Marihuana:Efectos en el Neurodesarrollo yEvidencia

sobre usosterapéuticos

Dra. Danisa TorresDra. Magdalena Rodríguez

Residentes de Psiquiatría del Niño y del adolescente PUC7 de septiembre del 2016

Temario- Introducción

- Sistema Cannabinoide

- Marco Regulatorio

- Consumo de THC en Chile

- Influencia en el neurodesarrollo

- Indicaciones y evidencia

- Epilepsia Refractaria

- Dolor Crónico

- Espasticidad

- Náuseas y Vómitos en QMT

- Apetito VIH/SIDA

- Indicaciones psiquiátricas

- Sd Tourette

Conclusiones

Introduccióndelta-9-tetrahidrocannabinol es el principal componenteCannabis sativa es una planta,

euforizante activo.

Sustancia ilícita más consumida en el mundo, prevalencia anual 3,9% globalmente.

El 5,9% en América del Sur y, 11,3% en Chile (1).

Controversias: marco regulatorio, la validación de su consumo y qué pasa con la población infantojuvenil neurodesarrollo: períodos sensibles y críticos.

Comorbilidad y cómo nos llegan en la clínica.

1. Observatorio dChileno de Drogas. Estudio Nacional de drogas en la Pobl. General 2012-2013, Chile

Sistema CannabinoideCannabinoides: Principio activo del cannabis .

En SN interfiere neurodesarrollo, plasticidad sináptica y aprendizaje, dolor y conductas

D9tetra-hidrocannabinol (THC): El principal cannabinoide, único psicoactivo efecto principal en CB1.Libera dopamina en N. Acumbens (CB1-CB2)

Cannabinol (CBN): efecto imnunosupresor.

Canabidiol (CBD): no psicotrópico efecto antiinflamario , analgésico, antihemetico, antinauseosos, ansiolítico, anticonvulsivante, reduce efecto psicotropico de THC, contrarresta consecuencias funcionales de activación CB1 en cerebro.

Cannabigerol (CBG): agonista parcial de CB1 Y 2 , analgésico, antiinflamatorio, bloquea R-serotonina y alfa2adrenérgico

Receptores Cannabinoides

Kaur, Rimplejeet ;Ambwani, Sneha R; Singh, SurjitEndocannabinoid System: A Multi-Facet Therapeutic Target. Curr Clin Pharmacol; Volume: 11, Issue: 2, Date: 2016 , Pages: 110-7.

Receptores Cannabinoides

Marco RegulatorioEn julio de 2015 la Cámara deDiputados aprueba la modificaciónde leyIlícitoSustancias Psicotrópicas, con

N° 20.000, sobre Tráfico de Estupefacientes y

elobjeto de legalizar el autocultivo decannabis para el consumo privado ymedicinal.

conjuntaDeclaracióncannabis: «la marihuana no

sobre eles

saludable» 29 oct 2014

Declaración Conjunta sobre Cannabis

SociedadesAcademia

Médicas de Chilede Medicina

Asociación de Facultades de Medicina Colegio Médico

Consumo de THC en ChileSustancia ilícita más consumida en el mundo, prevalencia anual 3,9% globalmente, 5,9% américa del Sur, 11,3% Chile (1)

Mayor consumo de marihuana entre los 13 y los 17 años en Latinoamérica según la OEA (2).

Consumo en escolares de 8°B a 4°M2011 19,5%

2013 30,6% Aumento de 56,9% (3)

1. Estudio Nacional de drogas en la Pobl. General 2012-2014, Chile2. Informe sobre el uso de drogas de las Américas 2015 (Comisión Interamericana para el Control de Abuso deDrogas3. Décimo estudio Nacional de Drogas en Población Escolar de Chile 2013,SENDA

Evolución de la prevalencia de consumo de consumo de marihuana una vez en la vida, en el último año y último mes en población escolar de Chile entre2001-2013

Evolución de la prevalencia de consumo de consumo de marihuana en el último año según sexo, curso y dependencia administrativa, Chile 2001-2013

Tipo de Marihuana consumida entre prevalentes de último año según sexo y dependencia administrativa Chile,2013

Conducta adaptativa y circuito de recompensa

Aumento de la liberación de Dopamina (DA) a nivel de Núcleo accumbens

Neurobiología del uso de sustancias en eladolescenteDistintas velocidades de maduración

Los procesos de recompensa subcorticales son más fuertes.Los sistemas de control ejecutivo en CPF son más débiles.

