Epidemiología de los rearreglos génicos de la leucemia linfoblástica aguda
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SINALOA HOSPITAL PEDIÁTRICO DE SINALOA “DR. RIGOBERTO AGUILAR PICO” “EPIDEMIOLOGÍA DE LOS REARREGLOS GÉNICOS DE LA LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICA AGUDA EN POBLACIÓN ATENDIDA EN EL HOSPITAL PEDIÁTRICO DE SINALOA DESDE EL 01 DE ENERO DEL 2008 AL 31 DE DICIEMBRE DEL 2011” TESIS DE POSTGRADO PARA OBTENER EL TITULO DE LA ESPECIALIDAD DE PEDIATRÍA MÉDICA PRESENTA: WENDY MEDINA RODRÍGUEZ TUTOR DE TESIS: DR. JESUS ERNESTO DUEÑAS ARIAS CULIACAN, SINALOA; NOVIEMBRE DE 2012
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SINALOA HOSPITAL PEDIÁTRICO DE SINALOA
“DR. RIGOBERTO AGUILAR PICO”
“EPIDEMIOLOGÍA DE LOS REARREGLOS GÉNICOS DE LA
LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICA AGUDA EN POBLACIÓN
ATENDIDA EN EL HOSPITAL PEDIÁTRICO DE SINALOA DESDE
EL 01 DE ENERO DEL 2008 AL 31 DE DICIEMBRE DEL 2011”
TESIS DE POSTGRADO PARA OBTENER EL TITULO
DE LA ESPECIALIDAD DE PEDIATRÍA MÉDICA
PRESENTA:
WENDY MEDINA RODRÍGUEZ
TUTOR DE TESIS: DR. JESUS ERNESTO DUEÑAS ARIAS
CULIACAN, SINALOA; NOVIEMBRE DE 2012
AGRADECIMIENTOS
A Dios, por la fe que me otorga día a día.
A mi madre, por su apoyo incondicional, por su amor infinito, por su entrega, por
estudiar a mi lado y por participar en mi destino.
A mis hermanos por su amor y cariño especial
A mi familia, su unión y fortaleza es la verdadera motivación de mi vida.
Al Dr. Jesús Ernesto Dueñas Arias, por hacerme partícipe de esta investigación,
por su entusiasmo y trabajo. Sin él esta tesis no habría sido posible.
A mis compañeros de residencia, por todos los momentos pasados.
Tutor
Dr. Jesús Ernesto Dueñas Arias
Jefe de laboratorio de Genética del HPS
Teléfono: 6671 02 34 51
Correo electrónico. [email protected]
Asesor Metodológico
Dr. Miguel Espinoza Carrillo
Subdirector de enseñanza e investigación del Hospital Pediátrico de Sinaloa
Teléfono: 6677 16 46 86
Correo electrónico:[email protected]
ÍNDICE CAPITULO I: Introducción
a) Marco teórico ............................................................................................... 2 b) Antecedentes Científicos ............................................................................. 2 c) Planteamiento del Problema ........................................................................ 19 d) Justificación ................................................................................................. 20 e) Objetivo General y específico ...................................................................... 22
CAPITULO II.- Material y Métodos a) Tipo de estudio ............................................................................................ 24 b) Población objetivo con su ubicación espaciotemporal ................................. 24 c) criterios de selección: ................................................................................... 24
Criterios de inclusión ............................................................................... 24
Criterios de exclusión .............................................................................. 24
Criterios de eliminación ........................................................................... 24 d) Metodología: Técnicas y procedimientos realizados .................................... 24 e) Variables de estudio, con su definición operacional y escalas de medición 25 f) Recursos: Humanos, materiales ................................................................... 25 g) Consideraciones Éticas ............................................................................... 25 CAPITULO III.- Resultados Describe cada uno de los resultados obtenidos ............................................... 27 CAPITULO IV.- Discusión Compara resultados con los del apartado de marco teórico y antecedentes científicos ......................................................................................................... 29 CAPITULO V Conclusiones .................................................................................................... 33 CAPITULO VI Limitaciones y Sugerencias.............................................................................. 34 BIBLIOGRAFIA ANEXOS: Graficas y cuadros
1
RESUMEN
En la actualidad, el cáncer es la segunda causa de mortalidad infantil en el
mundo. De los diversos tipos de cáncer registrados, las leucemias representan
los de más alta frecuencia. La leucemia aguda linfoblástica (LLA) es la más
frecuente en la infancia, abarcando cerca del 85% de los casos y demostrando
un aumento gradual en los últimos años. En México, en donde los tumores
malignos son la quinta causa de mortalidad en prescolares, y la segunda en
edad escolar, la leucemia linfoblástica aguda de células B representa la
segunda causa de muerte en el grupo de 5 a 14 años. Tan solo en el Hospital
Infantil de México Federico Gómez se reportan anualmente alrededor de 100
casos nuevos de LLA y constituyen el 34.4% de todos los casos de cáncer
tratados, mientras que en los hospitales de Pediatría y General “La Raza” del
IMSS, la incidencia anual promedio entre 1996 y 2000 fue de 44.9 por millón de
niños. Observaciones recientes sugieren que un alto porcentaje de las
leucemias infantiles en México son de mayor riesgo en comparación con el
resto del mundo, y que esto podría correlacionar con el alto índice de mortalidad
en la fase de inducción a la remisión, y con el posible incremento en la
prevalencia de arreglos genéticos de mal pronóstico y la disminución de
algunos asociados con pronóstico favorable. (1,3)
Existen diversos estudios que describen las anomalías cromosómicas
numéricas y estructurales presentes en las LLA, no obstante poco se conoce
acerca de la frecuencia y tipo de afecciones en la población mexicana de edad
pediátrica. De manera que se hace una investigación para conocer los arreglos
génicos más comunes en los pacientes pediátricos con Leucemia Linfoblástica
Aguda, atendidos en el Hospital Pediátrico de Sinaloa en el período
comprendido desde el 1 de enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2012.
