LI Reunión Nacional de la AEHH XXV Congreso ... - … · Anemia ferropénica en el paciente...

ISSN 1138-0381

Edicin espaola. rgano Oficial de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia y de la Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia,

editada por Accin Mdica, S.A., Madrid

Volumen 94, Extraordinario n.o 1, Noviembre 2009

www.aehh.org www.seth.es

LI Reunin Nacional de la AEHHXXV Congreso Nacional de la SETH

Barcelona, 12-14 de noviembre de 2009

PROGRAMA EDUCACIONALXXII LECCIN CONMEMORATIVA ANTONIO RAICHS

SIMPOSIOSCASOS CLNICO-CITOLGICOS

Haematologica / the hematology journal



PROGRAMA EDUCACIONAL

XXII LECCIN CONMEMORATIVA ANTONIO RAICHS

SIMPOSIOS

CASOS CLNICO-CITOLGICOS

Editores: lvaro Urbano Ispizua Joan Carles Reverter

Agradecimientos

A las siguientes compaas farmacuticas, casas comerciales y asociaciones por su colaboracin en el desarrollo de la Reunin y del Congreso:

AEAL (Asociacin Espaola Afectados Linfoma), AECC (Asociacin Espaola contra el Cncer), Alexion, Amgen, Astellas, Baxter, Bayer Schering Farma, Binding Site, Bioser, Boehringer Ingelheim,

Bristol Myers Squibb, Caridian BCT, Celgene, Cephalon, CircaGen, CSL Behring, EHA (European Haematology Association), Esteve, Fresenius, Genzyme, Gilead, GlaxoSmithKline, Grifols, Grupo Ferrer, Horiba ABX, Hospira Espaa, Italfarmaco, Izasa, Janssen Cilag, Leo Pharma,

Merck Sharp & Dohme, Miltenyi Biotech, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Pierre Fabre, Ratiopharm direct, Roche, Rovi, Sanofi-Aventis, Shering Plough, Shire Pharmaceuticals,

Siemens, Swedish Orphan International, Uriach, Vivia Biotech, Wyeth Farma



COMIT ORGANIZADORPresidente: Jordi SierraVicepresidente: Jordi FontcubertaVocales: Alberto Alts Isabel Badell Carles Besses Salut Brunet Pere Domnech Jess Estella Alberto Fernndez Joan Garca Antonio Juli Ramn Lpez Fuensanta Mill Emili Montserrat Ana Muntaola Josep Nomdedu Inmaculada Roig Miquel Rutllant Josep Snchez de Toledo Joan Carles Souto Anna Sureda Arnzazu Ugarriza

COMIT CIENTFICOPresidente: lvaro Urbano IspizuaVicepresidente: Joan Carles ReverterVocales: Carmen Burgaleta Joan Bargay Mercedes Corral Jos de Blas Ildefonso Espigado Jordi Esteve Lourdes Florensa Jorge Gayoso Ana Isabel Heiniger J.M. Mart Tutusaus ngel Remacha Julia Rodrguez Villanueva Jos Romn Josep M. Ribera (coordinador del programa

educacional)

Presidente SETH: Joan Carles ReverteVocales: Javier Corral Jos Flix Luca Pilar Llamas Jos Mateo Jos Antonio Pramo Dolors Tssies (coordinadora del programa

educacional)

ASOCIACIN ESPAOLA DE HEMATOLOGA Y HEMOTERAPIAPresidente: Evarist Feliu FrasnedoVicepresidenta 1.: Mara Fernanda Lpez FernndezVicepresidenta 2.: Carmen Burgaleta Alonso de OzallaSecretario general: Alfonso Jos Santiago MarSecretario adjunto: Ramon Salinas i ArgenteTesorero: Rafael Martnez MartnezContador: Rafael de la Cmara de LlanzaVocales: M. Luz Amigo Lozano Lourdes Florensa Brichs Fernando A. Gonzlez Fernndez ngel Len Lara Joaqun Martnez Lpez Teresa Molero Labarta Monserrat Rovira Tarrats Marta Torrabadella ReynosoEx presidentes: Agustn Aznar Gerner Ricardo Castillo Cofio Gonzalo Daz de Iraola Pedro Farreras Valent Jos M Fernndez Raada Jernimo Forteza Bover Manuel Giralt Raichs Luis Hernndez Nieto Antonio Lpez Borrasca Juan Maldonado Eloy-Garca Julio Outerio Hernanz Antonio Raichs Sol Agustn Ros Gonzlez Eduardo Rocha Hernando Juan M. Rodrguez Fernndez Ciril Rozman Borstnar Miquel Rutllant Baeres Jos Snchez Fayos Vicente Vicente Garca

SOCIEDAD ESPAOLA DE TROMBOSIS Y HEMOSTASIAPresidente: Pascual Marco VeraVicepresidentes: Francisco Espaa Furi Jos Antonio Pramo FernndezSecretario: Juan Carlos Reverter CalatayudTesorera: M ngeles Das CarpioVocales: M Isabel Daz Ricart Pere Domnech Santasusana Saturnino Haya Guaita Victor Jimnez Yuste Jos Mateo Arranz Juana Valls Giner Virtudes Vila LianteEx presidentes: Justo Aznar Lucea Francisco Javier Batlle Fonrodona Antonio Lpez Borrasca Fernando Martnez Brotons Miguel Rutllant Baeres Carlos Villaverde Grote

Haematologica no asume ninguna responsabilidad por las afirmaciones realizadas por los autores de los artculos ni por los mensajes contenidos en la publicidad que vehicula.

Haematologica, Spanish Edition

Edicin y Publicidad:ACCIN MDICA, S.A.c/ Fernndez de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 MADRIDTelf.: 91 536 08 14 - Fax: 91 536 06 [email protected] [email protected] (publicidad)

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Publicacin mensual (ms dos nmeros extraordinarios). Tarifa de suscripcin anual: Personas fsicas 127,63 MIR/estudiantes Consultar Empresas e instituciones 285,17

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Suscripciones: ACCIN MDICA, S.A. c/ Fernndez de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 MADRID. Tfno.: 91 536 08 [email protected] de datos: ACCIN MDICA, S.A. declara cumplir lo dispuesto por la Ley Org-nica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal.

Haematologica: se distribuye nicamente entre los profesionales de la medicina

Control voluntario de difusin realizado por

Impresa en Espaa por: Impresos IzquierdoDepsito legal:

haematologica

haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1) | XXXVII |

Programa EducacionalCoordinadores: J.M. Ribera. Barcelona

D. Tssies. Barcelona

La anemia del ancianoF.A. Gonzlez Fernndez, C. Benavente Cuesta 5

The WHO classification of acute myeloid leukaemiasE. Matutes 13

Hemofilia adquiridaJ. Monteagudo Terrs 18

Resistencia y variabilidad en la respuesta a antiagregantes plaquetarios: diagnstico, relevancia clnica y opciones teraputicasV. Vicente, M.L. Lozano, V. Roldn, J. Rivera 22

Patologa trombtica relacionada con la gestacin: profilaxis y tratamientoA. Santamara Ortiz 29

Citopenias autoinmunes corticorresitentesJ.R. Cabrera Marn 34

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica del adultoJ.M. Ribera, A. Oriol, J.M. Sancho, M. Morgades, O. Garca, C. Ferr, B. Xicoy, M. Batlle, A. Flores, S. Vives, M.J. Jimnez, J. Junc, I. Granada, L. Zamora, F. Mill, E. Feliu 39

Linfomas cerebrales primariosF. Graus 51

Mieloma mltiple en pacientes de edad avanzadaJ. Blad, L. Rosiol, M.T. Cibeira, C. Fernndez de Larrea 56

Enfermedad injerto contra husped crnica: fisiopatologa, clasificacin y tratamientoJ.A. Prez-Simn 61

XXII Leccin Conmemorativa Antonio RaichsCoordinadores: E. Feliu. Barcelona

A. Urbano Ispizua. Sevilla

Sndromes mieloproliferativos crnicosF. Cervantes 73

SIMPOSIOSLeucemia agudaCoordinadores: J. Esteve. Barcelona

J. Daz-Mediavilla. Madrid

Identificacin de mutaciones relevantes en leucemia mieloblstica aguda. Impacto clnicoM. Cams, M. Torrebadell, M. Pratcorona, M. Rozman, J. Esteve 83

Epigenetic deregulation in myeloid malignanciesM.E. Figueroa, A. Melnick 88

Allogeneic stem cell transplantation in younger patients with acute myeloid leukemia in first complete remission:application of sibling and matched unrelated donorsJ.J. Cornelissen 91

Nuevos agentes teraputicos en la leucemia mieloide agudaJ. Sierra, S. Brunet 94

Linfomas T cutneosCoordinadores: A. Lpez Guillermo. Barcelona

R.M. Pujol. Barcelona

Caractersticas citogenticas de los linfomas T cutneosB. Espinet, R. Salgado 103

Anemia ferropnicaCoordinadores: A. Remacha. Toledo

J.A. Muoz. Cdiz

Anemia ferropnica en el paciente anticoaguladoE. Mart Sez 110

Hierro oral o endovenoso. Nuevos preparadosJ.A. Muoz, R. Jimnez, C.E. Risueo, C. de Cos Hhr 112

Helicobater pylori y anemia ferropnicaC. Benavente, F.A. Gonzlez 116

The molecular significance and functional relevance of matriptase-2 mutations in the development of iron-refractory iron deficiency anemiaA.J. Ramsay, A. Remacha, V. Quesada, A. Kwarciak, C. Lpez-Otn, G. Velasco 120

