LI Reunión Nacional de la AEHH XXV Congreso Nacional de la SETH · E. Pérez-Vila, L. Florensa 302...

ISSN 1138-0381

Edición española. Órgano Oficial de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia y de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia,

editada por Acción Médica, S.A., Madrid

Volumen 94, Extraordinario n.o 1, Noviembre 2009

www.aehh.org • www.seth.es

LI Reunión Nacional de la AEHHXXV Congreso Nacional de la SETH

Barcelona, 12-14 de noviembre de 2009

PROGRAMA EDUCACIONALXXII LECCIÓN CONMEMORATIVA ANTONIO RAICHS

SIMPOSIOSCASOS CLÍNICO-CITOLÓGICOS

Haematologica / the hematology journal



PROGRAMA EDUCACIONAL

XXII LECCIÓN CONMEMORATIVA ANTONIO RAICHS

SIMPOSIOS

CASOS CLÍNICO-CITOLÓGICOS

Editores: Álvaro Urbano Ispizua Joan Carles Reverter

Agradecimientos

A las siguientes compañías farmacéuticas, casas comerciales y asociaciones por su colaboración en el desarrollo de la Reunión y del Congreso:

AEAL (Asociación Española Afectados Linfoma), AECC (Asociación Española contra el Cáncer), Alexion, Amgen, Astellas, Baxter, Bayer Schering Farma, Binding Site, Bioser, Boehringer Ingelheim,

Bristol Myers Squibb, Caridian BCT, Celgene, Cephalon, CircaGen, CSL Behring, EHA (European Haematology Association), Esteve, Fresenius, Genzyme, Gilead, GlaxoSmithKline, Grifols, Grupo Ferrer, Horiba ABX, Hospira España, Italfarmaco, Izasa, Janssen Cilag, Leo Pharma,

Merck Sharp & Dohme, Miltenyi Biotech, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Pierre Fabre, Ratiopharm direct, Roche, Rovi, Sanofi-Aventis, Shering Plough, Shire Pharmaceuticals,

Siemens, Swedish Orphan International, Uriach, Vivia Biotech, Wyeth Farma



COMITÉ ORGANIZADORPresidente: Jordi SierraVicepresidente: Jordi FontcubertaVocales: Alberto Altés Isabel Badell Carles Besses Salut Brunet Pere Domènech Jesús Estella Alberto Fernández Joan García Antonio Julià Ramón López Fuensanta Millá Emili Montserrat Ana Muntañola Josep Nomdedéu Inmaculada Roig Miquel Rutllant Josep Sánchez de Toledo Joan Carles Souto Anna Sureda Aránzazu Ugarriza

COMITÉ CIENTÍFICOPresidente: Álvaro Urbano IspizuaVicepresidente: Joan Carles ReverterVocales: Carmen Burgaleta Joan Bargay Mercedes Corral José de Blas Ildefonso Espigado Jordi Esteve Lourdes Florensa Jorge Gayoso Ana Isabel Heiniger J.M. Martí Tutusaus Ángel Remacha Julia Rodríguez Villanueva José Román Josep M.ª Ribera (coordinador del programa

educacional)

Presidente SETH: Joan Carles ReverteVocales: Javier Corral José Félix Lucía Pilar Llamas José Mateo José Antonio Páramo Dolors Tàssies (coordinadora del programa

educacional)

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIAPresidente: Evarist Feliu FrasnedoVicepresidenta 1.ª: María Fernanda López FernándezVicepresidenta 2.ª: Carmen Burgaleta Alonso de OzallaSecretario general: Alfonso José Santiago MaríSecretario adjunto: Ramon Salinas i ArgenteTesorero: Rafael Martínez MartínezContador: Rafael de la Cámara de LlanzaVocales: M.ª Luz Amigo Lozano Lourdes Florensa Brichs Fernando A. González Fernández Ángel León Lara Joaquín Martínez López Teresa Molero Labarta Monserrat Rovira Tarrats Marta Torrabadella ReynosoEx presidentes: Agustín Aznar Gerner Ricardo Castillo Cofiño Gonzalo Díaz de Iraola Pedro Farreras Valentí José Mª Fernández Rañada Jerónimo Forteza Bover Manuel Giralt Raichs Luis Hernández Nieto Antonio López Borrasca Juan Maldonado Eloy-García Julio Outeriño Hernanz Antonio Raichs Solé Agustín Ríos González Eduardo Rocha Hernando Juan M. Rodríguez Fernández Ciril Rozman Borstnar Miquel Rutllant Bañeres José Sánchez Fayos Vicente Vicente García

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE TROMBOSIS Y HEMOSTASIAPresidente: Pascual Marco VeraVicepresidentes: Francisco España Furió José Antonio Páramo FernándezSecretario: Juan Carlos Reverter CalatayudTesorera: Mª Ángeles Dasí CarpioVocales: Mª Isabel Díaz Ricart Pere Domènech Santasusana Saturnino Haya Guaita Victor Jiménez Yuste José Mateo Arranz Juana Vallés Giner Virtudes Vila LianteEx presidentes: Justo Aznar Lucea Francisco Javier Batlle Fonrodona Antonio López Borrasca Fernando Martínez Brotons Miguel Rutllant Bañeres Carlos Villaverde Grote

Haematologica no asume ninguna responsabilidad por las afirmaciones realizadas por los autores de los artículos ni por los mensajes contenidos en la publicidad que vehicula.

Haematologica, Spanish Edition

Edición y Publicidad:ACCIÓN MÉDICA, S.A.c/ Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 MADRIDTelf.: 91 536 08 14 - Fax: 91 536 06 [email protected] • [email protected] (publicidad)

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Haematologica: se distribuye únicamente entre los profesionales de la medicina

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haematologica

haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1) | XXXVII |

Programa EducacionalCoordinadores: J.M.ª Ribera. Barcelona

D. Tàssies. Barcelona

La anemia del ancianoF.A. González Fernández, C. Benavente Cuesta 5

The WHO classification of acute myeloid leukaemiasE. Matutes 13

Hemofilia adquiridaJ. Monteagudo Terrés 18

Resistencia y variabilidad en la respuesta a antiagregantes plaquetarios: diagnóstico, relevancia clínica y opciones terapéuticasV. Vicente, M.L. Lozano, V. Roldán, J. Rivera 22

Patología trombótica relacionada con la gestación: profilaxis y tratamientoA. Santamaría Ortiz 29

Citopenias autoinmunes corticorresitentesJ.R. Cabrera Marín 34

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica del adultoJ.M. Ribera, A. Oriol, J.M. Sancho, M. Morgades, O. García, C. Ferrà, B. Xicoy, M. Batlle, A. Flores, S. Vives, M.J. Jiménez, J. Juncà, I. Granada, L. Zamora, F. Millá, E. Feliu 39

Linfomas cerebrales primariosF. Graus 51

Mieloma múltiple en pacientes de edad avanzadaJ. Bladé, L. Rosiñol, M.ªT. Cibeira, C. Fernández de Larrea 56

Enfermedad injerto contra huésped crónica: fisiopatología, clasificación y tratamientoJ.A. Pérez-Simón 61

XXII Lección Conmemorativa Antonio RaichsCoordinadores: E. Feliu. Barcelona

A. Urbano Ispizua. Sevilla

Síndromes mieloproliferativos crónicosF. Cervantes 73

SIMPOSIOSLeucemia agudaCoordinadores: J. Esteve. Barcelona

J. Díaz-Mediavilla. Madrid

Identificación de mutaciones relevantes en leucemia mieloblástica aguda. Impacto clínicoM. Camós, M. Torrebadell, M. Pratcorona, M. Rozman, J. Esteve 83

Epigenetic deregulation in myeloid malignanciesM.E. Figueroa, A. Melnick 88

Allogeneic stem cell transplantation in younger patients with acute myeloid leukemia in first complete remission:application of sibling and matched unrelated donorsJ.J. Cornelissen 91

Nuevos agentes terapéuticos en la leucemia mieloide agudaJ. Sierra, S. Brunet 94

Linfomas T cutáneosCoordinadores: A. López Guillermo. Barcelona

R.M.ª Pujol. Barcelona

Características citogenéticas de los linfomas T cutáneosB. Espinet, R. Salgado 103

Anemia ferropénicaCoordinadores: A. Remacha. Toledo

J.A. Muñoz. Cádiz

Anemia ferropénica en el paciente anticoaguladoE. Martí Sáez 110

Hierro oral o endovenoso. Nuevos preparadosJ.A. Muñoz, R. Jiménez, C.E. Risueño, C. de Cos Höhr 112

Helicobater pylori y anemia ferropénicaC. Benavente, F.A. González 116

The molecular significance and functional relevance of matriptase-2 mutations in the development of iron-refractory iron deficiency anemiaA.J. Ramsay, A. Remacha, V. Quesada, A. Kwarciak, C. López-Otín, G. Velasco 120

Sumario

| XXXVIII | haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1)

Herramientas informáticas en el laboratorio de hematologíaCoordinadores: J. de Blas. Sevilla

J.L. Vives Corrons. Barcelona

Herramientas de ayuda a la validación de resultados en hematimetríaJ.R. Furundarena Salsamendi 128