La influencia de los pares mejora las respuestas neurales relacionadas con la recompensa y aumento de la búsqueda de sensaciones y comportamientos de riesgo.

Los adolescentes son más susceptibles al estrés marihuana como estrategia deafrontamiento.

Los adolescentes son menos sensibles a algunas de las consecuencias negativas agudas del uso, pero más sensibles a los problemas a largo plazo tales como:

Neurodegeneración y déficits cognitivos.

¿Existe evidencia que avale el uso medicinal de laMarihuana?

Tipos de intervencionesMarihuana o Cannabis Sativa → Contiene numerosos cannabinoides en distintasconcentraciones. Vaporizada o fumada.

Cannabidiol → Cannabinoide activo. Cápsulas y spray oral.

THC → Cannabinoide activo. Cápsulas, spray oral y fumada.

Dronabinol (Marinol) → THC sintética. Cápsulas.

Aprobada en EEUU y Alemania para uso en anorexia en pacientes con SIDA, y para náuseas y vómitos en Cáncer.

Nabilona (Cesamet) → Canabinoide sintético.Aprobada en EEUU para náuseas y vómitos que no responden a tratamientohabitual. También aprobado en UK, Austria y México.

Tipos de intervencionesLevonantradol → Análogo sintético de dronabinol. Cápsulas e intramuscular.

Sin uso clínico actual.

Nabiximols (Sativex)→ Contiene 27 mg THC y 25 mg de canabidiol. Spray oral.

Aprobado en muchos países de la UE y Canadá para espasticidad en esclerosis múltiple.

ECP002A → Delta 9-THC pura natural (>98%). Cápsulas.

Sin comercialización actual.

THC/CBD → Combinación de concentración variable de THC y canabidiol. Cápsulas.

Ácido ajulémico → Canabinoide no psicoactivo sintético. Derivado de metabolito de THC 11 nor- 9 carboxi THC. Cápsulas.

EPILEPSIAREFRACTARIA

Epilepsia RefractariaDefinición → Aquella que no responde a tratamiento con dos fármacos(monoterapia/combinación) correctamente indicados y adecuadamente tolerados paraalcanzar una remisión mantenida (1).

1/3 de las Epilepsias.

Cannabis usada medicinalmente en EPL desde hace miles de años.

Su uso en EPL ↓ con la introducción del Fenobarbital (1912) y la fenitoína (1937).

El descubrimiento de un sistema de señalización cannabinoide endógeno en los 90´renueva el interés por demostrar los efectos de su uso.

Evidencia preclínica del efecto AC:GABAérgico → débil anticonvulsivante.Antagonista indirecto del Rc CB1 → ↓ liberación pre sináptica de glutamatoEfectos antioxidantes y antiinflamatorios

(1) Guía Clínica AUGE Epilepsia Infantil, Minsal 2014

- Grupo de Facebook integradopor padres de niños con EPL refractaria en tto conaceite de cannabis.

-Rango de edad de 2 – 16 años

-Todos con > de 3 años de EPL refractaria y con uso de 12 FAE en promedio previamente

-Dosis de cannabidiol entre 0,5 mg/kg/dia – 28,6 mg/kg/dia

16 padres repostaron disminución de las crisis: 2 libres de crisis8 disminución > 80%3 disminución > 50%3 disminución > 25%

Objetivo:

Determinar la seguridad y efectividad del tto con cannabinoides para EPL

Criterios de Inclusión:Estudios clínicos controlados randomizados

Incluyen estudios con THC y CBD

Outcomes:

Primario: Sin crisis.

Secundario: disminución de 50% de crisis, mejoría de calidad de vida

4 estudios cumplen criterios de inclusión: 48 pacientes en total

RESULTADOS

Ningun estudio logro el outcomeprimario.

El único outcome secundario logrado:

El tto es seguro en dosis de 200-300 mgal dia de cannabidiol

DISCUSIÓN

Los estudios existentes presentanmultiples fallas.

La evidencia disponible es de baja calidad y no es posible determinar efectividad del cannabidiol en el tto de la EPL.

Necesarios nuevos estudios.