Sumario

| XXXVIII | haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1)

Herramientas informticas en el laboratorio de hematologaCoordinadores: J. de Blas. Sevilla

J.L. Vives Corrons. Barcelona

Herramientas de ayuda a la validacin de resultados en hematimetraJ.R. Furundarena Salsamendi 128

Aplicaciones informticas para la gestin documental de los sistemas de calidad en el laboratorio clnicoJ. Anguita, A. Prez 138

Can automated blood film analysis replace the manual differential?C. Briggs, S.J. Machin 142

Aplicaciones informticas para la descentralizacin del TAOM. Vinuesa Vilella 142

Endotelio y plaquetas: de la biologa al tratamientoCoordinadores: P. Garca de Frutos. Barcelona

J.A. Pramo. Pamplona

The evaluation of the endothelium: recent conceptsA. Blann, S. Apostolakis, E. Shantsila, G.Y.H. Lip 149

Endothelial microparticles in thrombosis and thrombolysis: detection and clinical implicationsE. Angls-Cano 155

Ms all de la hemostasia: papel de las plaquetas en procesos tromboinflamatoriosM.T. Santos, J. Valls, A. Moscard 155

Indicaciones actuales para la teraputica combinada antiagregante/anticoagulanteM. Heras 161

Nuevas tendencias diagnstico- teraputicas en hemofiliaCoordinadores: R. Prez-Garrido. Sevilla

J.F. Luca. Zaragoza

Tratamiento del primer hemartros en el paciente hemoflicoJ.A. Aznar 169

Ecografa articular en hemofilia: una prctica para hematlogos? F. Querol, F. Aparisi, J. Beltrn, C. Cifrin 175

El parto en nios con hemofilia: tratar o no tratar?C. Altisent 181

Valoracin crtica de los modelos de profilaxis primariaC. Sedano 185

Sndrome mielodisplsicoCoordinadores: J. Bargay. Palma de Mallorca

B. Nomdedu. Barcelona

Dignstico citogentico de los sndromes mielodisplsicosF. Sol 192

Algoritmo diagnstico y tratamiento de los SMD de bajo riesgo. Recomendaciones europeasG.F. Sanz 197

Trasplante con acondicionamiento convencional y de intensidad reducida en sndromes mielodisplsicos y leucemia aguda mieloblsticaD. Valcrcel, R. Martino 207

Linfoma folicularCoordinadores: J. Gayoso. Madrid

E. Conde. Santander

The role of the microenvironment in follicular lymphoma. Meeting of the Spanish Hematology Society, November 2009R.D. Gascoyne 215

Tratamiento de primera lnea y mantenimiento en el linfoma folicularA. Lpez-Guillermo, G. Gutirrez-Garca 220

Tratamiento de rescate en el linfoma folicularM.J. Terol Caster, A.I. Teruel Casass 223

Trasplante de progenitores hemopoyticos en el linfoma folicular S. Montoto 227

Progenitores hemopoyticosCoordinadores: A. Urbano Ispizua. Sevilla

J. de la Rubia. Valencia

Trasplante alognico: mdula sea o sangre perifrica?J. de la Rubia 233

Mesenchymal stem cell therapy, a new form of immune suppressionW.E. Fibbe 238

haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1) | XXXIX |

Novedades en hemostasia e hipercoagulabilidadCoordinadores: F. Espaa. Valencia

J. Corral. Murcia

Risk factors for venous thrombosis: genes and lifestyleF.R. Rosendaal 242

Novedades en hemostasia e hipercoagulabilidad: ARN en hemostasia, biologa vascular y cardiopatas E. Zorio, L.A. Ramn, P. Medina, E. Fernndez, . Cano, J. Navarro, A. Salvador, F. Espaa, A. Estells, en represntacin de la Unidad de Valoracin del Riesgo de Muerte Sbita Familiar de la Comunidad Valenciana 244

Implicaciones de la hemorreologa en la hemostasia y la trombosis: de la interaccin celular a la repercusin molecularG. Escolar, J. Bozzo 252

Serpinas hemostticasI. Martnez-Martnez, A. Ordez, V. Vicente, J. Corral 257

Trasplante de progenitores hemopoyticosCoordinadores: I. Espigado. Sevilla

M. Jurado. Granada

Impacto clnico de los polimorfismos genticos en el trasplante alognicoM. Granell 266

Cytomegalovirus infection in haematopoietic stem cell transplantationsI. Gracia-Ahufinger, F. de la Cruz-Vicente, I. Espigado-Tocino, O.J. BenMarzouk-Hidalgo, J. Mier-Mota, J.M. Cisneros-Herreros, . Urbano-Ispizua, P. Prez-Romero 269

Clulas mesenquimales y trasplante hematopoyticoM.C. del Caizo, S. Carrancio, F.M. Snchez-Guijo, M. Dez Campelo, J.A. Prez Simn 275

Gentica en hemopatas malignasCoordinadores: F. Prsper. Pamplona

J. Hernndez-Rivas. Salamanca

Papel de las alteraciones epigenticas en la patognesis y pronstico de la leucemia linfoblstica agudaJ. Romn-Gmez, X, Agirre, A. Jimnez-Velasco, V. Martn, V. Arqueros, A. Heiniger, F. Prsper, A. Torres 280

MicroRNA y tumores hematolgicosA. Navarro, T. Daz, M. Monz 288

New molecular aspects of malignant lymphomasJ.I. Martn-Subero 294

Mecanismos de resistencia a los inhibidores de tirosina-cinasa en la leucemia mieloide crnicaA. Jimnez-Velasco, J. Romn-Gmez, X. Agirre, M. Alcal, F. Prsper, A. Torres, A.I. Heiniger 297

El histiocitoCoordinadores: L. Florensa. Barcelona

M. Barbn. Len

Del monoblasto al histiocito/macrfagoS.Woessner, L. Arenillas, A. Ferrer, E. Prez-Vila, L. Florensa 302

El histiocito: el macrfago de las enfermedades de depsito lisosomalP. Giraldo, P. Irn 309

Linfohistiocitosis hemofagocticaI. Astigarraga Aguirre 315

Estado actual en el diagnstico y tratamiento de las histiocitosis de clulas de LangerhansC. Rodrguez-Galindo 319

HemoterapiaCoordinadores: M. Corral. Salamanca

J. Carmona. Sevilla

Afresis teraputicas: nuevas evidencias para definir las indicacionesC. Arbona 323

Anemia hemoltica autoinmune: diagnstico serolgico y tratamiento transfusionalC. Zamora de Pedro 325

Uso ptimo de la transfusin de plaquetasM. Lozano Molero, J. Cid Vidal 330

Trazabilidad y seguridad de la transfusin en el hospitalN. Carpio, F. Moscard, F. Arriaga, M.A. Sanz 332

Aplicaciones teraputicas de los nuevos anticoagulantes oralesCoordinadores: R. Lecumberri. Pamplona

J. Mateo. Barcelona

Nuevos anticoagulantes orales J. Fontcuberta 338

| XL | haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1)

Profilaxis del tromboembolismo venoso con inhibidores orales de la trombina y del factor XaM. Monreal 345

Prevencin de la embolia de origen cardiaco con los nuevos anticoagulantes oralesP. Domnech, E. Pina, J. Peris, E. Rossell 348

Nuevos mtodos de diagnstico en hemostasia y trombosisCoordinadores: M.F. Lpez Fernndez. A Corua

P. Llamas. Madrid

Utilidad de los test de generacin de trombina en la hemofiliaV. Jimnez Yuste, I. Fernndez, M.T. lvarez, M. Martn-Salces, I. Rivas, N. Butta, A. Rodrguez de la Ra 354

Controversias en el diagnstico del sndrome antifosfolpidoL.J. Garca Frade, J.M. Martn Antorn, E. Fernndez Fontecha 358

Mtodos diagnsticos en la enfermedad de von WillebrandJ. Batlle, A. Prez-Rodrguez, E. Lours Fraga, . Rodrguez Trillo, M.F. Lpez-Fernndez 363

Da a da en el laboratorio de hemostasia: automatizacin y modelos de gestin informatizada R. Mata Serna, P. Llamas Sillero 373

Sndromes mieloproliferativos crnicosCoordinadores: C. Besses. Barcelona

L. Hernndez-Nieto. Tenerife

Impacto de las mutaciones de JAK2 en el diagnstico y clasificacin de las neoplasias mieloproliferativas no leucmicasJ. Martnez-Lpez, E. Albizua, I. Rapado, M. Gallardo, S. Barrios, R. Ayala 380

Sndromes mieloproliferativos crnicos: papel de los leucocitos y mecanismos de trombofilia en policitemia y trombocitemiaA. lvarez Larrn, E. Arellano 383

Tratamiento adaptado a riesgo en policitemia vera y trombocitemia esencialC. Burgaleta, A. de Ozalla, J.J. Gil-Fernndez 387

Familial chronic myeloproliferative disorders from a curiosity to a model for pathogenesis and disease evolutionH. Cario 394

Gestin clnica en hematologaCoordinadores: E. Feliu. Barcelona

A. Heiniger. Mlaga

Satisfaccin del paciente hematolgico y sus familiasJ. Trelis 398

Gestin clinica y calidad en hematologa y hemoterapiaM.. Cuesta Casas, A.I. Heiniger Mazo 400