Aplicaciones informáticas para la gestión documental de los sistemas de calidad en el laboratorio clínicoJ. Anguita, A. Pérez 138

Can automated blood film analysis replace the manual differential?C. Briggs, S.J. Machin 142

Aplicaciones informáticas para la descentralización del TAOM. Vinuesa Vilella 142

Endotelio y plaquetas: de la biología al tratamientoCoordinadores: P. García de Frutos. Barcelona

J.A. Páramo. Pamplona

The evaluation of the endothelium: recent conceptsA. Blann, S. Apostolakis, E. Shantsila, G.Y.H. Lip 149

Endothelial microparticles in thrombosis and thrombolysis: detection and clinical implicationsE. Anglés-Cano 155

Más allá de la hemostasia: papel de las plaquetas en procesos tromboinflamatoriosM.T. Santos, J. Vallés, A. Moscardó 155

Indicaciones actuales para la terapéutica combinada antiagregante/anticoagulanteM. Heras 161

Nuevas tendencias diagnóstico- terapéuticas en hemofiliaCoordinadores: R. Pérez-Garrido. Sevilla

J.F. Lucía. Zaragoza

Tratamiento del primer hemartros en el paciente hemofílicoJ.A. Aznar 169

Ecografía articular en hemofilia: ¿una práctica para hematólogos? F. Querol, F. Aparisi, J. Beltrán, C. Cifrián 175

El parto en niños con hemofilia: ¿tratar o no tratar?C. Altisent 181

Valoración crítica de los modelos de profilaxis primariaC. Sedano 185

Síndrome mielodisplásicoCoordinadores: J. Bargay. Palma de Mallorca

B. Nomdedéu. Barcelona

Dignóstico citogenético de los síndromes mielodisplásicosF. Solé 192

Algoritmo diagnóstico y tratamiento de los SMD de bajo riesgo. Recomendaciones europeasG.F. Sanz 197

Trasplante con acondicionamiento convencional y de intensidad reducida en síndromes mielodisplásicos y leucemia aguda mieloblásticaD. Valcárcel, R. Martino 207

Linfoma folicularCoordinadores: J. Gayoso. Madrid

E. Conde. Santander

The role of the microenvironment in follicular lymphoma. Meeting of the Spanish Hematology Society, November 2009R.D. Gascoyne 215

Tratamiento de primera línea y mantenimiento en el linfoma folicularA. López-Guillermo, G. Gutiérrez-García 220

Tratamiento de rescate en el linfoma folicularM.ªJ. Terol Casterá, A.I. Teruel Casasús 223

Trasplante de progenitores hemopoyéticos en el linfoma folicular S. Montoto 227

Progenitores hemopoyéticosCoordinadores: A. Urbano Ispizua. Sevilla

J. de la Rubia. Valencia

Trasplante alogénico: ¿médula ósea o sangre periférica?J. de la Rubia 233

Mesenchymal stem cell therapy, a new form of immune suppressionW.E. Fibbe 238

haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1) | XXXIX |

Novedades en hemostasia e hipercoagulabilidadCoordinadores: F. España. Valencia

J. Corral. Murcia

Risk factors for venous thrombosis: genes and lifestyleF.R. Rosendaal 242

Novedades en hemostasia e hipercoagulabilidad: ARN en hemostasia, biología vascular y cardiopatías E. Zorio, L.A. Ramón, P. Medina, E. Fernández, Ó. Cano, J. Navarro, A. Salvador, F. España, A. Estellés, en represntación de la Unidad de Valoración del Riesgo de Muerte Súbita Familiar de la Comunidad Valenciana 244

Implicaciones de la hemorreología en la hemostasia y la trombosis: de la interacción celular a la repercusión molecularG. Escolar, J. Bozzo 252

Serpinas hemostáticasI. Martínez-Martínez, A. Ordóñez, V. Vicente, J. Corral 257

Trasplante de progenitores hemopoyéticosCoordinadores: I. Espigado. Sevilla

M. Jurado. Granada

Impacto clínico de los polimorfismos genéticos en el trasplante alogénicoM. Granell 266

Cytomegalovirus infection in haematopoietic stem cell transplantationsI. Gracia-Ahufinger, F. de la Cruz-Vicente, I. Espigado-Tocino, O.J. BenMarzouk-Hidalgo, J. Mier-Mota, J.M. Cisneros-Herreros, Á. Urbano-Ispizua, P. Pérez-Romero 269

Células mesenquimales y trasplante hematopoyéticoM.C. del Cañizo, S. Carrancio, F.M. Sánchez-Guijo, M. Díez Campelo, J.A. Pérez Simón 275

Genética en hemopatías malignasCoordinadores: F. Prósper. Pamplona

J. Hernández-Rivas. Salamanca

Papel de las alteraciones epigenéticas en la patogénesis y pronóstico de la leucemia linfoblástica agudaJ. Román-Gómez, X, Agirre, A. Jiménez-Velasco, V. Martín, V. Arqueros, A. Heiniger, F. Prósper, A. Torres 280

MicroRNA y tumores hematológicosA. Navarro, T. Díaz, M. Monzó 288

New molecular aspects of malignant lymphomasJ.I. Martín-Subero 294

Mecanismos de resistencia a los inhibidores de tirosina-cinasa en la leucemia mieloide crónicaA. Jiménez-Velasco, J. Román-Gómez, X. Agirre, M. Alcalá, F. Prósper, A. Torres, A.I. Heiniger 297

El histiocitoCoordinadores: L. Florensa. Barcelona

M. Barbón. León

Del monoblasto al histiocito/macrófagoS.Woessner, L. Arenillas, A. Ferrer, E. Pérez-Vila, L. Florensa 302

El histiocito: el macrófago de las enfermedades de depósito lisosomalP. Giraldo, P. Irún 309

Linfohistiocitosis hemofagocíticaI. Astigarraga Aguirre 315

Estado actual en el diagnóstico y tratamiento de las histiocitosis de células de LangerhansC. Rodríguez-Galindo 319

HemoterapiaCoordinadores: M. Corral. Salamanca

J. Carmona. Sevilla

Aféresis terapéuticas: nuevas evidencias para definir las indicacionesC. Arbona 323

Anemia hemolítica autoinmune: diagnóstico serológico y tratamiento transfusionalC. Zamora de Pedro 325

Uso óptimo de la transfusión de plaquetasM. Lozano Molero, J. Cid Vidal 330

Trazabilidad y seguridad de la transfusión en el hospitalN. Carpio, F. Moscardó, F. Arriaga, M.A. Sanz 332

Aplicaciones terapéuticas de los nuevos anticoagulantes oralesCoordinadores: R. Lecumberri. Pamplona

J. Mateo. Barcelona

Nuevos anticoagulantes orales J. Fontcuberta 338

| XL | haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1)

Profilaxis del tromboembolismo venoso con inhibidores orales de la trombina y del factor XaM. Monreal 345

Prevención de la embolia de origen cardiaco con los nuevos anticoagulantes oralesP. Domènech, E. Pina, J. Peris, E. Rosselló 348

Nuevos métodos de diagnóstico en hemostasia y trombosisCoordinadores: M.ªF. López Fernández. A Coruña

P. Llamas. Madrid

Utilidad de los test de generación de trombina en la hemofiliaV. Jiménez Yuste, I. Fernández, M.T. Álvarez, M. Martín-Salces, I. Rivas, N. Butta, A. Rodríguez de la Rúa 354

Controversias en el diagnóstico del síndrome antifosfolípidoL.J. García Frade, J.M. Martín Antorán, E. Fernández Fontecha 358

Métodos diagnósticos en la enfermedad de von WillebrandJ. Batlle, A. Pérez-Rodríguez, E. Lourés Fraga, Á. Rodríguez Trillo, M.F. López-Fernández 363

Día a día en el laboratorio de hemostasia: automatización y modelos de gestión informatizada R. Mata Serna, P. Llamas Sillero 373

Síndromes mieloproliferativos crónicosCoordinadores: C. Besses. Barcelona

L. Hernández-Nieto. Tenerife

Impacto de las mutaciones de JAK2 en el diagnóstico y clasificación de las neoplasias mieloproliferativas no leucémicasJ. Martínez-López, E. Albizua, I. Rapado, M. Gallardo, S. Barrios, R. Ayala 380

Síndromes mieloproliferativos crónicos: papel de los leucocitos y mecanismos de trombofilia en policitemia y trombocitemiaA. Álvarez Larrán, E. Arellano 383

Tratamiento adaptado a riesgo en policitemia vera y trombocitemia esencialC. Burgaleta, A. de Ozalla, J.J. Gil-Fernández 387

Familial chronic myeloproliferative disorders –from a curiosity to a model for pathogenesis and disease evolutionH. Cario 394

Gestión clínica en hematologíaCoordinadores: E. Feliu. Barcelona

A. Heiniger. Málaga

Satisfacción del paciente hematológico y sus familiasJ. Trelis 398

Gestión clinica y calidad en hematología y hemoterapiaM.Á. Cuesta Casas, A.I. Heiniger Mazo 400