2
CAPITULO I: Introducción
a) Marco teórico
La LLA es consecuencia de la transformación maligna de una célula progenitora
linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de
células progenitoras idénticas bloqueadas en un punto de su diferenciación. (3)
Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que
derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso
de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), estos eventos se producen durante el
desarrollo de la estirpe linfoide. Estos precursores linfoides presentan una alta
tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que
favorecen la aparición de mutaciones espontáneas y de otras alteraciones
citogenéticas que facilitan la transformación. (3)
b) Antecedentes Científicos
En 1845 Virchow realizó las que se consideran primeras descripciones de los
cuadros leucémicos. Un año después el propio Virchow publicó algunos detalles
sobre las características anatomo-patológicas de las leucemias, interpretando
que tales enfermedades tenían su origen en aumentos incontrolados de la
producción de células sanguíneas por parte de la médula ósea. Previamente a
estas descripciones, la médula ósea era considerada como un órgano que daba
calor y energía, y alimentaba al hueso. (4)
Posteriormente otros científicos definieron la médula ósea como órgano
importante en la formación de sangre y aumentó el interés en este tejido por su
íntima relación con estas enfermedades. (4)
3
En 1891, Ehrlich describió algunas técnicas rudimentarias para teñir las células
sanguíneas en sangre periférica, lo cual hizo posible los primeros intentos para
clasificar las leucemias en distintas variedades. Posteriormente, con el mayor
conocimiento del interior de la célula, se desarrollaron técnicas de tinción que
se basaban en la coloración de distintas sustancias químicas dentro de las
células y que servían para distinguir células de distintas líneas celulares
(peroxidasas, PAS, fosfatasas ácidas, etc.). (4)
Todas estas técnicas se aplicaron a muestras de médula ósea en los años 20
cuando se realizaron las primeras punciones de médula ósea. Así nació la
citoquímica, un conjunto de técnicas que permitían el diagnóstico y clasificación
de las leucemias agudas de una forma rápida, así como la aplicación de un
tratamiento específico para cada tipo de leucemia sin necesidad de grandes
alardes técnicos.(3,4)
Pero siguiendo el desarrollo escalonado de las técnicas diagnósticas llegamos
al inmunofenotipo. Estas técnicas llegaron con el conocimiento de los
anticuerpos monoclonales hace ya más de dos décadas. Estas proteínas son
capaces de unirse específicamente con antígenos proteicos que se encuentran
en la membrana de las células sanguíneas, las cuales permiten la distinción de
cada tipo celular incluso dentro de cada línea celular. Estas técnicas lo que han
conseguido es identificar y tipificar aún más la población leucémica. Permiten,
por otro lado, llegar a detectar más allá del microscopio óptico la célula
leucémica.(4)
En los últimos años se han desarrollado una serie de técnicas que se basan en
detectar alteraciones cromosómicas en el seno de las células leucémicas,
llegando a acercarnos más a la base genética de las leucemias. Estas técnicas
son: la citogenética, técnica desarrollada allá por los años 60 y que dio lugar al
descubrimiento del cromosoma Philadelfia ó t (9;22), que se basa en la
visualización de todos los cromosomas de una célula buscando alteraciones
4
estructurales o numéricas; y, la biología molecular desarrollada desde los años
80, que es la representación de esas alteraciones a nivel génico o interno de los
cromosomas. Estas técnicas surgieron ante la necesidad de adentrarnos en el
corazón de la célula en un intento de detectar alteraciones responsables de la
proliferación incontrolada de dichas células. (4)
Con estas técnicas se han conseguido identificar alteraciones cromosómicas,
en algunos casos específicos de determinado tipo de leucemias. Esto ha tenido
una gran repercusión a distintos niveles: a nivel diagnóstico, podemos confirmar
con más seguridad la identificación de un tipo de leucemia, permitiendo su
seguimiento tras administrar el tratamiento llegando a detectar cantidades muy
pequeñas de células residuales (es lo que se llama enfermedad mínima
residual) donde no son detectadas con otros métodos; a nivel de tratamiento,
con la detección de estas alteraciones se ha demostrado que esas células
aumentan su resistencia a los fármacos requiriendo mayor agresividad
terapéutica, y, por último, a nivel pronóstico sabemos desde el diagnóstico que
aquellas leucemias con trastornos cromosómicos presentarán una peor
evolución.(4)
Epidemiología y etiología.