Funcionamiento integrado de la clnica con el laboratorioP. Snchez Godoy 403

La motivacin de los profesionales de la saludV. Martnez Espinosa 410

Nuevos aspectos clnicos y biolgicos de la fibrinolisisCoordinadores: P. Marco. Alicante

J.C. Reverter. Barcelona

Fibrinolisis y enfermedades endocrinasA. Estells, E. Zorio, J. Gilabert-Estells, L.A. Ramn, A. Braza Bols, F. Espaa 412

Tromblisis en el ictus isqumicoJ. lvarez Sabn 418

Fibrinolisis y proteolisis: implicaciones e interpretacin clnica de las pruebas de laboratorioJ. Orbe, J.A. Rodrguez, J.A. Pramo 422

Importancia de la estructura de la fibrina en su lisabilidad: estudio en distintas situaciones patolgicasA.M. Lauricella, D.N. de Paris, A. Arn, G. Rosa 428

Terapia celular: de la investigacin bsica a la transfusin sanguneaCoordinadores: L. Blanco. Valladolid

P. Ortiz. Barcelona

Mecanismos que regulan la generacin de clulas madre hematopoyticas en el embrin de ratn: qu se necesita para producir clulas madre hematopoyticas?A. Bigas Salvans 434

Back and forth with the stem cell niche: How RHO GTPases control stem cell traffickingJ.A. Cancelas 437

Es posible producir componentes sanguneos in vitro a partir de clulas madre?A. Pla, J.J. Cair, J. Garca 446

haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1) | XLI |

CASOS CLNICO-CITOLGICOSCoordinadores: E. Tuset. Girona

M.J. Muruzbal. Cantabria

Caso 1

Nio de 3 aos con alteraciones en la pigmentacin, pancitopenia y fiebre F.J. Ortuo, J.L. Fuster, M.L. Lozano, M.M. Bermdez, E. Llinares, A. Galera, S. Alfayate, A.I. Antn, J. Rivera, M.M. Osma, A. Jerez, V. Vicente 451

CASO 2

Hipoplasia medular con pequea clona HPNM. Aymerich, M. Surez-Lledo, A. Martnez-Trillos, J.L. Aguilar, M. Rozman, B. Nomdedu, N. Villamor 455

Caso 3

Paciente con adenopatas, toxicodermia y leucemia aguda con diferenciacin eosinoflica de carcter clonalE. Luo, C. Sanzo, R. Llorente, E. Fuente, M. Gonzlez, A. Fernndez, F. Jonte, E. Fanjul, B. Ordez, A. Daz 458

CASO 4

Presentacin simultnea de linfoma linfoctico y leucemia mieloide agudaV.L. Peri, J.M. Bosch Bentez, C. Camacho Garca, J.L. Alfonso Martn, R. Fernndez Martn, M.M. Caballero Gmez, J.D. Gonzlez San Miguel, J.M. Daz Cremades 463

CASO 5

Fiebre, pancitopenia y hepatoesplenomegalia en varn de 37 aos con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humanaL. Morabito, T. Martn-Santos, J.M. Raya, I. Ceballos, H. lvarez-Argelles, L.M. Gonzlez del Castillo, M.R. Alemn, M.L. Brito, L. Hernndez-Nieto 467

CASO 6

Leucemia aguda linfoide T con marcadores mieloidesM. Cams, T. Toll, S. Rives, A. Catal, M. Prez-Iribarne, R. Berrueco, N. Conde, A. Quintero, E. Tuset, J. Estella 470

PROGRAMAEDUCACIONAL

COORDINADORES: J.M. RIBERA. Barcelona D. TSSIES. Barcelona

haematologica/edicin espaola | 2009; 94 (Extra 1) | 3 |

Resumen

El Programa Educacional de la LI Reunin Nacional de la AEHH y el 25 Congreso Nacional de la SETH que tenemos el placer de coordinar trata de abarcar en profundidad temas relevantes de la prctica hema-tolgica habitual. En algunos casos porque se trata de situaciones frecuentes y, en otros, porque se anali-zan procesos en los que ha habido avances notables que han determinado modificaciones en el enfoque diagnstico o teraputico. Como es habitual, se ha buscado un equilibrio en la distribucin de temas con el fin de abarcar las diversas reas de nuestra especialidad, como son la clnica, el laboratorio, la trombo-sis y hemostasia y la hemoterapia/inmunohematologa.

Una situacin muy frecuente en pacientes ancianos tanto hospitalizados como ambulatorios es la ane-mia. Aunque con frecuencia es multifactorial, su estudio preciso puede poner de manifiesto alteraciones corregibles que redundarn en una notable mejora en la calidad de vida de los pacientes. Otros aspec-tos de la fisiopatologa de la anemia del anciano son todava poco conocidos y el proceso diagnstico est poco sistematizado. El doctor Gonzlez (Hospital Clnico San Carlos de Madrid) revisa el tema en profun-didad, con especial nfasis en la estrategia diagnstica y las diversas posibilidades teraputicas. Otra situa-cin menos frecuente, pero a veces difcil de resolver, son las citopenias autoinmunes corticorresistentes. Una vez establecido el fracaso a una pauta de glucocorticoides bien administrada, se abre un abanico muy amplio de posibilidades teraputicas, en muchos casos ms basadas en el empirismo que en resultados de estudios clnicos reglados. Los avances en el conocimiento de la patogenia de estas citopenias han llevado a la inclusin de nuevos frmacos en el arsenal teraputico, que estn determinando variaciones en el al-goritmo teraputico de estas citopenias, especialmente de la prpura trombocitopnica inmune. Todo ello lo desarrolla en profundidad el doctor Cabrera (Hospital Puerta de Hierro de Madrid).

Las hemopatas malignas ocupan una gran parte del quehacer de los hematlogos. As, la clasificacin de las leucemias agudas ha variado notablemente conforme nos hemos acercado al conocimiento de las lesiones genticas y moleculares que subyacen en su patogenia. Fruto de ello ha sido el paso de una clasi-ficacin puramente morfolgica a una morfolgica, gentica y molecular, la cual est adems en constan-te evolucin. La doctora Matutes (Royal Marsden Hospital de Londres) efecta una revisin de la ltima clasificacin (4 Edicin) de la OMS de las leucemias mieloides agudas, con especial nfasis en los nuevos aspectos incorporados a la clasificacin anterior. La leucemia aguda linfoblstica (LAL) es poco frecuen-te en el adulto y los progresos en las ltimas dcadas han sido tan slo moderados en este grupo de edad. Sin embargo, merced al mayor conocimiento de los diversos subgrupos de LAL, se ha podido pasar de un tratamiento basado exclusivamente en factores pronsticos a uno ms individualizado en funcin del sub-tipo gentico-molecular. Y ello est empezando a proporcionar resultados ms prometedores. Todo esto lo analiza el doctor Ribera (Institut Catal dOncologia-Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona). Por su parte, el tratamiento del mieloma mltiple ha cambiado enormemente con el desarrollo clnico de va-rios frmacos, especialmente activos en diversas combinaciones. La cantidad de informacin clnica es tan grande que hace necesaria una interpretacin cuidadosa para su aplicacin con criterio a la prctica clnica habitual. Ello es especialmente vlido en pacientes de edad avanzada, donde la propia edad y las comor-bilidades obligan a tener un especial cuidado en el tratamiento con los nuevos frmacos. El doctor Blad (Hospital Clnic de Barcelona), con amplia experiencia en el mieloma, hace una puesta al da de este tema relevante. A su vez, aunque poco frecuentes, los linfomas primarios del sistema nervioso central han co-brado relevancia clnica por su incidencia creciente y por la progresiva mejora en los resultados del trata-miento. Ello obliga a efectuar un balance equilibrado entre la intensidad y la eficacia del tratamiento, en

Programa educacional

COORDINADORES: J.M. RIBERA. Barcelona D. TSSIES. Barcelona

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un intento de aumentar todava ms la tasa de curaciones sin pagar por ello el peaje de una excesiva toxi-cidad. El doctor Graus (Hospital Clnic de Barcelona) ha liderado desde hace aos protocolos multicntri-cos de tratamiento de estos linfomas y sus aportaciones son por tanto del mximo inters.

El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) constituye un rea teraputica en continua evolu-cin en cuanto a sus indicaciones y modalidades. La enfermedad del injerto contra el husped (EICH) to-dava constituye una de las complicaciones ms frecuentes y potencialmente ms graves del TPH. A pe-sar de los avances en el conocimiento de su fisiopatologa y tambin en el tratamiento, todava ocasiona una elevada mortalidad y morbilidad. Esto ltimo es especialmente frecuente en la EICH crnica, donde con frecuencia los tratamientos la controlan en mayor o menor grado, pero pocas veces la erradican. Por ello es especialmente valiosa la aportacin del doctor Prez Simn (Hospital Clnico Universitario de Sa-lamanca), que cuenta con experiencia clnica y biolgica en la EICH y que efecta una revisin sobre la re-ciente clasificacin y el tratamiento de la EICH crnica.