Funcionamiento integrado de la clínica con el laboratorioP. Sánchez Godoy 403

La motivación de los profesionales de la saludV. Martínez Espinosa 410

Nuevos aspectos clínicos y biológicos de la fibrinolisisCoordinadores: P. Marco. Alicante

J.C. Reverter. Barcelona

Fibrinolisis y enfermedades endocrinasA. Estellés, E. Zorio, J. Gilabert-Estellés, L.A. Ramón, A. Braza Boïls, F. España 412

Trombólisis en el ictus isquémicoJ. Álvarez Sabín 418

Fibrinolisis y proteolisis: implicaciones e interpretación clínica de las pruebas de laboratorioJ. Orbe, J.A. Rodríguez, J.A. Páramo 422

Importancia de la estructura de la fibrina en su lisabilidad: estudio en distintas situaciones patológicasA.M. Lauricella, D.N. de Paris, A. Arín, G. Rosa 428

Terapia celular: de la investigación básica a la transfusión sanguíneaCoordinadores: L. Blanco. Valladolid

P. Ortiz. Barcelona

Mecanismos que regulan la generación de células madre hematopoyéticas en el embrión de ratón: ¿qué se necesita para producir células madre hematopoyéticas?A. Bigas Salvans 434

Back and forth with the stem cell niche: How RHO GTPases control stem cell traffickingJ.A. Cancelas 437

¿Es posible producir componentes sanguíneos in vitro a partir de células madre?A. Pla, J.J. Cairó, J. García 446

haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1) | XLI |

CASOS CLÍNICO-CITOLÓGICOSCoordinadores: E. Tuset. Girona

M.ªJ. Muruzábal. Cantabria

Caso 1

Niño de 3 años con alteraciones en la pigmentación, pancitopenia y fiebre F.J. Ortuño, J.L. Fuster, M.L. Lozano, M.M. Bermúdez, E. Llinares, A. Galera, S. Alfayate, A.I. Antón, J. Rivera, M.M. Osma, A. Jerez, V. Vicente 451

CASO 2

Hipoplasia medular con pequeña clona HPNM. Aymerich, M. Suárez-Lledo, A. Martínez-Trillos, J.L. Aguilar, M. Rozman, B. Nomdedéu, N. Villamor 455

Caso 3

Paciente con adenopatías, toxicodermia y leucemia aguda con diferenciación eosinofílica de carácter clonalE. Luño, C. Sanzo, R. Llorente, E. Fuente, M. González, A. Fernández, F. Jonte, E. Fanjul, B. Ordóñez, A. Díaz 458

CASO 4

Presentación simultánea de linfoma linfocítico y leucemia mieloide agudaV.L. Peri, J.M. Bosch Benítez, C. Camacho García, J.L. Alfonso Martín, R. Fernández Martín, M.M. Caballero Gómez, J.D. González San Miguel, J.M. Díaz Cremades 463

CASO 5

Fiebre, pancitopenia y hepatoesplenomegalia en varón de 37 años con infección por virus de la inmunodeficiencia humanaL. Morabito, T. Martín-Santos, J.M. Raya, I. Ceballos, H. Álvarez-Argüelles, L.M. González del Castillo, M.R. Alemán, M.L. Brito, L. Hernández-Nieto 467

CASO 6

Leucemia aguda linfoide T con marcadores mieloidesM. Camós, T. Toll, S. Rives, A. Català, M. Pérez-Iribarne, R. Berrueco, N. Conde, A. Quintero, E. Tuset, J. Estella 470

PROGRAMAEDUCACIONAL

COORDINADORES: J.M.ª RIBERA. Barcelona D. TÀSSIES. Barcelona

haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1) | 3 |

Resumen

El Programa Educacional de la LI Reunión Nacional de la AEHH y el 25 Congreso Nacional de la SETH que tenemos el placer de coordinar trata de abarcar en profundidad temas relevantes de la práctica hema-tológica habitual. En algunos casos porque se trata de situaciones frecuentes y, en otros, porque se anali-zan procesos en los que ha habido avances notables que han determinado modificaciones en el enfoque diagnóstico o terapéutico. Como es habitual, se ha buscado un equilibrio en la distribución de temas con el fin de abarcar las diversas áreas de nuestra especialidad, como son la clínica, el laboratorio, la trombo-sis y hemostasia y la hemoterapia/inmunohematología.

Una situación muy frecuente en pacientes ancianos tanto hospitalizados como ambulatorios es la ane-mia. Aunque con frecuencia es multifactorial, su estudio preciso puede poner de manifiesto alteraciones corregibles que redundarán en una notable mejoría en la calidad de vida de los pacientes. Otros aspec-tos de la fisiopatología de la anemia del anciano son todavía poco conocidos y el proceso diagnóstico está poco sistematizado. El doctor González (Hospital Clínico San Carlos de Madrid) revisa el tema en profun-didad, con especial énfasis en la estrategia diagnóstica y las diversas posibilidades terapéuticas. Otra situa-ción menos frecuente, pero a veces difícil de resolver, son las citopenias autoinmunes corticorresistentes. Una vez establecido el fracaso a una pauta de glucocorticoides bien administrada, se abre un abanico muy amplio de posibilidades terapéuticas, en muchos casos más basadas en el empirismo que en resultados de estudios clínicos reglados. Los avances en el conocimiento de la patogenia de estas citopenias han llevado a la inclusión de nuevos fármacos en el arsenal terapéutico, que están determinando variaciones en el al-goritmo terapéutico de estas citopenias, especialmente de la púrpura trombocitopénica inmune. Todo ello lo desarrolla en profundidad el doctor Cabrera (Hospital Puerta de Hierro de Madrid).

Las hemopatías malignas ocupan una gran parte del quehacer de los hematólogos. Así, la clasificación de las leucemias agudas ha variado notablemente conforme nos hemos acercado al conocimiento de las lesiones genéticas y moleculares que subyacen en su patogenia. Fruto de ello ha sido el paso de una clasi-ficación puramente morfológica a una morfológica, genética y molecular, la cual está además en constan-te evolución. La doctora Matutes (Royal Marsden Hospital de Londres) efectúa una revisión de la última clasificación (4ª Edición) de la OMS de las leucemias mieloides agudas, con especial énfasis en los nuevos aspectos incorporados a la clasificación anterior. La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es poco frecuen-te en el adulto y los progresos en las últimas décadas han sido tan sólo moderados en este grupo de edad. Sin embargo, merced al mayor conocimiento de los diversos subgrupos de LAL, se ha podido pasar de un tratamiento basado exclusivamente en factores pronósticos a uno más individualizado en función del sub-tipo genético-molecular. Y ello está empezando a proporcionar resultados más prometedores. Todo esto lo analiza el doctor Ribera (Institut Català d’Oncologia-Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona). Por su parte, el tratamiento del mieloma múltiple ha cambiado enormemente con el desarrollo clínico de va-rios fármacos, especialmente activos en diversas combinaciones. La cantidad de información clínica es tan grande que hace necesaria una interpretación cuidadosa para su aplicación con criterio a la práctica clínica habitual. Ello es especialmente válido en pacientes de edad avanzada, donde la propia edad y las comor-bilidades obligan a tener un especial cuidado en el tratamiento con los nuevos fármacos. El doctor Bladé (Hospital Clínic de Barcelona), con amplia experiencia en el mieloma, hace una puesta al día de este tema relevante. A su vez, aunque poco frecuentes, los linfomas primarios del sistema nervioso central han co-brado relevancia clínica por su incidencia creciente y por la progresiva mejoría en los resultados del trata-miento. Ello obliga a efectuar un balance equilibrado entre la intensidad y la eficacia del tratamiento, en

Programa educacional

COORDINADORES: J.M.ª RIBERA. Barcelona D. TÀSSIES. Barcelona

| 4 | haematologica/edición española | 2009; 94 (Extra 1)

un intento de aumentar todavía más la tasa de curaciones sin pagar por ello el peaje de una excesiva toxi-cidad. El doctor Graus (Hospital Clínic de Barcelona) ha liderado desde hace años protocolos multicéntri-cos de tratamiento de estos linfomas y sus aportaciones son por tanto del máximo interés.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) constituye un área terapéutica en continua evolu-ción en cuanto a sus indicaciones y modalidades. La enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) to-davía constituye una de las complicaciones más frecuentes y potencialmente más graves del TPH. A pe-sar de los avances en el conocimiento de su fisiopatología y también en el tratamiento, todavía ocasiona una elevada mortalidad y morbilidad. Esto último es especialmente frecuente en la EICH crónica, donde con frecuencia los tratamientos la controlan en mayor o menor grado, pero pocas veces la erradican. Por ello es especialmente valiosa la aportación del doctor Pérez Simón (Hospital Clínico Universitario de Sa-lamanca), que cuenta con experiencia clínica y biológica en la EICH y que efectúa una revisión sobre la re-ciente clasificación y el tratamiento de la EICH crónica.