La leucemia aguda es el cáncer más frecuente en niños mexicanos menores
de 15 años. Las leucemias agudas linfoblásticas aparecen predominantemente
durante la infancia y representan cerca del 77% de todas las leucemias en
niños. Mientras que en la población adulta las LLA sólo representan el 15%. En
México los estudios que se han realizado muestran que a partir del segundo
año de vida es el principal cáncer y esto se mantiene hasta la adolescencia.
Además las LLA tienen un impacto importante sobre la mortalidad en niños
mexicanos, siendo el cáncer la segunda causa de muerte en niños de 1 a 14
años y las LLA ocupan el primer lugar entre el cáncer infantil. (2,5,6)
5
Las LLA se han venido incrementando durante los últimos años. En 1982, en la
ciudad de México se reportaba una incidencia de LLA de 7 casos por millón de
niños menores de 15 años; en 1991 la cifra llegó a cerca de 22 casos y para el
año 2000 fue reportada una incidencia de 44 casos por millón. En algunas
delegaciones del Sur de la Ciudad de México se ha reportado una tendencia al
incremento más importante de este tipo de padecimientos. La incidencia de las
LLA en la ciudad de México es una de las más altas a nivel mundial, situación
que es consistente con poblaciones hispanas que viven en Estados Unidos de
América, donde los niños hispanos de los Ángeles, La Florida y Texas tienen
una mayor incidencia de LLA que sus otros grupos étnicos.(2,5)
En la ciudad de México no sólo se ha reportado una mayor frecuencia de LLA
sino además la relación de niños clasificados clínicamente cómo alto riesgo se
encuentran en una relación de uno a uno con los niños clasificados como riesgo
estándar. En EUA la proporción es de 1 a 4. El inmunofenotipo pre B está
presente en alrededor del 70% de todas las LLA en niños mexicanos, con una
frecuencia elevada del inmunofenotipo T, con cerca del 23%. El pico de edad de
aparición de las LLA pre B temprana está entre los 2 y 4 años, pero vuelve a
tener un pico entre los 6 y 8 años, esto último no reportado en otras
poblaciones. Las LLA de células T reportaron un pico de edad entre los 2 y 3
años, situación que no se había encontrado en otros estudios. (2,7)
En la población mexicana ha sido reportada una baja frecuencia del rearreglo
génico TEL/AML1, entre el 3 y 9%, mientras que en poblaciones de origen
caucásico la frecuencia es mayor al 25%. Esto es importante desde el punto de
vista clínico ya que este re arreglo se asocia con un buen pronóstico en niños
con LAL pre B temprana. (2)
El rearreglo génico MLL/AF4 ha sido reportado hasta en el 85% de las LLA en
menores de un año y aparece en menos del 1% de las LLA en niños mayores.