La hemofilia adquirida es una ditesis hemorrgica poco frecuente, que se ocasiona por la aparicin de autoanticuerpos dirigidos contra el factor VIII de la coagulacin. Aunque su incidencia es baja, es una en-tidad grave que suele asociarse con una alta morbilidad y mortalidad. Por ello, una rpida sospecha clni-ca, la adecuada caracterizacin en el laboratorio del anticuerpo inhibidor y la conducta teraputica opor-tuna son de capital importancia para la mejora de la supervivencia del paciente. Como sucede con otras enfermedades raras, la existencia de registros internacionales puede ser de gran ayuda para avanzar en el conocimiento y homogeneizar conductas teraputicas. En su ponencia, el doctor Monteagudo (Hospital Clnic de Barcelona), con amplia experiencia clnica y de laboratorio en el tratamiento de pacientes con ditesis hemorrgica, revisa los aspectos epidemiolgicos y clnicos de la hemofilia adquirida, los proce-dimientos de laboratorio encaminados a la identificacin del inhibidor, as como las opciones teraputicas disponibles en la actualidad, tanto para el tratamiento del episodio agudo hemorrgico como para la erra-dicacin del anticuerpo inhibidor.

El tratamiento con frmacos antiagregantes plaquetares constituye una herramienta esencial en el tra-tamiento y prevencin de eventos trombticos en los pacientes con patologa vascular arterial. Aunque la eficacia de los antiagregantes est bien demostrada, algunos pacientes desarrollan nuevos eventos vascu-lares durante el tratamiento. Este fenmeno, descrito hace ya aos para el tratamiento con cido ace-til saliclico, se ha denominado resistencia o, ms recientemente, respuesta clnica inadecuada a los antiagregantes. La correcta identificacin de estos pacientes es, por tanto, de gran relevancia clnica. Sin embargo, uno de los aspectos ms debatidos es la capacidad de las pruebas de laboratorio, disponibles actualmente, para identificar a los pacientes con riesgo de presentar nuevas trombosis, as como la estan-darizacin e idoneidad de las mismas. El doctor Vicente (Hospital Universitario Morales Meseguer-Centro Regional de Hemodonacin de Murcia) analiza con detalle la conveniencia de la metodologa de laborato-rio disponible, su correlacin con las manifestaciones clnicas y los diversos factores que pueden influir en la variabilidad interindividual y en la respuesta inadecuada a los antiagregantes plaquetarios.

Por ltimo, es conocido que la gestacin y el puerperio constituyen una causa adquirida de riesgo de trombosis. En las mujeres que adems presentan otros factores de trombofilia, congnita o adquirida, este riesgo se ve incrementado, a la vez que tambin aumenta el riesgo de padecer otras complicaciones vascu-lares obsttricas, tales como la preeclampsia. Adems, la demanda creciente de procedimientos de repro-duccin asistida aade complejidad al control de las pacientes con riesgo trombtico. Para el eficaz con-trol de estas situaciones clnicas es necesario estratificar el riesgo que comportan, a la vez que establecer las pautas ptimas de profilaxis en cada caso. Una de las mayores dificultades para ello es que la mayora de las recomendaciones actuales estn basadas en extrapolaciones a partir de poblacin no embarazada y en estudios observacionales. La doctora Santamara (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona), experta en el tema, nos ofrece en su ponencia una perspectiva actualizada de la patologa trombtica, tan-to arterial como venosa, relacionada con la gestacin.

Deseamos que el contenido del presente Programa Educacional responda a las expectativas de los m-dicos hematlogos y especialistas en formacin y contribuya a actualizar nuestros conocimientos en una especialidad con un desarrollo tan rpido como es la Hematologa-Hemoterapia.

LI Reunin Nacional de la AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional


Introduccin

La anemia es una de las situaciones patolgicas ms comn que nos podemos encontrar en la prctica cl-nica diaria, siendo especialmente frecuente en las personas de edad avanzada. Sin embargo, slo en los ltimos aos, debido al envejecimiento de la pobla-cin, se han realizado estudios para conocer su pre-valencia real, as como sus posibles causas y las re-percusiones sobre el estado de salud y la esperanza de vida en pacientes de edad avanzada.

En este sentido se estima que en el mundo hay cer-ca de 500 millones (7% de la poblacin mundial) de adultos mayores de 65 aos y que en el 2030 esta cifra se duplicar alcanzando el billn (12%). En los pases desarrollados, la cada de la natalidad con la disminucin de la mortalidad est acentuando este fenmeno de envejecimiento con un incremento sus-tancial de la poblacin octogenaria que constituye el segmento de la poblacin que ms est creciendo. As, por ejemplo, se estima que en EE UU en el 2050 se cuadruplicar este segmento de la poblacin con 21 millones de personas1.

En Espaa, en la actualidad el 16,6% de la pobla-cin es mayor de 65 aos y se calcula que este por-centaje aumentar hasta el 36% en el 2050 con un 7,2% mayor de 80 aos2.

Epidemiologa

La estimacin de la prevalencia de la anemia en el an-ciano vara dependiendo de los criterios utilizados en la definicin de la anemia (puntos de corte de la he-moglobina) y de las caractersticas demogrficas de la poblacin sobre las que se halla realizado el estudio (rangos de edad, raza, hospitalizacin, etc.). De esta forma se han comunicado prevalencias que varan de un 2,9% a un 61% en varones y de un 3,3 a un 41% en las mujeres3,4.

En la mayora de los estudios se utilizan como pun-tos de corte de la hemoglobina (Hb) para definir la anemia los establecidos por la OMS (120 g/L de Hb para las mujeres y en 130 g/L para los hombres)5. No obstante, la validez de estos criterios est en el mo-mento actual sujeta a debate. En este sentido, en un estudio realizado por el instituto de salud y nutricin de EE UU (NHANES III) se observ una diferencia

significativa entre grupos raciales, presentando la po-blacin blanca no hispana una prevalencia significa-tivamente menor que la poblacin negra (9,0% ver-sus 27,8%) (Figura 1), y parece que estas diferencias tienen una base biolgica, de forma que la poblacin negra presenta una Hb fisiolgicamente ms baja in-dependientemente de las diferencias socioeconmi-cas6. En un estudio prospectivo en una cohorte de pa-cientes mayores de 65 aos, el quintil ms bajo de Hb (< 137 g/L en hombres y < 126 g/L en mujeres) pre-sent una mayor sensibilidad que los criterios de la OMS para la identificacin de un incremento de la mortalidad7. Por otro lado, aunque hay una disminu-cin de la hemoglobina (y hematocrito) con el enve-jecimiento en los hombres debido a la reduccin de la produccin de testosterona8, los estudios longitu-dinales no apoyan la afirmacin de que esta disminu-cin se traduce en anemia9. Por lo tanto, los niveles de Hb que definen la anemia deberan estar en rela-cin con el mejor estado de salud posible segn los rangos de edad, aunque esta aproximacin incluira un mayor nmero de personas con anemia. No obs-tante, seran necesarios ms estudios con controles que contemplaran las posibles comorbilidades que interfirieran en esta valoracin para que este enfoque se pueda utilizar en la prctica clnica diaria10.

En un metaanlisis reciente que engloba 34 estu-dios con ms de 85.000 adultos mayores de 65 aos, utilizando los criterios de la OMS, la prevalencia glo-bal de la anemia fue del 17%, de un 12% (3-50%) en ancianos de comunidades extrahospitalarias, de un 47% (31-50%) en los que reciban cuidados mdicos

La anemia del ancianoF.A. Gonzlez Fernndez, C. Benavente CuestaServicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Clnico San Carlos. Madrid

Figura 1. Porcentaje de personas mayores de 65 aos de edad con anemia, segn raza, etnia y sexo. NHANES III6.



a domicilio y de un 40% (40-72%) en los ingresados en un hospital11.

Otro dato interesante desde un punto de vista epi-demiolgico es que la prevalencia se incrementa segn aumenta la edad y este incremento es mayor en los hombres que en las mujeres6 (Figura 2). De esta forma, en los mayores de 85 aos (grandes ancianos u oldest-old) la anemia est presente en del 29,6% y el 30,7% de los hombres y en el 16,5% y el 17,7% de las muje-res en dos estudios diferentes, respectivamente12,13.

En la mayora de los casos el grado de anemia es leve, as en el estudio NHANES III que incluye adul-tos mayores de 65 aos extrahospitalarios, menos del 1% presentaban una Hb < 100 g/L y menos de 3% una Hb < 110 g/L6.

Consecuencias de la anemia

Un creciente nmero de estudios en la literatura m-dica apoya el argumento de que la anemia incluso leve o una Hb ms baja de lo normal se asocia con una amplia morbilidad y una mayor mortalidad, que son particularmente marcadas en los ms ancianos.

Entre estas asociaciones con morbilidades destacan: Mayor prevalencia del sndrome de fragilidad,

constituyendo la anemia un factor de riesgo inde-pendiente en su desarrollo con un efecto multipli-cativo junto a la patologa cardiovascular14.

Disminucin en su rendimiento y capacidad fsica15.

Deterioro cognitivo con mayor riesgo de desarro-llar demencia16,17.

Reduccin de la movilidad con un mayor ries-go de cadas recurrentes y menor densidad de los huesos y del msculo esqueltico18-21.

Incremento en la prevalencia de depresin grave22. Mayor frecuencia y duracin de hospitalizacin,

as como un mayor riesgo de desarrollar delirium durante sta23,24.

Peor evolucin en insuficiencia car-diaca congestiva25.

Mayor frecuencia de complicaciones y peor recuperacin postoperatoria tras ciruga26.

Respecto a la mortalidad, sta se ha asociado significativamente con la ane-mia en adultos mayores de 65 aos inde-pendientemente de la causa de la muerte, la existencia o no de comorbilidad y del rango de edad. Existe una relacin pro-porcional directa entre el riesgo de muer-te y el descenso de nivel de Hb con ries-gos significativos, incluso con descensos leves de la Hb8,23.