La hemofilia adquirida es una diátesis hemorrágica poco frecuente, que se ocasiona por la aparición de autoanticuerpos dirigidos contra el factor VIII de la coagulación. Aunque su incidencia es baja, es una en-tidad grave que suele asociarse con una alta morbilidad y mortalidad. Por ello, una rápida sospecha clíni-ca, la adecuada caracterización en el laboratorio del anticuerpo inhibidor y la conducta terapéutica opor-tuna son de capital importancia para la mejora de la supervivencia del paciente. Como sucede con otras enfermedades raras, la existencia de registros internacionales puede ser de gran ayuda para avanzar en el conocimiento y homogeneizar conductas terapéuticas. En su ponencia, el doctor Monteagudo (Hospital Clínic de Barcelona), con amplia experiencia clínica y de laboratorio en el tratamiento de pacientes con diátesis hemorrágica, revisa los aspectos epidemiológicos y clínicos de la hemofilia adquirida, los proce-dimientos de laboratorio encaminados a la identificación del inhibidor, así como las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad, tanto para el tratamiento del episodio agudo hemorrágico como para la erra-dicación del anticuerpo inhibidor.

El tratamiento con fármacos antiagregantes plaquetares constituye una herramienta esencial en el tra-tamiento y prevención de eventos trombóticos en los pacientes con patología vascular arterial. Aunque la eficacia de los antiagregantes está bien demostrada, algunos pacientes desarrollan nuevos eventos vascu-lares durante el tratamiento. Este fenómeno, descrito hace ya años para el tratamiento con ácido ace-til salicílico, se ha denominado “resistencia” o, más recientemente, “respuesta clínica inadecuada” a los antiagregantes. La correcta identificación de estos pacientes es, por tanto, de gran relevancia clínica. Sin embargo, uno de los aspectos más debatidos es la capacidad de las pruebas de laboratorio, disponibles actualmente, para identificar a los pacientes con riesgo de presentar nuevas trombosis, así como la estan-darización e idoneidad de las mismas. El doctor Vicente (Hospital Universitario Morales Meseguer-Centro Regional de Hemodonación de Murcia) analiza con detalle la conveniencia de la metodología de laborato-rio disponible, su correlación con las manifestaciones clínicas y los diversos factores que pueden influir en la variabilidad interindividual y en la respuesta inadecuada a los antiagregantes plaquetarios.

Por último, es conocido que la gestación y el puerperio constituyen una causa adquirida de riesgo de trombosis. En las mujeres que además presentan otros factores de trombofilia, congénita o adquirida, este riesgo se ve incrementado, a la vez que también aumenta el riesgo de padecer otras complicaciones vascu-lares obstétricas, tales como la preeclampsia. Además, la demanda creciente de procedimientos de repro-ducción asistida añade complejidad al control de las pacientes con riesgo trombótico. Para el eficaz con-trol de estas situaciones clínicas es necesario estratificar el riesgo que comportan, a la vez que establecer las pautas óptimas de profilaxis en cada caso. Una de las mayores dificultades para ello es que la mayoría de las recomendaciones actuales están basadas en extrapolaciones a partir de población no embarazada y en estudios observacionales. La doctora Santamaría (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona), experta en el tema, nos ofrece en su ponencia una perspectiva actualizada de la patología trombótica, tan-to arterial como venosa, relacionada con la gestación.

Deseamos que el contenido del presente Programa Educacional responda a las expectativas de los mé-dicos hematólogos y especialistas en formación y contribuya a actualizar nuestros conocimientos en una especialidad con un desarrollo tan rápido como es la Hematología-Hemoterapia.

LI Reunión Nacional de la AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional


Introducción

La anemia es una de las situaciones patológicas más común que nos podemos encontrar en la práctica clí-nica diaria, siendo especialmente frecuente en las personas de edad avanzada. Sin embargo, sólo en los últimos años, debido al envejecimiento de la pobla-ción, se han realizado estudios para conocer su pre-valencia real, así como sus posibles causas y las re-percusiones sobre el estado de salud y la esperanza de vida en pacientes de edad avanzada.

En este sentido se estima que en el mundo hay cer-ca de 500 millones (7% de la población mundial) de adultos mayores de 65 años y que en el 2030 esta cifra se duplicará alcanzando el billón (12%). En los países desarrollados, la caída de la natalidad con la disminución de la mortalidad está acentuando este fenómeno de envejecimiento con un incremento sus-tancial de la población octogenaria que constituye el segmento de la población que más está creciendo. Así, por ejemplo, se estima que en EE UU en el 2050 se cuadruplicará este segmento de la población con 21 millones de personas1.

En España, en la actualidad el 16,6% de la pobla-ción es mayor de 65 años y se calcula que este por-centaje aumentará hasta el 36% en el 2050 con un 7,2% mayor de 80 años2.

Epidemiología

La estimación de la prevalencia de la anemia en el an-ciano varía dependiendo de los criterios utilizados en la definición de la anemia (puntos de corte de la he-moglobina) y de las características demográficas de la población sobre las que se halla realizado el estudio (rangos de edad, raza, hospitalización, etc.). De esta forma se han comunicado prevalencias que varían de un 2,9% a un 61% en varones y de un 3,3 a un 41% en las mujeres3,4.

En la mayoría de los estudios se utilizan como pun-tos de corte de la hemoglobina (Hb) para definir la anemia los establecidos por la OMS (120 g/L de Hb para las mujeres y en 130 g/L para los hombres)5. No obstante, la validez de estos criterios está en el mo-mento actual sujeta a debate. En este sentido, en un estudio realizado por el instituto de salud y nutrición de EE UU (NHANES III) se observó una diferencia

significativa entre grupos raciales, presentando la po-blación blanca no hispana una prevalencia significa-tivamente menor que la población negra (9,0% ver-sus 27,8%) (Figura 1), y parece que estas diferencias tienen una base biológica, de forma que la población negra presenta una Hb fisiológicamente más baja in-dependientemente de las diferencias socioeconómi-cas6. En un estudio prospectivo en una cohorte de pa-cientes mayores de 65 años, el quintil más bajo de Hb (< 137 g/L en hombres y < 126 g/L en mujeres) pre-sentó una mayor sensibilidad que los criterios de la OMS para la identificación de un incremento de la mortalidad7. Por otro lado, aunque hay una disminu-ción de la hemoglobina (y hematocrito) con el enve-jecimiento en los hombres debido a la reducción de la producción de testosterona8, los estudios longitu-dinales no apoyan la afirmación de que esta disminu-ción se traduce en anemia9. Por lo tanto, los niveles de Hb que definen la anemia deberían estar en rela-ción con el mejor estado de salud posible según los rangos de edad, aunque esta aproximación incluiría un mayor número de personas con anemia. No obs-tante, serían necesarios más estudios con controles que contemplaran las posibles comorbilidades que interfirieran en esta valoración para que este enfoque se pueda utilizar en la práctica clínica diaria10.

En un metaanálisis reciente que engloba 34 estu-dios con más de 85.000 adultos mayores de 65 años, utilizando los criterios de la OMS, la prevalencia glo-bal de la anemia fue del 17%, de un 12% (3-50%) en ancianos de comunidades extrahospitalarias, de un 47% (31-50%) en los que recibían cuidados médicos

La anemia del ancianoF.A. González Fernández, C. Benavente CuestaServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Figura 1. Porcentaje de personas mayores de 65 años de edad con anemia, según raza, etnia y sexo. NHANES III6.



a domicilio y de un 40% (40-72%) en los ingresados en un hospital11.

Otro dato interesante desde un punto de vista epi-demiológico es que la prevalencia se incrementa según aumenta la edad y este incremento es mayor en los hombres que en las mujeres6 (Figura 2). De esta forma, en los mayores de 85 años (grandes ancianos u oldest-old) la anemia está presente en del 29,6% y el 30,7% de los hombres y en el 16,5% y el 17,7% de las muje-res en dos estudios diferentes, respectivamente12,13.

En la mayoría de los casos el grado de anemia es leve, así en el estudio NHANES III que incluye adul-tos mayores de 65 años extrahospitalarios, menos del 1% presentaban una Hb < 100 g/L y menos de 3% una Hb < 110 g/L6.

Consecuencias de la anemia

Un creciente número de estudios en la literatura mé-dica apoya el argumento de que la anemia incluso leve o una Hb más baja de lo normal se asocia con una amplia morbilidad y una mayor mortalidad, que son particularmente marcadas en los más ancianos.

Entre estas asociaciones con morbilidades destacan:• Mayor prevalencia del síndrome de fragilidad,

constituyendo la anemia un factor de riesgo inde-pendiente en su desarrollo con un efecto multipli-cativo junto a la patología cardiovascular14.

• Disminución en su rendimiento y capacidad física15.

• Deterioro cognitivo con mayor riesgo de desarro-llar demencia16,17.

• Reducción de la movilidad con un mayor ries-go de caídas recurrentes y menor densidad de los huesos y del músculo esquelético18-21.

• Incremento en la prevalencia de depresión grave22.• Mayor frecuencia y duración de hospitalización,

así como un mayor riesgo de desarrollar delirium durante ésta23,24.

• Peor evolución en insuficiencia car-diaca congestiva25.

• Mayor frecuencia de complicaciones y peor recuperación postoperatoria tras cirugía26.