Este rearreglo es considerado de muy mal pronóstico en las LLA. En niños
6
mexicanos este arreglo ha sido poco explorado, no obstante en una serie de
casos se encontró una frecuencia del 65%, donde 11 de 17 niños positivos a
este re arreglo fueron mayores de 2 años y 15 de los 17 tuvieron el
inmunofenotipo pre B temprano. Esto es muy importante porque podría dar una
explicación de la mayor frecuencia de LLA de mal pronóstico en niños de la
ciudad de México.(2,7)
Desde 1998 las instituciones más importantes de salud que atienden niños con
LLA en la Ciudad de México se dieron a la tarea de indagar las causas del
incremento de las LLA en niños residentes de esta ciudad. En el 2006 este
esfuerzo se amplió a casi todas las instituciones públicas que atienden a los
niños con LLA en la ciudad de México. Varios de estos estudios emplearon un
modelo de susceptibilidad a la leucemia para identificar los factores ambientales
relacionados con la enfermedad. Se hizo un estudio de casos y controles donde
los casos y controles fueron niños con síndrome de Down, con la diferencia que
los casos eran además enfermos de leucemia aguda. Existen varios reportes de
este grupo interinstitucional y los resultados más importantes han sido los
siguientes: (2,8)
Cuando los padres fumaron más de un cigarro al día, un año antes de la
concepción de sus hijos, éstos tuvieron un riesgo de más de 4 para desarrollar
leucemia aguda. La ingesta de alcohol durante este mismo período tuvo un
riesgo de 3.9 con un intervalo de confianza al 95% (IC 95%) de 1.26 a 12.01. La
exposición pasiva del niño al humo del tabaco tuvo un riesgo de 3.39 (IC95%
1.09 a 10.48).(2,9)
Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que
derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso
de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide.
Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de
reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de
7
mutaciones espontáneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la
transformación maligna.(3)
Los factores genéticos tienen un papel cada vez más importante en la etiología
de las leucemias agudas. Esta afirmación está basada en:
1. Existe una estrecha asociación de las LLA y algunas traslocaciones cromosómicas.
2. La frecuencia de leucemia aguda es mayor en los familiares de pacientes con LLA.
3. Determinadas enfermedades genéticas cursan con mayor incidencia de LLA
(Síndrome de Down, Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom,
Fanconi, etc.).
Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de
leucemia destaca la exposición a las radiaciones ionizantes. El aumento de
incidencia de leucemia entre los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki se
relacionó con la proximidad a la explosión. Por otro lado se ha dado mucha
importancia al papel de los virus en el estudio de la etiología de las leucemias.
Esto es debido a que la mayoría de las LLA se producen en un período de la
vida en el cual el sistema inmune está en desarrollo y podría ser más
susceptible a los efectos oncogénicos de determinados agentes virales. Hasta
el momento, el virus de Ebstein- Barr, en la LLA-L3, y los HTLV I y II, en
algunos casos de leucemias.(3)
Clasificación:
La LLA se puede clasificar por varios métodos complementarios que incluyen
morfología, tinciones citoquimicas, inmunofenotipo, citogenética y por la
presencia de marcadores moleculares. (3)
8
- Morfología.
En 1976, el grupo Franco Americano Británico, (FAB) propuso una clasificación
basada en la categorización morfológica y las tinciones citoquimicas de los
blastos en la médula ósea. Esta clasificación distingue tres subgrupos de LLA,
L1, L2 y L3, definidos de acuerdo con los patrones morfológicos específicos
como el tamaño celular, el patrón de distribución de la cromatina nuclear,
presencia de nucléolos, cantidad de citoplasma y el grado de basofilia
citoplasmática, que se presentan en las tablas 1 y 2.
9
10
Inmunofenotipo
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica las LLA como leucemia
linfoblástica de células B o leucemia linfoblástica de células T. La leucemia
linfoblástica de células B se subdivide por la presencia o ausencia de anomalías
genéticas específicas recidivantes (t(9;22)), reordenamiento del gen MLL
t(12;21]), hiperdiploidía, hipodiploidía, t(5;14) y t(1;19).(3)
LLA de células B precursoras (leucemia linfoblástica B de la OMS):
La LLA de células B precursoras, definidas por la expresión citoplásmica
CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B,
representan de 80 a 85% de los casos de la LLA infantil. Aproximadamente
90% de la LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie
CD10 (antes conocido como antígeno LLA común [cALLa]). La ausencia de
CD10 se relaciona con translocaciones del MLL, en particular el t(4;11), y un
desenlace precario. (3)
Hay tres subtipos principales de LLA de células B precursoras:
-LLA Pro-B-CD10 negativa y sin IG de superficie o citoplasmática.
Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B
es el inmunofenotipo más común que se observa en lactantes y se relaciona a
menudo con una translocación t (4;11).
-LLA Pre-B común-CD10 positiva y sin IG de superficie o citoplasmática.
Aproximadamente tres cuartos de los pacientes de LLA Pre-B tienen el
inmunofenotipo común de células B precursoras y gozan del mejor pronóstico.
Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre exhiben
un inmunofenotipo de células B precursoras.(3)
11
-LLA Pre-B con presencia de IG citoplasmática.
Las células leucémicas de los pacientes de LLA Pre-B contienen IG
citoplasmática y 25% de los pacientes de LLA-Pre-B presentan la translocación
t(1;19) con fusión de TCF3-PBX1 (que también se conoce como E2A-PBX1.
Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA Pre-B transicional con
expresión de superficie de Ig de cadena pesada sin expresión de cadena
liviana, compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este
fenotipo responden bien al tratamiento de la LLA de células B precursoras.(3)
El 2% de los pacientes presentan leucemia de células B precursoras madura
(expresión de superficie de Ig, en general con morfología FAB L3 y una
translocación que compromete al gen C-MYC). El tratamiento para la LLA de
células B precursoras maduras se basa en el tratamiento del linfoma no
Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras.
Los casos poco frecuentes de leucemia de células B madura que carecen de Ig
de superficie, pero tienen morfología L3 con translocaciones del gen C-MYC se
deben tratar como leucemia de células B maduras.
LLA de células T precursoras
La LLA de células T se define por la expresión de antígenos relacionados con
las células T (CD3 citoplásmico, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos
leucémicos y se relaciona con frecuencia con una constelación de
características clínicas entre las que se incluyen el género masculino, la edad
avanzada, la leucocitosis y una masa mediastínica. Con una terapia intensiva
apropiada, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los
niños con LLA de linaje B. (3)
12
Hay pocos factores pronósticos aceptados habitualmente para los pacientes de
LLA de células T. Hay datos conflictivos con relación a la importancia pronóstica
de la presencia de leucocitos en la LLA de células T. La presencia o ausencia
de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia
pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión
de la masa carece de importancia pronóstica.(3)
Se identificó un subconjunto diferenciado de LLA de células T infantil,
denominada antes LLA de células T precursoras, mediante la identificación del
perfil de expresión génica, citometría de flujo y análisis de una variedad de
polimorfismos de un solo nucleótido. Este subconjunto, identificado en 13% de
los casos de LLA de células T, se caracteriza por un inmunofenotipo distintivo
(negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de
células madre o marcadores mieloides). Una caracterización molecular de la
LLA de células T precursoras temprana mostró que esta entidad es muy
heterogénea en el nivel molecular, sin un gen único afectado o alteración del
número de copias en más de un tercio de los casos. En comparación con otros
casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras temprano tuvo mucho más
altas de alteraciones en los genes que regulan el receptor de citocina y la
señalización de RAS, desarrollo hematopoyético y modificación de la histona. El
perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras temprana muestra
semejanzas con el de las células madre hematopoyéticas normales y las
células madre mieloides de la leucemia. En un análisis retrospectivo se indicó
que este subconjunto podría tener un pronóstico más precario que otros casos
de LLA de células T. En otro estudio retrospectivo se encontró que la ausencia
de la eliminación del locus TRCγ (un hallazgo característico de células tímicas
precursoras tempranas), detectada mediante hibridación genómica comparativa
(HGC) y reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para el ADN (RCP-
13
ADN), se relacionó con el fracaso temprano del tratamiento en pacientes de
LLA de células T. (3)
Citogenética:
Hay una cantidad de anomalías cromosómicas recurrentes que mostraron tener
importancia en el pronóstico, en especial en el caso de la LLA de células B
precursoras. Algunas anomalías cromosómicas, como la hiperdiploidía alta (51–
65 cromosomas) y la fusión del ETV6-RUNX1 se relacionan con desenlaces
más favorables, mientras que otras, incluso el cromosoma Filadelfia t(9;22), los
reordenamientos del gen MLL (cromosoma 11q23) y la multiplicación
intracromosómica del gen AML1 (iAMP21) se relacionan con un pronóstico más
precario. (3)
Entre las anomalías pronósticas cromosómicas significativas de la LLA infantil
se incluyen las siguientes:
Número de cromosomas
Hiperdiploidía alta: la hiperdiploidía alta, que se define como aquella que
presenta 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16),
se observa en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero
con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T. La hiperploidía se
puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante
un examen del cariotipo. La hiperdiploidía alta se presenta por lo general en
casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de un año a
menos de diez con recuento de GB bajo) y es en sí un factor pronóstico
independiente favorable. (3)
Hipodiploidía (<44 cromosomas): se observa una tendencia significativa hacia
un desenlace progresivamente peor con una disminución en el número de
14
cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (casi haploidía) presentan el
peor desenlace. Los pacientes con menos de 44 cromosomas tienen un
desenlace más precario que los pacientes con 44 o 45 cromosomas en sus
células leucémicas. (3)
Translocaciones cromosómicas
TEL-AML1: en la t(12;21) la fusión del gen TEL del cromosoma 12 con el gen
AML1 del cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA
de células B precursoras, pero se observa con poca frecuencia en la LLA de
células T. La t(12;21) se presenta más con más frecuencia en niños de dos a
nueve años. Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de
t(12;21) que los niños blancos.(3)
Cromosoma Filadelfia (translocación t(9;22)): el cromosoma Filadelfia t(9;22)
está presente aproximadamente en 3% de los niños con LLA, y conlleva a la
producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina
cinasa. Este subtipo de LLA es más común en pacientes de más edad con LLA
de células B precursoras y recuento alto de glóbulos blancos (GB).(3)
Translocación del gen MLL: las translocaciones relacionadas con el gen MLL
(11q23) se presentan hasta en 5% de los casos de LLA infantil, y en general se
relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento. La t(4;11) es
la translocación más común relacionada con el gen MLL en niños con LLA y se
presenta en aproximadamente 2% de los casos. Los pacientes con t (4;11) por
lo habitual son lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos
que otros niños con LLA a sufrir de una enfermedad del SNC y tener una
respuesta precaria al tratamiento inicial. Si bien tanto los lactantes como los
adultos con t (4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños
con t (4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes. (3)
15
TCF3-PBX1 (E2A-PBX1; translocación t(1;19)): la translocación t(1;19) se
presenta en aproximadamente 5% de los casos de LLA infantil y supone la
fusión del gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.