Sin embargo, todava queda por definir en qu grado interviene la anemia en esta asociacin por s sola, dado que en la mayora de las ocasiones es un signo de una enfermedad subyacente, y puede ser que constituya un marcador de gravedad de esta enfermedad de base.

Estas diferencias en la morbilidad y mortalidad en relacin con la anemia son ms notables en la pobla-cin blanca que en la negra, lo que podra reflejar, al igual que la diferencia en la prevalencia de la anemia, las diferencias fisiolgicas en los niveles de Hb, de forma que la poblacin negra presenta unos niveles normales Hb menores que la poblacin blanca6.

Etiologa

La anemia no debe considerarse como una conse-cuencia inevitable del envejecimiento, de forma que en el 80% de los ancianos se identifica una causa sub-yacente. Sin embargo, por el alto grado de comorbi-lidad que existe es difcil determinar cul es la causa final responsable de la anemia, de forma que aproxi-madamente en dos tercios de los pacientes la ane-mia es multifactorial, encontrndose dos o ms pato-logas como posibles causas de anemia6.

La procedencia es un factor importante en la va-loracin de las posibles causas. As, en los pacien-tes hospitalizados las anemias posthemorragias, bien por ciruga, traumatismo o por sangrado digestivo o genitourinario, son mucho ms frecuentes que en los pacientes ambulatorios, y en estos ltimos las ms frecuentes son la anemia de tipo crnico o asociada a enfermedades inflamatorias, la anemia ferropnica y la anemia por insuficiencia renal11.

No obstante, en los estudios donde se valora la po-sible causa de la anemia, la estratificacin va a depen-der de los parmetros valorados, que en la mayora de las ocasiones son inadecuados o insuficientes, de forma que en muchos de ellos no se realizan pruebas de hemlisis, aspirado de mdula sea, determina-

Figura 2. Porcentaje de personas con anemia en la poblacin general segn edad y sexo. NHANES III6.



cin de factores de maduracin, niveles de eritropo-yetina, etc. Esto ha determinado que prcticamente en la totalidad de los estudios exista un porcentaje que vara entre el 14 y el 50% de casos en los que no se encuentra una causa que justifique la anemia11. Dentro de estos casos persiste un porcentaje entor-no al 20-30% que, pese a que se haga una exhaus-tiva bsqueda, realmente no se descubre un factor etiolgico claro, por lo que recientemente ha surgido el concepto de anemia propia del anciano o anemia inexplicada del anciano27.

De esta forma, en el estudio NHANES III, utilizan-do pruebas de laboratorio como la capacidad total de fijacin del hierro, sideremia, ferritina, vitamina B12, flico srico, protoporfirina eritrocitaria, protena C reactiva, glucosa, creatinina y factor reumatoide, las anemias se estratificaron en anemia nutricional, anemia de enfermedad crnica y anemia inexplica-da (Tabla 1)6,27.

Dentro del grupo de las anemias nutricionales se englobara la anemia ferropnica, que en la mayora de las ocasiones son debidas a prdidas crnicas de sangre por tubo digestivo, en especial por lesiones tu-morales, lo que obliga a realizar una exploracin di-gestiva completa endoscpica. Adems, hay que te-ner en cuenta que la celiaqua puede ser la causa de anemia ferropnica y debutar a partir de los 60 aos, y estos pacientes responden a la dieta sin gluten de forma similar a los ms jvenes. La dieta puede ser un factor importante en algunos casos, al igual que la ingesta de antiinflamatorios, as como a la presencia de Helicobacter pylori a nivel gstrico5,6,27.

El segundo tipo en frecuencia en este grupo sera las anemias por dficit de vitamina B12. Aunque es frecuente encontrar niveles bajos de vitamina B12 en

el anciano (10-15%), slo un pequeo porcentaje (1-2%) presentan anemia por este dficit27. Sin embar-go, cada vez hay ms evidencia de la relacin entre la disminucin de los niveles de vitamina B12 con la existencia de alteraciones neurolgicas y disminu-cin de la capacidad cognitiva, as como con la pre-sencia de osteoporosis asociada a una mayor inciden-cia de fracturas de cadera28. Hay que tener en cuenta que es frecuente la asociacin de anemia ferropnica y por dficit de vitamina B12, que en alguna serie llega hasta el 10% de las anemias6.

La anemia por dficit de cido flico es mucho me-nos frecuente debido a que muchas personas mayo-res usan suplementos vitamnicos que contienen ci-do flico y en algunos pases se fortifica la dieta27. Sin embargo, esta sobrefortificacin con cido flico, dada la alta prevalencia del dficit vitamina B12 a es-tas edades, puede tener efectos perjudiciales. En este sentido, los pacientes con dficit de vitamina B12 con niveles ms altos de cido flico se asocian a mayo-res problemas cognitivos6. Cuando aparece el dficit de flico se suele asociar al abuso del alcohol26.

La anemia de trastornos crnicos o asociada a la in-flamacin es el tipo de anemia ms frecuente6,11; sin embargo, la falta de pruebas o test diagnsticos espe-cficos y sensibles hace que en algunos estudios est infravalorado y en otros, al contrario, sobrevalora-do27. Aunque su mecanismo patognico no es bien conocido, se ha relacionado con el efecto inhibito-rio de las diferentes citoquinas inflamatorias sobre la eritropoyesis, as como con el aumento de snte-sis de hepcidina que determinara un atrapamiento del hierro por los macrfagos del sistema mononu-clear fagoctico, que tiene como resultado una dismi-nucin en los niveles de hierro plasmtico y, por tan-

Tabla 1. Distribucin de los tipos de anemia en mayores de 65 aos. NHANES III6

Anemia N. de pacientes Tipo (%) Todas anemias (%)

Anemia nutricional / sangrado

Dficit de hierro 467.000 48,3 16,6

Dficit de cido flico 181.000 18,8 6,4

Dficit de vitamina B12

166.000 17,2 5,9

Dficit de cido flico y vitamina B12

56.000 5,8 2,0

Dficit de hierro y cido flico/vitamina B12

95.000 9,9 3,4

Total 965.000 100,0 34,3

Anemias de enfermedad crnica

Insuficiencia renal (IRC) 230.000 25,4 8,2

Proceso inflamatorio (AI) 554.000 61,3 19,7

IRC y AI 120.000 13,3 4,3

Total 904.000 100,0 32,2

Anemia inexplicada 945.000 33,5

Total 2.814.000 100,0



to, una menor disponibilidad de ste para las sntesis de nueva hemoglobina29. Se ha relacionado con nu-merosos procesos neoplsicos, infecciosos o inflama-torios agudos y crnicos, y recientemente se ha visto la existencia de un aumento de citoquinas inflamato-ria en patologas como la insuficiencia cardiaca, dia-betes y aterosclerosis30,31.

En los ancianos se ha observado una respuesta in-flamatoria aberrante, con una elevacin prolongada de la interleuquina (IL-6) y el factor de necrosis tu-moral (TNF-), incluso despus de haber desapare-cido el estmulo inflamatorio, que se ha relacionado con la disminucin de las hormonas sexuales que re-gularan negativamente la inflamacin y la reduccin de catabolismo de estas citoquinas inflamatorias32,33. Esta anormal regulacin de la inflamacin justificara que la anemia asociada a ella sea especialmente fre-cuente en los pacientes de edad avanzada27,32,33.

La insuficiencia renal constituye otra de las causas frecuentes de anemia en el anciano, que representa en torno al 10% de los casos6. Incluso insuficiencias renales moderadas pueden cursar con anemia por una falta de produccin de eritropoyetina. Dada la alta prevalencia de la insuficiencia renal en la pobla-cin anciana, su asociacin con otras posibles cau-sas de anemia es frecuente y puede empeorar la si-tuacin clnica de estas otras patologas. Por tanto, su despistaje es importante, sobre todo porque el com-ponente renal de la anemia puede responder a dosis bajas de agentes eritropoyticos34.

Las sndromes mielodisplsicos son una causa fre-cuente de anemia del anciano. La edad media de su presentacin se sita entono a los 70 aos, el 80% de los casos se diagnostican en mayores de 60 aos y un 26% de los pacientes superan los 80 aos35. Se estima que su incidencia es de 8,1 por 100.000 habi-tantes y ao en nuestro medio36. Sin embargo, dada la necesidad de realizar aspirados de mdula sea y estudios citogenticos para su correcto diagnsti-co, su prevalencia en la mayora de los estudios so-bre las causas de la anemia del anciano es infravalo-rada o no se contempla, incluyndose en las anemias inexplicadas. No obstante, se estima que su preva-lencia se sita entre el 5 y el 10% de las anemias del anciano6.

Anemia inexplicable del anciano

Aproximadamente en un tercio de los pacientes an-cianos con anemia no se encuentra una causa aparen-te, por lo que recientemente se ha acuado el trmi-no de anemia inexplicable o propia del anciano para esta situacin, que se caracteriza por una anemia leve, normoctica y normocrmica con niveles de eritro-poyetina ms bajos de los esperados para el nivel de

Hb37. Aunque estos niveles bajos de eritropoyetina sugieren que la anemia podra estar en relacin con un proceso inflamatorio oculto, en un estudio donde se valoraron marcadores inflamatorios como la pro-tena C reactiva, la IL-6 y el TNF-, stos fueron ba-jos, descartando la inflamacin, al menos como el factor ms importante38.

Recientemente se est empezando a considerar a este tipo de anemia, ms que como un hallazgo mis-terioso que se diagnstica por exclusin del resto de las causas, como un entidad compleja multifacto-rial, de forma que la contribucin relativa de estos factores variar con la heterogeneidad clnica obser-vada37.