Respecto a la mortalidad, ésta se ha asociado significativamente con la ane-mia en adultos mayores de 65 años inde-pendientemente de la causa de la muerte, la existencia o no de comorbilidad y del rango de edad. Existe una relación pro-porcional directa entre el riesgo de muer-te y el descenso de nivel de Hb con ries-gos significativos, incluso con descensos leves de la Hb8,23.

Sin embargo, todavía queda por definir en qué grado interviene la anemia en esta asociación por sí sola, dado que en la mayoría de las ocasiones es un signo de una enfermedad subyacente, y puede ser que constituya un marcador de gravedad de esta enfermedad de base.

Estas diferencias en la morbilidad y mortalidad en relación con la anemia son más notables en la pobla-ción blanca que en la negra, lo que podría reflejar, al igual que la diferencia en la prevalencia de la anemia, las diferencias fisiológicas en los niveles de Hb, de forma que la población negra presenta unos niveles normales Hb menores que la población blanca6.

Etiología

La anemia no debe considerarse como una conse-cuencia inevitable del envejecimiento, de forma que en el 80% de los ancianos se identifica una causa sub-yacente. Sin embargo, por el alto grado de comorbi-lidad que existe es difícil determinar cuál es la causa final responsable de la anemia, de forma que aproxi-madamente en dos tercios de los pacientes la ane-mia es multifactorial, encontrándose dos o más pato-logías como posibles causas de anemia6.

La procedencia es un factor importante en la va-loración de las posibles causas. Así, en los pacien-tes hospitalizados las anemias posthemorragias, bien por cirugía, traumatismo o por sangrado digestivo o genitourinario, son mucho más frecuentes que en los pacientes ambulatorios, y en estos últimos las más frecuentes son la anemia de tipo crónico o asociada a enfermedades inflamatorias, la anemia ferropénica y la anemia por insuficiencia renal11.

No obstante, en los estudios donde se valora la po-sible causa de la anemia, la estratificación va a depen-der de los parámetros valorados, que en la mayoría de las ocasiones son inadecuados o insuficientes, de forma que en muchos de ellos no se realizan pruebas de hemólisis, aspirado de médula ósea, determina-

Figura 2. Porcentaje de personas con anemia en la población general según edad y sexo. NHANES III6.



ción de factores de maduración, niveles de eritropo-yetina, etc. Esto ha determinado que prácticamente en la totalidad de los estudios exista un porcentaje que varía entre el 14 y el 50% de casos en los que no se encuentra una causa que justifique la anemia11. Dentro de estos casos persiste un porcentaje entor-no al 20-30% que, pese a que se haga una exhaus-tiva búsqueda, realmente no se descubre un factor etiológico claro, por lo que recientemente ha surgido el concepto de anemia propia del anciano o anemia inexplicada del anciano27.

De esta forma, en el estudio NHANES III, utilizan-do pruebas de laboratorio como la capacidad total de fijación del hierro, sideremia, ferritina, vitamina B12, fólico sérico, protoporfirina eritrocitaria, proteína C reactiva, glucosa, creatinina y factor reumatoide, las anemias se estratificaron en anemia nutricional, anemia de enfermedad crónica y anemia inexplica-da (Tabla 1)6,27.

Dentro del grupo de las anemias nutricionales se englobaría la anemia ferropénica, que en la mayoría de las ocasiones son debidas a pérdidas crónicas de sangre por tubo digestivo, en especial por lesiones tu-morales, lo que obliga a realizar una exploración di-gestiva completa endoscópica. Además, hay que te-ner en cuenta que la celiaquía puede ser la causa de anemia ferropénica y debutar a partir de los 60 años, y estos pacientes responden a la dieta sin gluten de forma similar a los más jóvenes. La dieta puede ser un factor importante en algunos casos, al igual que la ingesta de antiinflamatorios, así como a la presencia de Helicobacter pylori a nivel gástrico5,6,27.

El segundo tipo en frecuencia en este grupo sería las anemias por déficit de vitamina B12. Aunque es frecuente encontrar niveles bajos de vitamina B12 en

el anciano (10-15%), sólo un pequeño porcentaje (1-2%) presentan anemia por este déficit27. Sin embar-go, cada vez hay más evidencia de la relación entre la disminución de los niveles de vitamina B12 con la existencia de alteraciones neurológicas y disminu-ción de la capacidad cognitiva, así como con la pre-sencia de osteoporosis asociada a una mayor inciden-cia de fracturas de cadera28. Hay que tener en cuenta que es frecuente la asociación de anemia ferropénica y por déficit de vitamina B12, que en alguna serie llega hasta el 10% de las anemias6.

La anemia por déficit de ácido fólico es mucho me-nos frecuente debido a que muchas personas mayo-res usan suplementos vitamínicos que contienen áci-do fólico y en algunos países se fortifica la dieta27. Sin embargo, esta sobrefortificación con ácido fólico, dada la alta prevalencia del déficit vitamina B12 a es-tas edades, puede tener efectos perjudiciales. En este sentido, los pacientes con déficit de vitamina B12 con niveles más altos de ácido fólico se asocian a mayo-res problemas cognitivos6. Cuando aparece el déficit de fólico se suele asociar al abuso del alcohol26.

La anemia de trastornos crónicos o asociada a la in-flamación es el tipo de anemia más frecuente6,11; sin embargo, la falta de pruebas o test diagnósticos espe-cíficos y sensibles hace que en algunos estudios esté infravalorado y en otros, al contrario, sobrevalora-do27. Aunque su mecanismo patogénico no es bien conocido, se ha relacionado con el efecto inhibito-rio de las diferentes citoquinas inflamatorias sobre la eritropoyesis, así como con el aumento de sínte-sis de hepcidina que determinaría un atrapamiento del hierro por los macrófagos del sistema mononu-clear fagocítico, que tiene como resultado una dismi-nución en los niveles de hierro plasmático y, por tan-

Tabla 1. Distribución de los tipos de anemia en mayores de 65 años. NHANES III6

Anemia N.º de pacientes Tipo (%) Todas anemias (%)

Anemia nutricional / sangrado

Déficit de hierro 467.000 48,3 16,6

Déficit de ácido fólico 181.000 18,8 6,4

Déficit de vitamina B12

166.000 17,2 5,9

Déficit de ácido fólico y vitamina B12

56.000 5,8 2,0

Déficit de hierro y ácido fólico/vitamina B12

95.000 9,9 3,4

Total 965.000 100,0 34,3

Anemias de enfermedad crónica

Insuficiencia renal (IRC) 230.000 25,4 8,2

Proceso inflamatorio (AI) 554.000 61,3 19,7

IRC y AI 120.000 13,3 4,3

Total 904.000 100,0 32,2

Anemia inexplicada 945.000 – 33,5

Total 2.814.000 – 100,0



to, una menor disponibilidad de éste para las síntesis de nueva hemoglobina29. Se ha relacionado con nu-merosos procesos neoplásicos, infecciosos o inflama-torios agudos y crónicos, y recientemente se ha visto la existencia de un aumento de citoquinas inflamato-ria en patologías como la insuficiencia cardiaca, dia-betes y aterosclerosis30,31.

En los ancianos se ha observado una respuesta in-flamatoria aberrante, con una elevación prolongada de la interleuquina (IL-6) y el factor de necrosis tu-moral (TNF-α), incluso después de haber desapare-cido el estímulo inflamatorio, que se ha relacionado con la disminución de las hormonas sexuales que re-gularían negativamente la inflamación y la reducción de catabolismo de estas citoquinas inflamatorias32,33. Esta anormal regulación de la inflamación justificaría que la anemia asociada a ella sea especialmente fre-cuente en los pacientes de edad avanzada27,32,33.

La insuficiencia renal constituye otra de las causas frecuentes de anemia en el anciano, que representa en torno al 10% de los casos6. Incluso insuficiencias renales moderadas pueden cursar con anemia por una falta de producción de eritropoyetina. Dada la alta prevalencia de la insuficiencia renal en la pobla-ción anciana, su asociación con otras posibles cau-sas de anemia es frecuente y puede empeorar la si-tuación clínica de estas otras patologías. Por tanto, su despistaje es importante, sobre todo porque el com-ponente renal de la anemia puede responder a dosis bajas de agentes eritropoyéticos34.

Las síndromes mielodisplásicos son una causa fre-cuente de anemia del anciano. La edad media de su presentación se sitúa entono a los 70 años, el 80% de los casos se diagnostican en mayores de 60 años y un 26% de los pacientes superan los 80 años35. Se estima que su incidencia es de 8,1 por 100.000 habi-tantes y año en nuestro medio36. Sin embargo, dada la necesidad de realizar aspirados de médula ósea y estudios citogenéticos para su correcto diagnósti-co, su prevalencia en la mayoría de los estudios so-bre las causas de la anemia del anciano es infravalo-rada o no se contempla, incluyéndose en las anemias inexplicadas. No obstante, se estima que su preva-lencia se sitúa entre el 5 y el 10% de las anemias del anciano6.