La t(1;19) se puede presentar como una translocación equilibrada o
desequilibrada, y se relaciona principalmente con el inmunofenotipo de la LLA
Pre-B. (3)
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil incluye
normalmente quimioterapia administrada durante dos o tres años. Dado que
tanto la mielodepresión como la inmunodepresión generalizada son
consecuencias anticipadas de la leucemia en sí como del tratamiento con
quimioterapia, se debe vigilar a los pacientes muy de cerca en el momento del
diagnóstico y durante el tratamiento. Se debe disponer de inmediato de
instalaciones adecuadas, tanto para el apoyo hematológico como para el
tratamiento de infecciones u otras complicaciones, durante todas las fases del
tratamiento. Aproximadamente 1 a 3% de los pacientes mueren durante la
terapia de inducción y otro 1 a 3% muere durante la remisión inicial por
complicaciones relacionadas con el tratamiento. Los niños con LLA deben ser
atendidos en un centro con conocimientos especializados en cáncer infantil.(3)
En general, hay ensayos clínicos disponibles en todo el país para niños con
LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con riesgo estándar
(bajo) de fracaso del tratamiento como para aquellos con riesgo alto de fracaso
del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA por lo general se
diseñan para comparar el tratamiento que en la actualidad se acepta como
estándar para un grupo particular de riesgo con un enfoque de tratamiento
potencialmente mejor que puede mejorar los resultados de la supervivencia o
disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar.
16
Muchas de las innovaciones terapéuticas que produjeron tasas mayores de
supervivencia para los niños con LLA se establecieron mediante ensayos
clínicos realizados en todo el país; por lo tanto, resulta apropiado ofrecer a los
niños y adolescentes con LLA participar en un ensayo clínico. Es necesario que
la planificación de tratamientos esté a cargo de un equipo multidisciplinario de
especialistas en cáncer infantil con experiencia y conocimientos especializados
en el tratamiento de leucemias infantiles para determinar y administrar un
tratamiento óptimo. (3)
Por lo habitual, el tratamiento de los niños con LLA se divide como sigue: (3)
Inducción para la remisión (en el momento del diagnóstico).
Terapia de pos inducción (después de lograr la remisión completa).
o Terapia de consolidación o intensificación.
o Terapia de mantenimiento o continua.
En cuanto al protocolo para tratamiento de leucemias linfoblásticas agudas, en
el Hospital Pediátrico de Sinaloa, el objetivo de éste es mejorar la tasa de
curación de los pacientes en edad pediátrica con diagnóstico de leucemia
aguda linfoblástica (LLA) de acuerdo a su grupo de riesgo. (10)
Para la asignación de riesgo estándar o alto se tomarán en cuenta los
parámetros siguientes al diagnóstico:
Riesgo Estándar:
Edad, entre 1 y 10 años.
Glóbulos blancos <50,000/mm,
Índice de ADN >1.16 y <1.60.
17
Ausencia de:
a) Estatus SNC 3:(>5 leucocitos con blastos por “cytospin”)
Presencia de parálisis de nervio craneal.
b) Infiltración testicular
c) Inmunofenotipo de células T
d) Blastos leucémicos >5% en médula ósea en el día 14 o en el día 28 de la
inducción
* Aspectos genéticos favorables:[fusión ETV6-CBFA2 ( TEL-AML1)
Hiperdiploidía.
Riesgo Alto:
Edad, menor de 1 año y mayor de 10 años.