Entre estos factores se han involucrado37: Disminucin de la funcin endocrina renal segn

aumenta la edad asociada a la edad en la funcin renal, que determina una reduccin en la respues-ta de la eritropoyetina.

Reduccin de los niveles de andrgenos en hom-bres y mujeres con el envejecimiento que puede representar una disminucin en el nivel de hemo-globina de hasta 10 g/L.

Desregulacin en la respuesta inflamatoria. Disminucin en la capacidad proliferativa de la

clulas pluripotenciales hematopoyticas (dismi-nucin de la reserva medular), que se traducira en una disminucin de la eritropoyesis.

Disminucin de los requerimientos de oxige-nacin por la prdida de masa muscular (sarco-penia).

Signos precoces de mielodisplasia que afectaran a la eritropoyesis sin afectar a los leucocitos ni a las plaquetas.

Estos factores (con la excepcin de la mielodispla-sia) se podran considerar como caractersticos del envejecimiento y no requieren ni implicaran la pre-sencia de enfermedades concurrentes. Otros factores, como la malnutricin y el abuso de medicamentos y alcohol, que se presentan con mayor frecuencia en las personas mayores, tambin pueden tener un efec-to negativo sobre eritropoyesis37.

Por lo tanto, la anemia inexplicada est directa e in-directamente relacionados con el envejecimiento y, como tal, es ms comn en los ancianos de edad ms avanzada, y prcticamente no existe en las personas sanas menores de 50 aos27.

Evaluacin clnica

En la evaluacin clnica de los pacientes de edad avan-zada con anemia es de particular importancia la iden-tificacin de las condiciones de comorbilidad y una historia detallada del tratamiento farmacolgico, in-cluido el hbito txico del alcohol por su alta preva-



lencia y su asociacin etiolgica, sintomtica y pro-nstica con la anemia27.

En cuanto a los datos complementarios de labora-torio, los podemos agrupar en pruebas siempre tiles y, por tanto, imprescindibles en la evaluacin inicial; y un segundo grupo de pruebas ms especficas, que

se deben realizar en funcin de los resultados de las primeras27 (Tabla 2).

Al igual que en los pacientes jvenes un aproxima-cin diagnstica prctica sera estratificar las anemias segn su volumen corpuscular medio (VCM)39 (Figu-ra 3), teniendo en cuenta que en los pacientes de edad

Tabla 2. Evaluacin clnica de la anemia del anciano. Pruebas necesarias para la aproximacin diagnstica27

Pruebas iniciales (siempre tiles)

Hemograma, reticulocitos, extensin de sangre perifrica

Estudio de hierro (ferritina, sideremia, capacidad total de fijacin, IST, receptor soluble de la transferrina)

Niveles sricos de vitamina B12

, cido metilmalnico y homocistena

Bioqumica bsica, incluyendo creatinina

Niveles sricos de eritropoyetina

Pruebas secundarias (tiles ocasionalmente)

Hormonas tiroideas, testosterona

Test de inflamacin (VSG, protena C reactiva)

Aspirado y/o biopsia de mdula sea. Estudio citogentico

Niveles sricos y eritrocitarios de cido flico

Pruebas especficas de fisiologa eritrocitaria (masa eritrocitaria, interleucina 6, estudios de membrana, estudios enzimticos, estudio de hemoglobinas, etc.)

Figura 3. Algoritmo diagnstico de la anemia en mayores de 65 aos39.



avanzada la existencia de ms de una patologa con efectos opuestos sobre el VCM es frecuente.

Tratamiento

Hasta el momento actual no hay guas clnicas que indiquen cul es la mejor manera de manejar la ane-mia leve de los ancianos, o si esta anemia debe ser tratada aunque no se haya corregido la patologa sub-yacente que la causa.

Los pacientes con dficit nutricionales (hierro, vi-tamina B12, cido flico) o anemia severa debido a la insuficiencia renal o inflamacin, por supuesto, de-ben recibir la administracin de suplementos de los nutrientes deficientes o el tratamiento con eritropo-yetina recombinante (r-HuEpo), respectivamente. Sin embargo, el enfoque adecuado en los casos con ane-mia inexplicable es ms difcil de establecer, especial-mente si la anemia es relativamente leve y el pacien-te no est claramente sintomtico39.

Pese a los claros beneficios de la transfusin de he-mates en cuanto a disminucin de la morbilidad y mejora de la calidad de vida, no est exenta de ries-gos, como las reacciones transfusionales agudas, la transmisin de infecciones, la sobrecarga de volumen y la sobrecarga de hierro, por lo que no constituyen una buena alternativa en los pacientes con niveles de Hb > 100 g/L39.

Hasta la aparicin de la r-HuEpo, los andrgenos han sido utilizados en diversos tipos de anemia in-cluyendo la anemia inexplicable de los ancianos. Sin embargo su efectividad es menor que la r-HuEpo y presentan una toxicidad no despreciable (hirsutismo, acn, atrofia testicular, peliosis del hgado, elevado riesgo de cncer hepatocelular y de cncer de prs-tata). Por lo tanto, los andrgenos son menos utiliza-dos hoy en da, y su papel en la anemia inexplicable del anciano no est aclarado39.

Un pequeo ensayo clnico prospectivo controlado a doble ciego frente placebo demostr que la r-HuEpo aumentaba los niveles de hemoglobina y la calidad de vida en pacientes de edad avanzada con anemia (me-diana de Hb 105 g/L antes de iniciar el tratamiento), incluyendo casos de anemia inexplicable40. Sin em-bargo, el uso generalizado de agentes eritropoyti-cos en pacientes ancianos con anemia leve todava no se puede recomendar sin ms pruebas de futuros en-sayos, tanto porque sera muy costoso como por las dudas que se han planteado acerca de su seguridad. Diversos estudios con pacientes oncolgicos tratados o no con quimioterapia y radioterapia han sido dete-nidos precozmente por efectos adversos en la rama de tratamiento con agentes eritropoyticos41,42. Por ltimo, en un estudio aleatorizado con 1.432 pacien-tes con anemia debido a la insuficiencia renal, los tra-

tados con r-HuEpo para alcanzar una Hb de 135 g/L presentaron ms eventos adversos y no mejoraron la funcin cardiaca en comparacin con aquellos trata-dos con el objetivo de alcanzar una Hb de 113 g/L43. Desde marzo del 2007 la FDA recomienda que los pacientes no deben ser tratados para alcanzar un ni-vel de Hb superior a 120 g/L.

Por tanto, hasta que no se disponga de ms datos, en la anemia de los ancianos slo se debe intervenir teraputicamente en las causas, y la anemia en s no debe ser tratada con agentes eritropoyticos a me-nos que el paciente est gravemente sintomtico o en riesgo vital, por lo que sea necesario un soporte trans-fusional (por ejemplo, Hb < 100 g/L).

Conclusiones

La anemia es un problema comn, no valorado sufi-cientemente y que no se debe considerar como una consecuencia normal del envejecimiento. Su falta de evaluacin en el anciano puede dar lugar a un retra-so en el diagnstico de causas potencialmente trata-bles. La falta de tratamiento se puede asociar con una mayor prevalencia de las diferentes comorbilidades, una disminucin del estado funcional y de su cali-dad de vida y un aumento de la mortalidad. El enve-jecimiento de la poblacin determina que en un futu-ro pueda constituir un importante problema de salud pblica, por lo que es necesario un abordaje multidis-ciplinar que englobe aspectos cientficos, epidemio-lgicos, clnicos y sociales que nos permita contestar algunas cuestiones todava no bien definidas: Cul es la mejor definicin de la anemia en las di-

ferentes poblaciones de personas mayores? Cul es la magnitud de la morbilidad producida

por la anemia personas mayores en nuestro medio, y cmo puede ser corregida mediante las terapias actuales?

Hay realmente una anemia del envejecimiento o del anciano especfica? Si es as, cmo pueden ser diagnosticados y tratados estos pacientes?

Las personas de edad avanzada deben ser estudia-das rutinariamente para descartar anemia o slo en algunos casos seleccionados?

Qu especialidad es la que mejor puede abordar la problemtica del diagnstico y tratamiento de los pacientes ancianos con anemia y cul debera ser el papel de la hematologa?

Debe elaborarse una gua clnica del manejo de la anemia en ancianos?

Cules son las implicaciones econmicas de nues-tro sistema de salud de un enfoque ms agresivo a la anemia en el ancianos?

Cmo se debe coordinar la investigacin en la bs-queda de las respuestas a estas cuestiones?



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Introduction

The World Health Organization (WHO) classifica-tion of Tumours of the Haemopoietic and lymphoid tissues was published in 2001 and resulted from an extensive collaborative work of haematopatholo-gists and molecular biologists recognized experts in the various fields with the advice of clinical haema-to-oncologists1. Special attention was made that ex-perts from different parts of the world were repre-sented. The classification aimed at establishing: 1) uniform criteria for the definition of haemopoiet-ic malignancies which could be useful for diagno-sis and 2) a common nomenclature which could be adopted worldwide. Such common language and diagnostic guidelines have facilitated over the last years the communication among clinicians and sci-entists allowing them to perform comparative mul-ticenter studies and develop therapeutic approaches with the ultimate benefit to the patients. The previ-ous WHO classification (3rd edition) provided an ex-cellent framework to be used in the current practice and, indeed this has been the case, for most patholo-gists, haematologists and clinicians devoted to classi-fy, diagnose and treat patients with the various types of haemopoietic malignancies1. In 2006, the investi-gators met again as it was apparent that the classifi-cation needed to be updated in the light of the major advances in the field of molecular biology and avail-ability of novel treatments. Again various commit-tees integrating members from different disciplines were set up in order to incorporate in the classifica-tion the relevant new information available and an updated version of the WHO classification has been published in November 2008 (4th edition)2.