Anemia inexplicable del anciano

Aproximadamente en un tercio de los pacientes an-cianos con anemia no se encuentra una causa aparen-te, por lo que recientemente se ha acuñado el térmi-no de anemia inexplicable o propia del anciano para esta situación, que se caracteriza por una anemia leve, normocítica y normocrómica con niveles de eritro-poyetina más bajos de los esperados para el nivel de

Hb37. Aunque estos niveles bajos de eritropoyetina sugieren que la anemia podría estar en relación con un proceso inflamatorio oculto, en un estudio donde se valoraron marcadores inflamatorios como la pro-teína C reactiva, la IL-6 y el TNF-α, éstos fueron ba-jos, descartando la inflamación, al menos como el factor más importante38.

Recientemente se está empezando a considerar a este tipo de anemia, más que como un hallazgo mis-terioso que se diagnóstica por exclusión del resto de las causas, como un entidad compleja multifacto-rial, de forma que la contribución relativa de estos factores variará con la heterogeneidad clínica obser-vada37.

Entre estos factores se han involucrado37:• Disminución de la función endocrina renal según

aumenta la edad asociada a la edad en la función renal, que determina una reducción en la respues-ta de la eritropoyetina.

• Reducción de los niveles de andrógenos en hom-bres y mujeres con el envejecimiento que puede representar una disminución en el nivel de hemo-globina de hasta 10 g/L.

• Desregulación en la respuesta inflamatoria.• Disminución en la capacidad proliferativa de la

células pluripotenciales hematopoyéticas (dismi-nución de la reserva medular), que se traduciría en una disminución de la eritropoyesis.

• Disminución de los requerimientos de oxige-nación por la pérdida de masa muscular (sarco-penia).

• Signos precoces de mielodisplasia que afectarían a la eritropoyesis sin afectar a los leucocitos ni a las plaquetas.

Estos factores (con la excepción de la mielodispla-sia) se podrían considerar como característicos del envejecimiento y no requieren ni implicarían la pre-sencia de enfermedades concurrentes. Otros factores, como la malnutrición y el abuso de medicamentos y alcohol, que se presentan con mayor frecuencia en las personas mayores, también pueden tener un efec-to negativo sobre eritropoyesis37.

Por lo tanto, la anemia inexplicada está directa e in-directamente relacionados con el envejecimiento y, como tal, es más común en los ancianos de edad más avanzada, y prácticamente no existe en las personas sanas menores de 50 años27.

Evaluación clínica

En la evaluación clínica de los pacientes de edad avan-zada con anemia es de particular importancia la iden-tificación de las condiciones de comorbilidad y una historia detallada del tratamiento farmacológico, in-cluido el hábito tóxico del alcohol por su alta preva-



lencia y su asociación etiológica, sintomática y pro-nóstica con la anemia27.

En cuanto a los datos complementarios de labora-torio, los podemos agrupar en pruebas siempre útiles y, por tanto, imprescindibles en la evaluación inicial; y un segundo grupo de pruebas más específicas, que

se deben realizar en función de los resultados de las primeras27 (Tabla 2).

Al igual que en los pacientes jóvenes un aproxima-ción diagnóstica práctica sería estratificar las anemias según su volumen corpuscular medio (VCM)39 (Figu-ra 3), teniendo en cuenta que en los pacientes de edad

Tabla 2. Evaluación clínica de la anemia del anciano. Pruebas necesarias para la aproximación diagnóstica27

Pruebas iniciales (siempre útiles)

• Hemograma, reticulocitos, extensión de sangre periférica

• Estudio de hierro (ferritina, sideremia, capacidad total de fijación, IST, receptor soluble de la transferrina)

• Niveles séricos de vitamina B12

, ácido metilmalónico y homocisteína

• Bioquímica básica, incluyendo creatinina

• Niveles séricos de eritropoyetina

Pruebas secundarias (útiles ocasionalmente)

• Hormonas tiroideas, testosterona

• Test de inflamación (VSG, proteína C reactiva)

• Aspirado y/o biopsia de médula ósea. Estudio citogenético

• Niveles séricos y eritrocitarios de ácido fólico

• Pruebas específicas de fisiología eritrocitaria (masa eritrocitaria, interleucina 6, estudios de membrana, estudios enzimáticos, estudio de hemoglobinas, etc.)

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de la anemia en mayores de 65 años39.

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avanzada la existencia de más de una patología con efectos opuestos sobre el VCM es frecuente.

Tratamiento

Hasta el momento actual no hay guías clínicas que indiquen cuál es la mejor manera de manejar la ane-mia leve de los ancianos, o si esta anemia debe ser tratada aunque no se haya corregido la patología sub-yacente que la causa.

Los pacientes con déficit nutricionales (hierro, vi-tamina B12, ácido fólico) o anemia severa debido a la insuficiencia renal o inflamación, por supuesto, de-ben recibir la administración de suplementos de los nutrientes deficientes o el tratamiento con eritropo-yetina recombinante (r-HuEpo), respectivamente. Sin embargo, el enfoque adecuado en los casos con ane-mia inexplicable es más difícil de establecer, especial-mente si la anemia es relativamente leve y el pacien-te no está claramente sintomático39.

Pese a los claros beneficios de la transfusión de he-matíes en cuanto a disminución de la morbilidad y mejoría de la calidad de vida, no está exenta de ries-gos, como las reacciones transfusionales agudas, la transmisión de infecciones, la sobrecarga de volumen y la sobrecarga de hierro, por lo que no constituyen una buena alternativa en los pacientes con niveles de Hb > 100 g/L39.

Hasta la aparición de la r-HuEpo, los andrógenos han sido utilizados en diversos tipos de anemia in-cluyendo la anemia inexplicable de los ancianos. Sin embargo su efectividad es menor que la r-HuEpo y presentan una toxicidad no despreciable (hirsutismo, acné, atrofia testicular, peliosis del hígado, elevado riesgo de cáncer hepatocelular y de cáncer de prós-tata). Por lo tanto, los andrógenos son menos utiliza-dos hoy en día, y su papel en la anemia inexplicable del anciano no está aclarado39.

Un pequeño ensayo clínico prospectivo controlado a doble ciego frente placebo demostró que la r-HuEpo aumentaba los niveles de hemoglobina y la calidad de vida en pacientes de edad avanzada con anemia (me-diana de Hb 105 g/L antes de iniciar el tratamiento), incluyendo casos de anemia inexplicable40. Sin em-bargo, el uso generalizado de agentes eritropoyéti-cos en pacientes ancianos con anemia leve todavía no se puede recomendar sin más pruebas de futuros en-sayos, tanto porque sería muy costoso como por las dudas que se han planteado acerca de su seguridad. Diversos estudios con pacientes oncológicos tratados o no con quimioterapia y radioterapia han sido dete-nidos precozmente por efectos adversos en la rama de tratamiento con agentes eritropoyéticos41,42. Por último, en un estudio aleatorizado con 1.432 pacien-tes con anemia debido a la insuficiencia renal, los tra-

tados con r-HuEpo para alcanzar una Hb de 135 g/L presentaron más eventos adversos y no mejoraron la función cardiaca en comparación con aquellos trata-dos con el objetivo de alcanzar una Hb de 113 g/L43. Desde marzo del 2007 la FDA recomienda que los pacientes no deben ser tratados para alcanzar un ni-vel de Hb superior a 120 g/L.

Por tanto, hasta que no se disponga de más datos, en la anemia de los ancianos sólo se debe intervenir terapéuticamente en las causas, y la anemia en sí no debe ser tratada con agentes eritropoyéticos a me-nos que el paciente esté gravemente sintomático o en riesgo vital, por lo que sea necesario un soporte trans-fusional (por ejemplo, Hb < 100 g/L).

Conclusiones

La anemia es un problema común, no valorado sufi-cientemente y que no se debe considerar como una consecuencia normal del envejecimiento. Su falta de evaluación en el anciano puede dar lugar a un retra-so en el diagnóstico de causas potencialmente trata-bles. La falta de tratamiento se puede asociar con una mayor prevalencia de las diferentes comorbilidades, una disminución del estado funcional y de su cali-dad de vida y un aumento de la mortalidad. El enve-jecimiento de la población determina que en un futu-ro pueda constituir un importante problema de salud pública, por lo que es necesario un abordaje multidis-ciplinar que englobe aspectos científicos, epidemio-lógicos, clínicos y sociales que nos permita contestar algunas cuestiones todavía no bien definidas:• ¿Cuál es la mejor definición de la anemia en las di-

ferentes poblaciones de personas mayores?• ¿Cuál es la magnitud de la morbilidad producida

por la anemia personas mayores en nuestro medio, y cómo puede ser corregida mediante las terapias actuales?

• ¿Hay realmente una “anemia del envejecimiento o del anciano” específica? Si es así, ¿cómo pueden ser diagnosticados y tratados estos pacientes?

• ¿Las personas de edad avanzada deben ser estudia-das rutinariamente para descartar anemia o sólo en algunos casos seleccionados?

• ¿Qué especialidad es la que mejor puede abordar la problemática del diagnóstico y tratamiento de los pacientes ancianos con anemia y cuál debería ser el papel de la hematología?

• ¿Debe elaborarse una guía clínica del manejo de la anemia en ancianos?