Pacientes (edades 1-30 años) con Dg de EPL refractaria, de inicio en la infancia, que estaban recibiendo dosis estables de fármacos antiepilépticos antes del ingreso al estudio.

Inscripción en programa de acceso ampliado a los 11 centros de epilepsia en losEE.UU.

Los pacientes recibieron cannabidiol oral a 2-5 mg / kg/dia hasta dosis máxima de 25 -50 mg/kg.

Objetivo principal → establecer la eficacia (mediana cambio porcentual en la frecuencia mensual media de convulsiones motoras a las 12 semanas) y la seguridad y tolerancia del cannabidiol.

Resultados214 pacientes inscritos (15/1/14 – 15/1/15)

-162 pacientes incluidos en el análisis de seguridad y tolerancia

-137 (64%) pacientes se incluyeron en el análisis de eficacia.

Efectividad → La mediana mensual de frecuencia de las crisis motoras fue de 30 (IQR al inicio del estudio y de 15 sobre la 12 semanas de tratamiento (↓ 54%)

54 pacientes (39%) ↓ del 50% o más en crisismotoras29 pacientes (21%) ↓ del 70% o más en crisismotoras

12 pacientes (9%) ↓ del 90% o más en crisis motoras

Resultados

Efectos adversos reportados en 128 pacientes (79%)de los 162.

“Nuestros hallazgos sugieren que elcannabidiol puede reducir la frecuencia de lascrisis y podría tener una adecuado perfil deseguridad en niños, adolescentes y adultosjóvenes con epilepsia altamente resistente altratamiento”

Dolor CrónicoRevisión sistemática British Journal of Clinical Pharmacology (2011): 18 estudios,766 participantes.

Dolor crónico no relacionado a cáncer.

Intervenciones: cannabis, THC/canabidiol, nabilona, dronabinol, canabidiol.

Resultados:

Canabinoides son modestamente efectivos y seguros para el manejo de dolor, Principalmente neuropático.

Dolor CrónicoMeta-análisis JAMA (2015)→ 28 estudios, 2454 pacientes.

Dolor CrónicoEl número medio de pacientes que informaron una ↓ en el dolor concannabinoides vs placebo fue de al menos 30% (OR, 1.41 [95% CI, 0.99-2.00]

Espasticidad por Esclerosis MúltipleoParálisis por dañomedular

Meta-análisis JAMA (2015): 14 estudios, 2280 participantes.

11 en Esclerosis Múltiple y 3 en Paraplejía por daño medular.

Intervenciones

Nabiximol: 6THC/canabidiol: 4 (2 de ellos también con dronabinol)

Dronabinol: 3

ECP002A y THC fumada: 1

Todos comparados con placebo.

EspasticidadSólo los estudios en EM informaron datos suficientes para permitir estimaciones → Loscannabinoides (Sativex, dronabinol, y el THC/CBD) se asociaron con un > promedio de mejoraen la escala de Ashworth para espasticidad VS placebo, NS (OR, -0,12 [IC del 95%, -0,24a 0,01]

16 pacientes con Espasticidad Refractaria y en Unidad de cuidados paliativos (niños,adolescentes y adultos jóvenes) → rango de edad 1.3 - 26.6 años, mediana de 12,7 años.

Dronabinol 2,5% solución.

Resultados:12 pacientes → abolición o marcada ↓ de espasticidad resistente grave → Rango de dosis en pacientes con → 0,08 a 1,0 mg/kg/d con una mediana de 0,33 mg/kg/d2 pacientes → No se puedo determinar resultados 2 pacientes → sin beneficios .La duración media del tratamiento fue de 181 días (rango 23 - 1429 días).

Uso de dosificación escalada → efectos secundarios raros (vómitos e inquietud).

Conclusiones → En la mayoría de los pacientes el tratamiento con dronabinol mostró efectos prometedores en el tratamiento de la espasticidad resistente en el contexto de cuidados paliativos.

Náuseas y vómitos enQuimioterapiaMeta-análisis JAMA (2015)→ 28 estudios, 1772 participantes.

Náuseas y vómitos enQuimioterapia

Resultados:Todos sugieren mejoría con canabinoides, pero no sería significativo en todos los estudios.Sólo 3 estudios vieron como outcome la respuesta completa;

- 2 con dronabinol, 1 con nabiximol (102 pacientes).- Los 3 fueron comparados con placebo.- OR 3,82, IC 1,55-9.42.