Because there is no gold standard to classify a hae-matopoietic tumour within a particular group, major emphasis were made on the following: 1) the charac-terization and definition of the various disease enti-ties requires a multiparametric analysis which should include morphology, immunophenotype and gen-otype and recognises that the diagnostic weight of one or another investigation varies among the differ-ent diseases and, 2) the stratification or subdivision of the neoplasms should consider not only clinico-pathological and genetic features but also prognos-tic features to ensure that provides relevant informa-tion to the clinician for the optimal management of

the patients. In a broad sense, the WHO classifica-tion recognises three main disease categories accord-ing to the cell origin of the neoplastic cell: 1) lym-phoid neoplasms (precursor and mature); 2) myeloid disorders including chronic myeloproliferative disor-ders, acute myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes (MDS) and, 3) a miscellaneous that com-prises, among others, histiocytic and dendritic cell derived diseases.

I shall briefly review the basis and principles of the WHO classification in its present status with a fo-cus on the classification of acute myeloid leukaemia (AML), highlight the changes introduced in the re-vised WHO classification and briefly outline some distinct disease entities that are included in sections other than AML but that may present as AML or the lineage of the neoplastic cell involved is related to the myeloid line.

WHO classification of AML. Diagnostic tools

Classification of the myeloid neoplasms relies on a combination of clinical and laboratory features the latter including morphology, bone marrow histolo-gy, immunophenotype and molecular genetics. Mor-phology allows estimation of the proportion of blasts and evaluation of the presence of dysplastic chang-es. Further, certain AML with recurrent chromosome abnormalities have a characteristic morphology that points towards the diagnosis of a particular AML subtype. Good examples are cases with hypergran-ular acute promyelocytic leukaemia (APL) and those with acute myelomonocytic leukaemia with imma-ture eosinophils (AML-M4-Eo) which are associated respectively with the t(15;17) and inv(16) or t(16;16). The proportion of bone marrow infiltrating blasts, unlike in acute lymphoblastic leukaemia (ALL), is very relevant to the diagnosis of AML and to distin-guish it from MDS. The blast count should be esti-mated in all cases by morphological examination of the blood and bone marrow smears and should not be derived from CD34 cell counts by flow cytometry. Megakaryoblasts should be considered in the blast differential but not erythroblasts unless we are deal-ing with a pure erythroid leukaemia in which there is a neoplastic proliferation of poorly differentiated blasts or proerythroblasts accounting for greater than

The WHO classification of acute myeloid leukaemiasE. MatutesReader and Consultant Haematologist. Haemato-Oncology Unit. Institute of Cancer Research/ Royal Marsden Hospital. London (United Kingdom)



80% of the bone marrow cellularity with few, if any, myeloblasts. The bone marrow trephine biopsy is also contributive to this analysis and it is particular-ly useful in haemodilute specimens and fibrotic bone marrows from megakaryoblastic AML and acute panmyelosis with myelofibrosis; it also allows evalu-ation of the bone marrow stroma and the more accu-rate assessment of the cellularity. Problems may arise in distinguishing in the bone marrow smears mono-blasts from promonocytes and the latter cells from atypical monocytes. The distinction between mono-blasts and promonocytes is not critical for the diag-nosis of AML as both are considered blasts; however, distinction between promonocytes and atypical/dys-plastic monocytes is relevant to establish a diagnosis of AML and rule out that of chronic myelomonocyt-ic leukaemia (CMML). Cytochemistry is nowadays rarely carried out on the routine practice as it has been largely substituted by immunophenotyping. Nevertheless, stains for myeloperoxidase (MPO) and non-specific esterases may add information to the immunophenotyping and contribute to diagnosis.

Immunophenotyping using a comprehensive panel of monoclonal antibodies that detect antigens in my-eloid and lymphoid progenitor cells is a solid stone for the diagnosis of AML by determining the nature or lineage of the blasts. It is critical in distinguishing minimally differentiated AML (M0-AML) from ALL, in confirming or establishing the diagnosis of mega-karyoblastic AML and in detecting mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) and blastic plasmacytoid dendritic cell leukaemia. In addition, certain immu-nophenotypic patterns are associated with some re-current chromosomal abnormalities such it is the case of APL in which the blasts are often CD34 and HLA-Dr negative and have a strong MPO expression. The detection of phenotypes that raise suspicion of the presence of a cytogenetic abnormality may help on setting or planning specific genetic investigations in these cases. Furthermore, atypical or aberrant im-munophenotypic profiles are found in greater than 60% of AML and these facilitate investigation and detection of minimal residual disease (MRD) at fol-low-up after chemotherapy.

Molecular genetic studies of the neoplastic cells should be performed in AML when ever possible. However it has to be acknowledged that this is not always feasible due to the lack of laboratory facil-ities and/or failure in the sample processing. The WHO classification considers a variety of distinct disease entities on the basis of chromosome translo-cations/inversions and/or gene mutations. These ab-normalities can be detected by standard cytogenet-ics, fluorescence in situ hybridization (FISH) and/or reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). The use of one or another methodology will

depend on the abnormality that is being looked for. In addition, these genetic changes may have a ma-jor prognostic impact and might be of great help to the clinician to devise or establish optimal and tai-lored treatments. Microarray genome-wide expres-sion profiling is still in its infancy in myeloid derived tumours and the information derived from this in-vestigation has not been incorporated in the WHO classification. Although gene expression profiling is relevant for research and provides key information on the biology of the disease, it has not yet found its place on a diagnostic or clinical scenario3,4.

Revised WHO classification of AML

AML is a disease that results from the clonal expan-sion and accumulation of an aberrant myeloid pro-genitor cell; it may involve more than one lineage (i.e. myeloid and megakaryocytic) and it is the most com-mon form of leukaemia in adults. It affects predomi-nantly adults without a particularly geographical dis-tribution but exposure to certain agents (ie, benzene) predisposes to the disease.

As in the 3rd Edition of the WHO, in the revised version, the threshold of blasts to make the diagno-sis of AML is >20%; however, this does not apply to patients presenting with: 1- isolated myeloid sar-coma, a tumour of myeloblasts occurring in oth-er sites than bone marrow such as skin or lymph node and that responds well to AML directed ther-apy5, 2-patients in whom blasts harbour the follow-ing recurrent genetic abnormalities t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q12), and inv(16)(p13.1q22) or t(16;16) (p13.1q22) and 3-some cases of erythroid leukaemia when erythroid precursors account for greater than 50% of the cellularity.

The five major subgroups of AML are shown in Ta-ble 1. As in the previous edition, the WHO has con-sidered the following issues: 1) whether there is a background or a previous clinical history suggesting that the disease is secondary or related to chemo/radiotherapy; 2) whether it arises from a silent phase of MDS the latter designated AML with myelodys-plasia-related changes and 3) whether the neoplas-tic cells have certain recurrent genetic abnormali-ties. Such stratification of AML not only has given insights on the putative origin of the clonogenic cell (i.e. myeloid committed or myeloid stem cell in cas-es with myelodysplasia-related changes) but also has provided relevant information on the prognosis and outcome of the patients6. Globally, the three subcat-egories of cases with recurrent genetic abnormali-ties already defined in the previous WHO edition but not the new three subcategories added in the updat-ed version have a favorable prognosis whilst those



with myelodysplasia-related changes and secondary to therapy fare worst. Although rearrangement of genes encoding for transcription factors such as the retinoic acid receptor alpha (RARA), CBFB or RUNX1 are considered to be early events in leukaemogenesis by impairing cell differentiation, second hits in these cells are required to maintain and promote prolifera-tion, survival and expansion of the neoplastic clone. These second hits may be multiple and comprise de-regulation of a variety of genes such as mutations or internal tandem duplications of the fms-related ty-rosine kinase 3 (FLT-3) gene, mutations of nucleo-phosmin (NPM1), c-KIT, CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein alpha gene), Wilms tumour 1 (WT1) and/or N and K-RAS. The two-hit model will explain the additional abnormalities such as c-KIT mutations seen in cases with t(8;21) or inv(16). Investigation of the presence of these secondary events is particularly

important in patients in whom a primary abnor-mality (normal cytogenetics) is not detected such it is the case of the category of AML Not Oth-erwise Specified (AML NOS) which represents a substantial proportion of cases, around 30%. The presence of these abnormalities may also help to stratify these patients in several prognos-tic groups as patients with c-KIT and WT1 muta-tions and/or internal tandem duplication of FLT-3 have an unfavorable outcome7-10. Incorporation of these genetic changes in the updated WHO classification has been a challenge as by them-selves do not define a distinct clinico-patho-logic-genetic entity since they are present in a range of AML subgroups with or without oth-er abnormalities; in addition, they are not mu-tually exclusive. Despite of this, some of them have been considered and included in the classifi-cation as provisional entities (i.e. AML with mu-tated NPM1 or with nucleophosmin cytoplas-mic expression and cases with mutated CEBPA). Further studies are needed to establish whether these provisional groups constitute separate dis-ease entities. Both these abnormalities of NPM1 and CEBPA are relatively frequent in adult AML but NMP1 mutations appear to be less common in children11. In cases with a normal karyotype and absence of FLT-3 internal tandem duplica-tions, appear to be associated with a favorable prognosis. Although internal tandem duplica-tions of FLT-3 have not been considered for dis-ease stratification, its prognostic significance should not be disregarded particularly in cases of AML NOS. In summary, the current classifi-cation has incorporated some but not all new in-formation concerning genetic abnormalities and, according to this, few changes have been intro-duced as outlined below.