• ¿Cuáles son las implicaciones económicas de nues-tro sistema de salud de un enfoque más agresivo a la anemia en el ancianos?

• ¿Cómo se debe coordinar la investigación en la bús-queda de las respuestas a estas cuestiones?



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Introduction

The World Health Organization (WHO) classifica-tion of Tumours of the Haemopoietic and lymphoid tissues was published in 2001 and resulted from an extensive collaborative work of haematopatholo-gists and molecular biologists recognized experts in the various fields with the advice of clinical haema-to-oncologists1. Special attention was made that ex-perts from different parts of the world were repre-sented. The classification aimed at establishing: 1) uniform criteria for the definition of haemopoiet-ic malignancies which could be useful for diagno-sis and 2) a common nomenclature which could be adopted worldwide. Such “common language” and diagnostic guidelines have facilitated over the last years the communication among clinicians and sci-entists allowing them to perform comparative mul-ticenter studies and develop therapeutic approaches with the ultimate benefit to the patients. The previ-ous WHO classification (3rd edition) provided an ex-cellent framework to be used in the current practice and, indeed this has been the case, for most patholo-gists, haematologists and clinicians devoted to classi-fy, diagnose and treat patients with the various types of haemopoietic malignancies1. In 2006, the investi-gators met again as it was apparent that the classifi-cation needed to be updated in the light of the major advances in the field of molecular biology and avail-ability of novel treatments. Again various commit-tees integrating members from different disciplines were set up in order to incorporate in the classifica-tion the relevant new information available and an updated version of the WHO classification has been published in November 2008 (4th edition)2.

Because there is no gold standard to classify a hae-matopoietic tumour within a particular group, major emphasis were made on the following: 1) the charac-terization and definition of the various disease enti-ties requires a multiparametric analysis which should include morphology, immunophenotype and gen-otype and recognises that the diagnostic weight of one or another investigation varies among the differ-ent diseases and, 2) the stratification or subdivision of the neoplasms should consider not only clinico-pathological and genetic features but also prognos-tic features to ensure that provides relevant informa-tion to the clinician for the optimal management of

the patients. In a broad sense, the WHO classifica-tion recognises three main disease categories accord-ing to the cell origin of the neoplastic cell: 1) lym-phoid neoplasms (precursor and mature); 2) myeloid disorders including chronic myeloproliferative disor-ders, acute myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes (MDS) and, 3) a miscellaneous that com-prises, among others, histiocytic and dendritic cell derived diseases.

I shall briefly review the basis and principles of the WHO classification in its present status with a fo-cus on the classification of acute myeloid leukaemia (AML), highlight the changes introduced in the re-vised WHO classification and briefly outline some distinct disease entities that are included in sections other than AML but that may present as AML or the lineage of the neoplastic cell involved is related to the myeloid line.

WHO classification of AML. Diagnostic tools

Classification of the myeloid neoplasms relies on a combination of clinical and laboratory features the latter including morphology, bone marrow histolo-gy, immunophenotype and molecular genetics. Mor-phology allows estimation of the proportion of blasts and evaluation of the presence of dysplastic chang-es. Further, certain AML with recurrent chromosome abnormalities have a characteristic morphology that points towards the diagnosis of a particular AML subtype. Good examples are cases with hypergran-ular acute promyelocytic leukaemia (APL) and those with acute myelomonocytic leukaemia with imma-ture eosinophils (AML-M4-Eo) which are associated respectively with the t(15;17) and inv(16) or t(16;16). The proportion of bone marrow infiltrating blasts, unlike in acute lymphoblastic leukaemia (ALL), is very relevant to the diagnosis of AML and to distin-guish it from MDS. The blast count should be esti-mated in all cases by morphological examination of the blood and bone marrow smears and should not be derived from CD34 cell counts by flow cytometry. Megakaryoblasts should be considered in the blast differential but not erythroblasts unless we are deal-ing with a pure erythroid leukaemia in which there is a neoplastic proliferation of poorly differentiated blasts or proerythroblasts accounting for greater than

The WHO classification of acute myeloid leukaemiasE. MatutesReader and Consultant Haematologist. Haemato-Oncology Unit. Institute of Cancer Research/ Royal Marsden Hospital. London (United Kingdom)



80% of the bone marrow cellularity with few, if any, myeloblasts. The bone marrow trephine biopsy is also contributive to this analysis and it is particular-ly useful in haemodilute specimens and fibrotic bone marrows from megakaryoblastic AML and acute panmyelosis with myelofibrosis; it also allows evalu-ation of the bone marrow stroma and the more accu-rate assessment of the cellularity. Problems may arise in distinguishing in the bone marrow smears mono-blasts from promonocytes and the latter cells from atypical monocytes. The distinction between mono-blasts and promonocytes is not critical for the diag-nosis of AML as both are considered blasts; however, distinction between promonocytes and atypical/dys-plastic monocytes is relevant to establish a diagnosis of AML and rule out that of chronic myelomonocyt-ic leukaemia (CMML). Cytochemistry is nowadays rarely carried out on the routine practice as it has been largely substituted by immunophenotyping. Nevertheless, stains for myeloperoxidase (MPO) and non-specific esterases may add information to the immunophenotyping and contribute to diagnosis.

Immunophenotyping using a comprehensive panel of monoclonal antibodies that detect antigens in my-eloid and lymphoid progenitor cells is a solid stone for the diagnosis of AML by determining the nature or lineage of the blasts. It is critical in distinguishing minimally differentiated AML (M0-AML) from ALL, in confirming or establishing the diagnosis of mega-karyoblastic AML and in detecting mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) and blastic plasmacytoid dendritic cell leukaemia. In addition, certain immu-nophenotypic patterns are associated with some re-current chromosomal abnormalities such it is the case of APL in which the blasts are often CD34 and HLA-Dr negative and have a strong MPO expression. The detection of phenotypes that raise suspicion of the presence of a cytogenetic abnormality may help on setting or planning specific genetic investigations in these cases. Furthermore, atypical or aberrant im-munophenotypic profiles are found in greater than 60% of AML and these facilitate investigation and detection of minimal residual disease (MRD) at fol-low-up after chemotherapy.

Molecular genetic studies of the neoplastic cells should be performed in AML when ever possible. However it has to be acknowledged that this is not always feasible due to the lack of laboratory facil-ities and/or failure in the sample processing. The WHO classification considers a variety of distinct disease entities on the basis of chromosome translo-cations/inversions and/or gene mutations. These ab-normalities can be detected by standard cytogenet-ics, fluorescence in situ hybridization (FISH) and/or reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). The use of one or another methodology will

depend on the abnormality that is being looked for. In addition, these genetic changes may have a ma-jor prognostic impact and might be of great help to the clinician to devise or establish optimal and tai-lored treatments. Microarray genome-wide expres-sion profiling is still in its infancy in myeloid derived tumours and the information derived from this in-vestigation has not been incorporated in the WHO classification. Although gene expression profiling is relevant for research and provides key information on the biology of the disease, it has not yet found its place on a diagnostic or clinical scenario3,4.

Revised WHO classification of AML

AML is a disease that results from the clonal expan-sion and accumulation of an “aberrant” myeloid pro-genitor cell; it may involve more than one lineage (i.e. myeloid and megakaryocytic) and it is the most com-mon form of leukaemia in adults. It affects predomi-nantly adults without a particularly geographical dis-tribution but exposure to certain agents (ie, benzene) predisposes to the disease.

As in the 3rd Edition of the WHO, in the revised version, the threshold of blasts to make the diagno-sis of AML is >20%; however, this does not apply to patients presenting with: 1- isolated “myeloid sar-coma”, a tumour of myeloblasts occurring in oth-er sites than bone marrow such as skin or lymph node and that responds well to AML directed ther-apy5, 2-patients in whom blasts harbour the follow-ing recurrent genetic abnormalities t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q12), and inv(16)(p13.1q22) or t(16;16) (p13.1q22) and 3-some cases of erythroid leukaemia when erythroid precursors account for greater than 50% of the cellularity.

