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Introduccin a la Farmacologa de la Motilidad Uterina.Tocolticos
Carmine Pascuzzo Lima
ANATOMA DEL TERO
El tero es un rgano muscular (miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una
cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en
el canal cervical. Est situado en la cavidad
plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin
inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es
una estructura piriforme, que se torna globulosa
ante el cambio de contenido que ocurre durante el
embarazo. En su extremo superior, que se conoce
como fondo uterino, se insertan, en forma
simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan
el camino final a recorrer por los espermatozoides
para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de
haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo
sido ( menstruacin). Al corte, se puede observar que en el
cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de
tringulo, que se contina con el canal cervical.
FISIOLOGA DEL TERO
Dado que el tero es, como se dijo, un rgano muscular, es
evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con
su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier
momento, sin embargo, su capacidad vara mucho con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El
tero, de una manera anloga si se quiere a la del corazn, puede mostrar actividad elctrica (y, por
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ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se
ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo,
que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica se facilita por uniones estrechas de
las clulas.
Ca++
RSP
Calmodulina
Complejo Ca++-Calmodulina
Ca++
Ca++
Cinasa de la
cadena ligera de
Miosina (MLCK)
MLCK-P
Menor afinidad porCa++-Calmodulina ==>
menos sensible aactivacin
ATP
AMPc
Cinasa
Adenilciclasa
+
Cadena ligera
de Miosina
CL-Miosina
FDE
ATP
ADP
CL-Miosina-PO4
Actina
Contraccin
En la figura se esquematiza la manera en que se produce la contraccin uterina. Como era de esperarse,
la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado
en el retculo sarcoplsmico - RSP-) y, adems, de la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina,
gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK).
Es de hacer notar que el AMPc es capaz de inducir inactivacin (por fosforilacin) de la cinasa de la
cadena ligera de miosina.
La contraccin uterina tiene una rica regulacin, basada en los siguientes aspectos:
1.Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con un predominio claro de laprimera. La regulacin simptica incluye accin en receptores 1 y receptores 2, mediando
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contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin, siendo
de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin.
2.Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediarefectos de estimulacin de la contraccin uterina.
3.Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como semuestra a continuacin:
a.Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encar-gada delmantenimiento del embarazo. Media:
-Hiperpolarizacin refractariedad a los estmulos constrictores-Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil-Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas-Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin
b.Estrgenos: son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos:-Ms uniones estrechas entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida
del estmulo
-Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona-
Mayor sntesis de Prostaglandinas
-Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos.4.Otros: se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante
plaquetario, las citoquinas etc.
PARTO
El parto es el proceso que pone fin al embarazo, con la salida del feto y la placenta. Gracias a los
cambios en los niveles de los mediadores citados, se desencadena una serie de acontecimientos
fisiolgicos que llevan a que el tero se vuelva excitable hasta el punto de presentar contracciones muy
potentes y rtmicas, lo que provoca la expulsin del feto. En el embarazo, generalmente se mantiene
una alta relacin progesterona/estrgenos, que cambia lentamente al principio y, cerca del momento del
parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, aumentando la excitabilidad y favoreciendo el inicio
del trabajo de parto (ms o menos a las 40 semanas). As pues, la contractilidad uterina vara
ampliamente segn el momento del embarazo.
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Aunque se acepta que este cambio de relacin, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta),
el aumento de la actividad fetal y cambios en la protena G tienen mucha importancia en el inicio del
trabajo de parto, an no se ha establecido un factor especfico que pueda considerarse como el
desencadenante del mismo.
FARMACOLOGA DEL TERO
Se dirige fundamentalmente a la regulacin de su contractilidad, aumentndola, gracias al uso de
frmacos uteroestimulantes u oxitcicos, o disminuyndola, por utilizacin de relajantes uterinos o
tocolticos.