Modifications introduced in the new WHO classification

1. AML with recurrent genetic abnormalities in-cludes now three new genetic defined entities (Ta-ble 1) and two provisional entities: cases with muta-tions of NPM1 and cases with mutations of CEBPA. It is worth to note that whilst in the previous WHO classification, the prognosis was favorable in these patients, this is not the case in the updated version as the new three added definitive entities have an unfavorable prognosis. In addition, cases with acute promyelocytic leukaemia (APL) with variant translo-cations of RARA (17p12) involving partner chromo-somes different than 15 such as 11q23, 11q13, 5q35 and 17q11.2, are considered separately. The rationale

Table 1. Acute myeloid leukaemias (AML). WHO classification

1. AML with recurrent genetic abnormalities

AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

AML* with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

AML* with inv(3)(q21q26) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

AML* (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

AML with gene mutations:Provisional entity: AML with mutated NPM1Provisional entity: AML with mutated CEBPA

2. AML with myelodysplasia-related changes

3. Therapy related myeloid neoplasms

4. AML, not otherwise specified (NOS)

AML with minimal differentiation (M0)

AML without maturation (M1)

AML with maturation (M2)

AML (myelomonocytic) (M4)

AML (monoblastic/monocytic) (M5)

AML (erythroid): Pure erythroid

Erythroid/myeloid (M6)

AML (megakaryoblastic) (M7)

AML (basophilic)

Acute panmyelosis with myelofibrosis

5. Myeloid sarcoma

6. Myeloid proliferations related to Down syndrome:

Transient abnormal myelopoiesis

AML associated with Down syndrome

7. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms

* New entities incorporated



behind this is that some of these variant cases do not have typical APL features and may be resistant to all-trans retinoic acid (ATRA). Therefore, these cas-es should be diagnosed as AML with a variant RARA translocation. AML with 11q23 (MLL) abnormalities has been more specifically renamed as AML with t(9;11) (p22;q23)/MLLT3/MLL and cases with other MLL abnormalities such as a tandem duplication of this gene are not included in this category. 2. AML with multilineage dysplasia is renamed

AML with myelodysplasia-related changes and this group includes cases with: a) AML arising from a pre-vious MDS or MDS/myeloproliferative disorder; b) AML with specific dysplasia related chromosome abnormalities namely unbalanced abnormalities of chromosomes 7 and 5 but also balanced transloca-tions which are not included in the group of AML with recurrent genetic changes and c) AML with greater than 50% of cells from two myeloid lineages being dysplastic, designated AML with multilineage dysplasia. This category also includes some of the cases previously classified as AML NOS erythroid/myeloid leukaemia (see later). Validation of such cri-teria to classify these three diseases under the um-brella of AML with myelodysplasia-related changes has been recently documented in a series of a 100 consecutive AML patients12.3. Therapy related myeloid neoplasms are not fur-

ther subclassified in alkylating/radiation and type II topoisomerase related. This group of myeloid neo-plasms includes both therapy related AML and ther-apy related MDS occurring after exposure to chemo-therapy and/or radiotherapy. The two subcategories are regarded as a unique clinical disease indepen-dently of the proportion of blasts. The rationale for not subdividing into two subgroups according to the type of agent responsible for the development of AML or MDS is that in practice most patients receive combination chemotherapy that include both types of drugs. Still, it is worth to consider as to wheth-er they are related to one or another type since these two subgroups have characteristic clinical, morpho-logical and genetic features.4. AML NOS. This group comprises cases that

do not fulfill the criteria to be included in the previ-ous three categories. Subclassification into the vari-ous AML NOS subgroups is based on the major lin-eage involved (i.e. megakaryoblastic or monocytic) and degree of differentiation of the blasts and this can be achieved by morphology, cytochemistry and immunophenotyping. Overall, these subgroups overlap with the previous French-American-British (FAB) classification of AML. Cases of M7-AML with t(1;22)(p13;q23) and AML with inv(3)(q21;q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2) are now considered in the group of AMLs with recurrent chromosome abnormalities and

some cases assigned before as AML NOS (erythroid/myeloid leukaemia) are reclassified in AML with my-elodysplasia-related changes.5. Myeloid proliferations related to Down syn-

drome include AML and transient abnormal myelo-poiesis (TAM) or transient myeloproliferative disor-der; in the latter patients, the disease evolves into AML in around 20-30% of cases. AML in infants and children with Down syndrome are often megakaryo-blastic (50% of cases) and their frequency is similar to ALL; this incidence is sharply different than what is seen in the other children in whom ALL is signifi-cantly more frequent than AML (ALL/AML: 4/1). In both AML and TAM, in addition to trisomy 21, so-matic mutations of the gene encoding the transcrip-tion factor GATA are frequently present and pathog-nomonic. The distinct clinical and laboratory features of these diseases in Down syndrome are the ratio-nale to consider as a separate entity from other forms of AML in children.6. Blastic plasmacytoid dendritic cell leukaemia

was previously included in the WHO 3rd Edition un-der blastic natural killer cell lymphoma /leukaemia but in the revised version is considered as a separate AML category. This is an aggressive disease thought to derive from plasmacytoid dendritic cells and pres-ents with a high frequency with extramedullary in-volvement, particularly of the skin. Some cases are associated or develop acute myeloid or monocyt-ic leukaemia. The immunophenotype is characteris-tic with expression of CD4, CD56, CD123 and TCL-1; in around half of the cases the blasts are CD68+13. Despite of these characteristic phenotypic features, some cases may be problematic and difficult to diag-nose as not all the typical dendritic cell markers are expressed whilst cells may be positive for some B and T lymphoid not strictly specific lymphoid markers.

In addition to these AML groups there are cas-es that may present as AML or ALL and they have been included in other sections. This is the case of mixed phenotype acute leukaemia (MPAL) and that of cases with myeloid and lymphoid neoplasms as-sociated to eosinophilia and harboring abnormalities of the platelet derived growth factor alpha and beta (PDGFA/PDGFB) or FGFR1 mutations. The blasts in MPAL cases do not show a clear evidence of differen-tiation along a single cell lineage and most likely rep-resent leukaemias of early haemopoietic stem-cells with myeloid and lymphoid features. Criteria for the definition of MPAL has been refined and, in particu-lar, it has been considered as major diagnostic crite-ria: 1) the expression of highly specific markers for the myeloid (i.e., MPO) and lymphoid (i.e. CD3) lin-eages regardless of the expression of other less spe-cific markers and 2) exclusion of AML cases with recurrent genetic abnormalities. Myeloid and lym-



phoid neoplasms with eosinophilia and abnormali-ties of PDGFA/PDGFB or FGFR1 are thought to de-rive from a pluripotent lymphoid/myeloid progenitor cell and may present as T-lymphoblastic lymphoma, AML, including myeloid sarcoma in the cases with FGRF1 mutations or the patients develop AML fol-lowing a phase of chronic eosinophilic leukaemia14. Patients with AML will have infiltration by blasts co-existing with eosinophilia (often mature abnormal eosinophils).

Conclusions

The WHO classification of AML in its updated ver-sion (4th edition) has provided a useful framework in a clinical and laboratory settings for haemato-pathol-ogists and clinicians devoted to diagnose and treat patients with this haemopoietic tumour. As in the previous edition, major emphasis has been made on the value and need for a multiapproach and compre-hensive analysis that includes a range of different in-vestigations to diagnose and subclassify this leukae-mia into distinct groups. However, it is also apparent that facilities and resources to carry out all the inves-tigations are not available worldwide. The modifica-tions introduced in this 4th edition largely derive from the new information available on gene deregulation. It is recognized that, some AML categories defined by genetic abnormalities and introduced in the up-dated WHO classification may not represent a clini-co-pathological-genetic disease entity but have been considered as a provisional category because patients have a different prognosis and outcome.

What is the future of the WHO classification? To this end, it is essential to consider that a classifica-tion should not be static but dynamic and therefore subject to further changes and modifications. The in-corporation of new findings may well help to define more precisely some disease entities which at pres-ent lack a genetic signature and refine the definition of the already well established conditions. In future, if data on gene profiling expression matures and its assessment becomes more simple and accessible, it is possible that a new updated classification may come into light.

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Epidemiologa y diagnstico

La hemofilia adquirida es una ditesis hemorrgi-ca muy infrecuente, que consiste en la aparicin de autoanticuerpos contra el factor VIII, y que presen-ta morbilidad y mortalidad altas. Aun cuando se con-sidera que su incidencia puede estar infravalorada, la mayora de autores estiman que se observa entre 1 y 4 pacientes/milln y ao; la edad es asimismo un fac-tor influyente, siendo mucho ms infrecuente en la infancia (0,05 pacientes/milln y ao) que en los casi 15 casos por milln y ao descritos en ancianos1,2.

Esta entidad nosolgica se basa en la aparicin de autoanticuerpos policlonales de tipo IgG (subclases 1 y 4, en la mayora de los casos) que inhiben la fun-cin coagulante del factor VIII, actuando sobre los dominios C2, A2 y A3 de la molcula, con lo que in-terfieren su interaccin con el factor IXa, lo

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