Estimulación del apetito enVIH/SIDA4 estudios, 255 participantes.

Intervención → Todos con dronabinol, 1 también con marihuana

Comparado con → placebo (3) y acetato de megestrol (1).

Resultados:

↑ de peso al comparar con placebo. Sin asociación significativa.

>2 kg en 6 semanas (1 estudio)→ OR 2,2 (IC 0,68-7,27).Evidencia de menor calidad→ ↑ de apetito, ↑ de grasa corporal, ↓ de náuseas,mejoría funcional.

> ↑ de peso al comparar con acetato de megestrol. NSAl combinarlos no se logran mayores aumento mayor de peso.

Depresión5 estudios → 4 que evaluaban dolor crónico y 1 espasticidad, evaluaban depresióncomo un outcome.

Intervenciones:

Dronabinol 1, Nabilona 1, Nabiximol 3.

Resultados:

3 estudios no encontraron diferencias.

1 reporto efecto negativo de spray de nabiximol en altas dosis (11-14 spray por día).

Ansiedad1 estudio, 24 participantes.

TAG.

Intervención: cannabidiol.

Resultados: mejoría en ansiedad en escala visual análoga durante un discurso público. p <0,01.

Otros 4 estudios evaluaban de forma indirecta ansiedad, con beneficio de canabinoides (dronabinol, nabilona y nabiximol), pero no se restringían a pacientes ansiosos.

Trastornos delSueño2 estudios, 54 participantes.

Intervención: nabilona.

Resultados:

Vs placebo: mejoría en índice de apnea/hipoapnea. p= 0.02.

Vs amitriptilina: nabilona mejora el insomnio, pero amitriptilina proporciona un sueño más reparador.

19 estudios (EM y Dolor crónico) lo incluyen como outcome, mejorando la calidad del sueño y la mantención de este, NS. No habría diferencia entre canabinoides.

Psicosis2 estudios, 71 participantes.

Intervenciones:Canabidiol.Comparado con amisulpride o placebo.

Resultados: sin diferencias entre ambos grupos.

Síndrome deTourette

2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo.

35 participantes:1. 12 pacientes adultos

(11H/1M, edad 34 + 13 (SD) años, rango18-66), tratados con dosis única de 5, 7.5 o 10 mg de THC.

2. 24 pacientes adultos (19H/5M, edad 33 + 11 (SD) años, rango 18-68 años) tratados durante 6semanas a partir de 2,5 mg de THC/día. La dosis se aumentó en 2,5 mg cada 4 días hasta dosisobjetivo de 10 mg.

Síndrome deTouretteIntervención → THC en cápsulas.

Resultados → mejoría en la severidad de los tics v/s placebo, sin causar efectosadversos significativos.

Los datos disponibles sobre el efecto de THC en los síntomas obsesivo-compulsivosson inconsistentes.

Conclusiones →A pesar que aún no existe evidencia concluyente sobre la eficacia de loscannabinoides en ST, los autores recomiendan en base a opinión de otros expertos,considerar el uso de THC para el tratamiento de ST en pacientes adultos, cuandolos tratamientos de primera línea no producen mejoría.

Conclusiones

La mayoría de los estudios muestran que los cannabinoides se asocian a mejoría sintomática, pero en general no son estadísticamente significativos.

Moderada calidad de evidencia:

Epilepsia Refractaria: Dronabidiol

Dolor crónico neuropático o por cáncer → nabiximol y THC fumada.Espasticidad en EM → nabiximol, nabilona, dronabinol y THC/canabidiolen cápsulas.

ConclusionesBaja calidad de evidencia

Náuseas y vómitos en QT: dronabinol y nabiximol.

Aumento de peso en VIH/SIDA: dronabinol.

Problemas del sueño: nabilona y nabiximol.

Sd de Tourette: THC en cápsulas.

Muy baja calidad de evidencia:

Ansiedad: canabidiol en discurso público.

ConclusionesSe requieren:

Mayor número de estudios con mayor número de pacientes.

Mediciones más estandarizadas.Tipo, dosis y vía de administración.

Comparación con tratamiento usual, no sólo placebo.

Reporte de efectos adversos y otros resultados no favorables como síndromes de privación.

Randomización y ciego de forma adecuada.

MUCHAS GRACIAS