídicoOrigen del glicerol-3 -fosfato
SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
Biosíntesis de ácido fosfatídico
Transferencia de los grupos acilos activados (Acil-CoA)
SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
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El ácido fosfatídico es el precursor de triacilglicéridos y fosfoglicerolípidos
SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
Adición de la cabeza polar
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Existen dos estrategias para el agregado de la cabeza polar de los fosfolípidos
En ambos casos el CDP proporciona el grupo fosfato
bacterias mamíferos
COLESTEROL
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Δ3 isopentenil pirofosfato
SÍNTESIS DE COLESTEROL Condensación de 3 moléculas de acetato para dar mevalonato
Conversión de mevalonato a unidades de isopreno activadas
Polimerización de 6 unidades (5 C) para dar escualeno (30 C)
Ciclación del escualeno, oxidaciones, remoción ymigración de grupos metilos) para producir colesterol
SÍNTESIS DE COLESTEROL
Regulación de la síntesis de colesterol
Regulación hormonal de la actividad de la
HMG-CoAreductasa
Regulación del nivel de HMG-CoAreductasa
Regulación de la transcripción(esteroles)
Proteólisis
Inactivación
Activación
SÍNTESIS DE COLESTEROL
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Drogas empleadas para disminuir la concentración de colesterol
Inhibidores de HMG-CoAreductasa
SÍNTESIS DE COLESTEROL
Algunas hormonas derivan del colesterol
(cambios en la cadena lateral e introducción de oxígeno en los anillos)
Afectan el metabolismo de carbohidratos y proteínas: suprime la respuesta inmune, la inflamación, la respuesta alérgica
Hormonas sexuales: afectan los caracteres sexuales 2arios, regulan el ciclo reproductivo femenino
Regulan la absorción de Cl-, Na+, -HCO3 en el hígado
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Las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de colesterol por clivaje y oxidación
de su cadena hidrocarbonada
Hidroxilación de los C-20 y C-22, y la ruptura del enlace que los une
Introducción de átomos de oxígeno
Oxidasas mixtas que emplean NADPH, O2 y citocromo P-450
SÍNTESIS DE ISOPRENOIDES
ABA
UQ
PQ
Δ3 isopentenil pirofosfato
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SÍNTESIS DE EICOSANOIDES
fosfolípido
Fosfolipasa A2
Ciclooxigenasa
Peroxidasa
ibuprofenoaspirina
tromboxanosOtras prostaglandinas
lisofosfolípido
Efecto de los antiinflamatoriosno esteroideos - AINES
SÍNTESIS DE EICOSANOIDES