Glóbulos blancos >50,000/mm
Aquellos pacientes que no reúnan criterios de riesgo estándar.
* Aspectos genéticos adversos: [fusión BCR-ABL: t(9;22)], ALL1-AF4: t(4; 11)
Ó E2A-PBX1[t(1; 19)] en LLA pre B.
Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) implica
muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos de apoyo intensivos
(por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas y apoyo
financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando
está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros
oncológicos que dispongan de todas las instalaciones necesarias para brindar
18
cuidados médicos pediátricos de apoyo. Es importante que los centros clínicos
y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en
contacto con el médico que hizo la derivación. Las líneas sólidas de
comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina necesarias
cuando el niño está en el hogar.(3)
Se lograron mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y
adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil
disminuyó en más de 50%. En cuanto a la LLA, la tasa de supervivencia a cinco
años aumentó durante el mismo período de 60 a 89% en niños menores de 15
años y de 28 a 50% en adolescentes de 15 a 19 años. Los niños y adolescentes
supervivientes del cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los
efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse
meses o años después del mismo.(3,6)
19
b) Planteamiento del Problema
¿Cuál es la prevalencia de los rearreglos génicos en las leucemias linfoblásticas
agudas en la población pediátrica atendida en el Hospital Pediátrico de Sinaloa
del 1 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011?
20
d) Justificación
La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños, representando
el 23% en niños menores de 15 años.
Anualmente, se diagnostica LLA, aproximadamente 2.900 niños y adolescentes
menores de 18 años en los Estados Unidos, con un aumento gradual de la
incidencia de LLA en los últimos 25 años, con una tasa anual de 30 a 40 por
millón.
Se observa un aumento marcado de la incidencia en niños de 2 a 3 años de
edad (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón en
niños de 8 a 10 años. La incidencia de LLA en niños de 2 a 3 años de edad es
aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces
mayor que la de los adolescentes de 16 años.
En México, el registro epidemiológico de neoplasias malignas reporta una
incidencia anual de las leucemias agudas en la población general de 2/100,000
habitantes/ año; para la leucemia linfoide aguda (LLA) esta cifra es de 1.3
/100,000 habitantes/año,
El conocimiento de la epidemiología en nuestro país y la clasificación de la
leucemia permitirán enfocar programas de diagnóstico, tratamiento e
investigación con mayor precisión; sin embargo, la información en este sentido
es escasa y regional, en el mejor de los casos.
Aun cuando hay reportes mexicanos de la incidencia de leucemias en niños,
éstos sólo abarcan una sola institución de salud (IMSS).
21
Como se sabe, el tratamiento de la LLA es altamente costoso. En las últimas
dos décadas ha tenido un fuerte impacto en los servicios de salud de todo el
mundo.
Por ejemplo, el gasto relacionado con el tratamiento del cáncer en general en
los Estados Unidos de América (EUA) se incrementó en 94% entre 1987-2005
($24.7 a $48.1 mil millones de USD).
El conocimiento de la detección de las alteraciones moleculares en las
leucemias agudas es importante dado la trascendencia clínica de los distintos
genes implicados en el desarrollo de las leucemias que permiten corroborar el
diagnostico, establecer la gravedad de la enfermedad, el tipo de tratamiento y el
monitoreo que necesita el paciente para verificar la remisión o recaída de la
enfermedad.
El propósito de este estudio es determinar la prevalencia en nuestro hospital de
los rearreglos génicos en las leucemias agudas de la población pediátrica
atendida en esta unidad y determinar su situación a nivel nacional y mundial. La
realización de este estudio en el Hospital Pediátrico de Sinaloa es factible, se
dispone el registro de 107 pacientes pediátricos con diagnostico de Leucemia
Linfoblástica Aguda, como parte del protocolo en colaboración con el
Laboratorio de Genética y área de Oncología. No hay impedimento para realizar
este estudio, debido a que se trata de una encuesta. No requiere
consentimiento informado.
22
e) Objetivo General
Determinar la prevalencia de los rearreglos génicos en las leucemias agudas en
la población pediátrica atendida en el Hospital Pediátrico de Sinaloa, desde el
01 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011.
Objetivos específicos
1) Registrar la prevalencia de cada uno de los rearreglos génicos estudiados de
las leucemias linfoblásticas agudas en los pacientes pediátricos atendidos en el
Hospital Pediátrico de Sinaloa (HPS), desde el 01 de Enero del 2008 al 31 de
Diciembre del 2011.
2) Comparar la prevalencia de los diferentes rearreglos génicos presentes en la
leucemia linfoblástica agudas en el HPS, con la establecida a nivel nacional e
internacional.