The five major subgroups of AML are shown in Ta-ble 1. As in the previous edition, the WHO has con-sidered the following issues: 1) whether there is a background or a previous clinical history suggesting that the disease is “secondary” or related to chemo/radiotherapy; 2) whether it arises from a silent phase of MDS the latter designated AML with myelodys-plasia-related changes and 3) whether the neoplas-tic cells have certain recurrent genetic abnormali-ties. Such stratification of AML not only has given insights on the putative origin of the clonogenic cell (i.e. myeloid committed or myeloid stem cell in cas-es with myelodysplasia-related changes) but also has provided relevant information on the prognosis and outcome of the patients6. Globally, the three subcat-egories of cases with recurrent genetic abnormali-ties already defined in the previous WHO edition but not the new three subcategories added in the updat-ed version have a favorable prognosis whilst those



with myelodysplasia-related changes and secondary to therapy fare worst. Although rearrangement of genes encoding for transcription factors such as the retinoic acid receptor alpha (RARA), CBFB or RUNX1 are considered to be early events in leukaemogenesis by impairing cell differentiation, second hits in these cells are required to maintain and promote prolifera-tion, survival and expansion of the neoplastic clone. These second hits may be multiple and comprise de-regulation of a variety of genes such as mutations or internal tandem duplications of the fms-related ty-rosine kinase 3 (FLT-3) gene, mutations of nucleo-phosmin (NPM1), c-KIT, CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein alpha gene), Wilms’ tumour 1 (WT1) and/or N and K-RAS. The two-hit model will explain the additional abnormalities such as c-KIT mutations seen in cases with t(8;21) or inv(16). Investigation of the presence of these secondary events is particularly

important in patients in whom a primary abnor-mality (normal cytogenetics) is not detected such it is the case of the category of AML Not Oth-erwise Specified (AML NOS) which represents a substantial proportion of cases, around 30%. The presence of these abnormalities may also help to stratify these patients in several prognos-tic groups as patients with c-KIT and WT1 muta-tions and/or internal tandem duplication of FLT-3 have an unfavorable outcome7-10. Incorporation of these genetic changes in the updated WHO classification has been a challenge as by them-selves do not define a distinct “clinico-patho-logic-genetic” entity since they are present in a range of AML subgroups with or without oth-er abnormalities; in addition, they are not mu-tually exclusive. Despite of this, some of them have been considered and included in the classifi-cation as provisional entities (i.e. AML with mu-tated NPM1 or with nucleophosmin cytoplas-mic expression and cases with mutated CEBPA). Further studies are needed to establish whether these provisional groups constitute separate dis-ease entities. Both these abnormalities of NPM1 and CEBPA are relatively frequent in adult AML but NMP1 mutations appear to be less common in children11. In cases with a normal karyotype and absence of FLT-3 internal tandem duplica-tions, appear to be associated with a favorable prognosis. Although internal tandem duplica-tions of FLT-3 have not been considered for dis-ease stratification, its prognostic significance should not be disregarded particularly in cases of AML NOS. In summary, the current classifi-cation has incorporated some but not all new in-formation concerning genetic abnormalities and, according to this, few changes have been intro-duced as outlined below.

Modifications introduced in the new WHO classification

1. AML with recurrent genetic abnormalities in-cludes now three new genetic defined entities (Ta-ble 1) and two provisional entities: cases with muta-tions of NPM1 and cases with mutations of CEBPA. It is worth to note that whilst in the previous WHO classification, the prognosis was favorable in these patients, this is not the case in the updated version as the new three added definitive entities have an unfavorable prognosis. In addition, cases with acute promyelocytic leukaemia (APL) with variant translo-cations of RARA (17p12) involving partner chromo-somes different than 15 such as 11q23, 11q13, 5q35 and 17q11.2, are considered separately. The rationale

Table 1. Acute myeloid leukaemias (AML). WHO classification

1. AML with recurrent genetic abnormalities

AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

AML* with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

AML* with inv(3)(q21q26) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

AML* (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

AML with gene mutations:Provisional entity: AML with mutated NPM1Provisional entity: AML with mutated CEBPA

2. AML with myelodysplasia-related changes

3. Therapy – related myeloid neoplasms

4. AML, not otherwise specified (NOS)

AML with minimal differentiation (M0)

AML without maturation (M1)

AML with maturation (M2)

AML (myelomonocytic) (M4)

AML (monoblastic/monocytic) (M5)

AML (erythroid): Pure erythroid

Erythroid/myeloid (M6)

AML (megakaryoblastic) (M7)

AML (basophilic)

Acute panmyelosis with myelofibrosis

5. Myeloid sarcoma

6. Myeloid proliferations related to Down syndrome:

Transient abnormal myelopoiesis

AML associated with Down syndrome

7. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms

* New entities incorporated



behind this is that some of these variant cases do not have typical APL features and may be resistant to all-trans retinoic acid (ATRA). Therefore, these cas-es should be diagnosed as AML with a variant RARA translocation. AML with 11q23 (MLL) abnormalities has been more specifically renamed as AML with t(9;11) (p22;q23)/MLLT3/MLL and cases with other MLL abnormalities such as a tandem duplication of this gene are not included in this category. 2. AML with multilineage dysplasia is renamed

AML with myelodysplasia-related changes and this group includes cases with: a) AML arising from a pre-vious MDS or MDS/myeloproliferative disorder; b) AML with specific dysplasia related chromosome abnormalities namely unbalanced abnormalities of chromosomes 7 and 5 but also balanced transloca-tions which are not included in the group of AML with recurrent genetic changes and c) AML with greater than 50% of cells from two myeloid lineages being dysplastic, designated AML with multilineage dysplasia. This category also includes some of the cases previously classified as AML NOS erythroid/myeloid leukaemia (see later). Validation of such cri-teria to classify these three diseases under the um-brella of AML with myelodysplasia-related changes has been recently documented in a series of a 100 consecutive AML patients12.3. Therapy related myeloid neoplasms are not fur-

ther subclassified in alkylating/radiation and type II topoisomerase related. This group of myeloid neo-plasms includes both therapy related AML and ther-apy related MDS occurring after exposure to chemo-therapy and/or radiotherapy. The two subcategories are regarded as a unique clinical disease indepen-dently of the proportion of blasts. The rationale for not subdividing into two subgroups according to the type of agent responsible for the development of AML or MDS is that in practice most patients receive combination chemotherapy that include both types of drugs. Still, it is worth to consider as to wheth-er they are related to one or another type since these two subgroups have characteristic clinical, morpho-logical and genetic features.4. AML NOS. This group comprises cases that

do not fulfill the criteria to be included in the previ-ous three categories. Subclassification into the vari-ous AML NOS subgroups is based on the major lin-eage involved (i.e. megakaryoblastic or monocytic) and degree of differentiation of the blasts and this can be achieved by morphology, cytochemistry and immunophenotyping. Overall, these subgroups overlap with the previous French-American-British (FAB) classification of AML. Cases of M7-AML with t(1;22)(p13;q23) and AML with inv(3)(q21;q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2) are now considered in the group of AMLs with recurrent chromosome abnormalities and

some cases assigned before as AML NOS (erythroid/myeloid leukaemia) are reclassified in AML with my-elodysplasia-related changes.5. Myeloid proliferations related to Down syn-

drome include AML and transient abnormal myelo-poiesis (TAM) or transient myeloproliferative disor-der; in the latter patients, the disease evolves into AML in around 20-30% of cases. AML in infants and children with Down syndrome are often megakaryo-blastic (50% of cases) and their frequency is similar to ALL; this incidence is sharply different than what is seen in the other children in whom ALL is signifi-cantly more frequent than AML (ALL/AML: 4/1). In both AML and TAM, in addition to trisomy 21, so-matic mutations of the gene encoding the transcrip-tion factor GATA are frequently present and pathog-nomonic. The distinct clinical and laboratory features of these diseases in Down syndrome are the ratio-nale to consider as a separate entity from other forms of AML in children.6. Blastic plasmacytoid dendritic cell leukaemia

was previously included in the WHO 3rd Edition un-der blastic natural killer cell lymphoma /leukaemia but in the revised version is considered as a separate AML category. This is an aggressive disease thought to derive from plasmacytoid dendritic cells and pres-ents with a high frequency with extramedullary in-volvement, particularly of the skin. Some cases are associated or develop acute myeloid or monocyt-ic leukaemia. The immunophenotype is characteris-tic with expression of CD4, CD56, CD123 and TCL-1; in around half of the cases the blasts are CD68+13. Despite of these characteristic phenotypic features, some cases may be problematic and difficult to diag-nose as not all the typical dendritic cell markers are expressed whilst cells may be positive for some B and T lymphoid not strictly specific lymphoid markers.

In addition to these AML groups there are cas-es that may present as AML or ALL and they have been included in other sections. This is the case of mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) and that of cases with myeloid and lymphoid neoplasms as-sociated to eosinophilia and harboring abnormalities of the platelet derived growth factor alpha and beta (PDGFA/PDGFB) or FGFR1 mutations. The blasts in MPAL cases do not show a clear evidence of differen-tiation along a single cell lineage and most likely rep-resent leukaemias of early haemopoietic stem-cells with myeloid and lymphoid features. Criteria for the definition of MPAL has been refined and, in particu-lar, it has been considered as major diagnostic crite-ria: 1) the expression of highly specific markers for the myeloid (i.e., MPO) and lymphoid (i.e. CD3) lin-eages regardless of the expression of other less spe-cific markers and 2) exclusion of AML cases with recurrent genetic abnormalities. Myeloid and lym-



phoid neoplasms with eosinophilia and abnormali-ties of PDGFA/PDGFB or FGFR1 are thought to de-rive from a pluripotent lymphoid/myeloid progenitor cell and may present as T-lymphoblastic lymphoma, AML, including myeloid sarcoma in the cases with FGRF1 mutations or the patients develop AML fol-lowing a phase of chronic eosinophilic leukaemia14. Patients with AML will have infiltration by blasts co-existing with eosinophilia (often mature abnormal eosinophils).

Conclusions

The WHO classification of AML in its updated v

LI Reunión Nacional de la AEHH XXV Congreso Nacional de la SETH · E. Pérez-Vila, L. Florensa 302...

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