Tocolticos Oxitcicos
Mecanismos
Disminucin de los niveles de Calcio
Aumento de los niveles de ampc
Aumento de los niveles de Calcio
Disminucin de los niveles de AMPc
Usos Trabajo de parto prenaturo
Inducir o acelerar el trabajo de parto
Inducir aborto (teraputico en el pas)
Impedir atona postparto: control de
hemorragia
Representantes
Agonistas Beta 2
Sulfato de magnesio
Etanol
Otros: Inhibidores de la sntesis de
prostaglandinas, Bloqueantes de los
canales de calcio, antagonistas de la
oxitocina
Oxitocina
Prostaglandinas
Alcaloides del ergot
Mifepristona
Soluciones Hipertnicas
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TOCOLTICOS
Agonistas Adrenrgicos Beta2
Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores 2
adrenrgicos, con pequea accin sobre los 1. Algunos representantes son el Fenoterol, la Isoxuprina,
la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero (Segamol) es uno de los de ms
amplio uso en el pas, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacolgicas
(pero s algunas respecto a su selectividad 2). El mecanismo de accin, comn a la activacin de los
receptores adrenrgicos, incluye la activacin de la Adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva
a la disminucin del calcio disponible, con inhibicin de la cinasa de la cadena ligera de miosina.
Acciones
Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores -adrenrgicos especficos:
-Activacin 2 -Activacin 1oRelajacin msculo liso gastrointestinal oEstimulacin cardacaoVasodilatacin: Taquicardia refleja oLiberacin de ReninaoBroncodilatacinoHiperglicemia
Farmacocintica
Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin
generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos
conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comn para el comienzo de la terapia
tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral.
Reacciones Adversas: Son ms notorias ante la administracin parenteral:
-MaternasoHiperglicemia oAngina oHipotensin oEdema PulmonaroTaquicardia oHipokalemia oAnsiedad
- FetalesoHipoglicemia oCardiovasculares (semejantes a las maternas)
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Sulfato de Magnesio
Es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un
desacoplamiento no-selectivo del proceso excitacin-contraccin. Este proceso se ve antagonizado
competitivamente por la administracin de sales clcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de
antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenmenos de excitacin que requieren calcio,
incluyendo procesos de neurotransmisin. Adems de lo descrito, el magnesio puede ser regulador
alostrico de la funcin de oxitocina, lo que podra contribuir a su mecanismo de accin.
El sulfato de magnesio se administra por infusin intravenosa y su excrecin es renal. Su uso clnico
bsico es como tocoltico; en la prevencin de las convulsiones preclmpticas.
Efectos Adversos
Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin)
-Maternos:oDosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, ruboroDosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona Paro respiratorio; HiporreflexiaoDosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca Paro
- Fetal: Hipotona, somnolencia
Calcioantagonistas
Los calcioantagonistas utilizados para toclisis son los agentes de tipo dihidropiridnico, como la
nifedipina y la nicardipina. Se trata de frmacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajacin
del msculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presin
arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto,
por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensin.
Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante
a las de los agonistas beta2-adrenrgicos, pero podran ser mejor tolerados, especialmente desde elpunto de vista cardaco.
Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa
Hay evidencia inequvoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas especficamente en
el mismo tero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto.
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Especficamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la produccin de los
cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podran relacionarse con otras
funciones, entre los cuales se cuentan la adaptacin fetal al trabajo de parto, participacin en la rotura
de membranas y la modulacin del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la
capacidad de inhibir ms del 80 % de la sntesis de prostaglandinas de accin uterina, por lo que se
impide la accin de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto.
Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, la aspirina, el cido mefenmico, el cido
flufenmico, el ibuprofeno y el naproxeno.
Antagonistas de la Oxitocina
El Atosibn es un pptido de sntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la
oxitocina. Dado su mecanismo de accin, se presupuso inicialmente que su accin debe ser mucho mas
utero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolticos existentes, por lo que su perfil de seguridad
debera ser ms favorable, tanto desde l punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha
realizado un nmero relativamente reducido de ensayos clnicos, los mismos indican que la eficacia
tocoltica del Atosibn podra ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2-
adrenrgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sera claramente mejor.
Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cunto del efecto del
atosibn se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cunto al antagonismo de la vasopresina.
Etanol
El etanol es un inhibidor central de la liberacin de la hormona antidiurtica y de la oxitocina. Aunque
es eficaz en la disminucin de la motilidad uterina ya no se utiliza, en parte por la disponibilidad de
agentes ms seguros y en parte por el hecho de que su accin tocoltica solo se logra a concentraciones
casi intoxicantes.
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La clave de todo es la paciencia. Un pollo se obtiene empollando el huevo, no rompindolo
Arnold Glasow