3)Determinar la distribución de las leucemias linfoblásticas, de acuerdo al sexo
de los pacientes ingresados al Hospital Pediátrico de Sinaloa, desde el 01 de
Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011.
23
4)Registrar la distribución de las leucemias linfoblásticas, de acuerdo a edad de
los pacientes ingresados en el HPS, desde el 01 de Enero del 2008 al 31 de
Diciembre del 2011.
5)Registrar la distribución de las leucemias linfoblásticas, de acuerdo a lugar de
procedencia de los pacientes hospitalizados en el Hospital Pediátrico de
Sinaloa, desde el 01 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011.
24
CAPITULO II.- Material y Métodos
a) Tipo de estudio:
Estudio Descriptivo, Transversal, Retrospectivo, Prospectivo y Observacional.
b) Población objetivo con su ubicación espaciotemporal
Todos los pacientes con diagnostico de leucemia aguda atendidos en el
Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico” en el periodo de 01
de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011.
c) Criterios de selección:
- Criterios de inclusión: Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de
leucemia linfoblástica aguda que ingresaron en el Hospital Pediátrico de Sinaloa
entre enero de 2008 y Diciembre del 2011.
-Criterios de exclusión: Se excluyeron los pacientes que no contaban con
registro de resultados de la prueba RT-PCR.
-Criterios de eliminación: Pacientes a quienes se les solicitó la prueba RT-PCR,
y no fue realizada por falla del kit, o RNA degradado.
d) Metodología: Técnicas y procedimientos realizados
Se hizo la revisión de los expedientes físicos y del registro de ingresos de los
pacientes con diagnostico de leucemia linfoblástica aguda, en el período
comprendido del 1 de enero del 2008 al 31 de diciembre del 2011, del
departamento de Oncología y del registro de resultados de la prueba RT-PCR
en el servicio Genética, del Hospital Pediátrico de Sinaloa, en apoyo con el
departamento de epidemiología perteneciente al servicio de Oncología;
25
tomando nota de las variables a considerar, registrando en una tabla diseñada
los siguientes datos, expediente, fecha de ingreso, sexo, edad, lugar de
procedencia, resultados de la prueba RT-PCR.
e) Variables de estudio, con su definición operacional y escalas de medición.
Las variables de estudio fueron cualitativas: sexo; lugar de procedencia,
rearreglo génico, y cuantitativas: edad.
Operacionalización de variables
Variable Tipo Escala de medición
Sexo Cualitativa Nominal
Edad Cuantitativa De razón (años)
Lugar de procedencia Cualitativa Nominal
Rearreglo génico Cualitativa Nominal
f) Recursos: Humanos, materiales
Por medio del instrumento (tabla diseñada de recolección de datos) se recolectó
información procedente de expedientes clínicos y libreta de registro de
resultados de RT-PCR de pacientes del servicio de Oncología del Hospital
Pediátrico de Sinaloa, desde el 01 enero 2008 al 31 diciembre del 2011.
g) Consideraciones Éticas
El estudio es observacional y no implica intervenciones.
No habrá manipulación o contacto directo con pacientes.
Se respetará en todo caso la confidencialidad.
26
Se considera que el estudio es clasificado “sin riesgo” por ser de tipo
retrospectivo, descriptivo y observacional.
La realización de este trabajo está acorde con las normas rectoras de la
investigación clínica vigente a nivel nacional e internacional, las cuales
establecen las normatividad científica, técnica y administrativas para la
investigación en salud. No se atentó contra la ética en los casos que son
sometidos a este estudio, pues aún cuando los pacientes desconocían su
participación, la revisión de sus datos fue considerada en forma casuística y no
personalizada.
27
CAPITULO III.- Resultados Entre Enero del 2008 y Diciembre de 2011 ingresaron 107 pacientes
(M:57/F:50) con diagnóstico de LLA en el Hospital Pediátrico de Sinaloa, fueron
50 niños y 57 niñas (Tabla 1 y gráfico 1). De ellos, 7 pacientes fueron menores
de un año y 100 mayores, siendo el promedio de edad al diagnóstico de 6.5
años (Tabla 2). El gráfico 2 y gráfico 3 muestran la distribución de los pacientes
por edad y sexo (el rango de edad de 1-2 años fue el que presentó el mayor
número de casos). La Tabla 3 y gráfico 4 muestra el sitio de procedencia de los
pacientes y fue el municipio se Culiacán donde se observaron el mayor número
de Casos (30). Los gráficos 5 y 6 incluyen además del lugar de procedencia
(por municipios) el sexo de los pacientes incluidos en este estudio. En la tabla
número 4, se muestra el número de pacientes por estado, proviniendo 88 del
estado de Sinaloa, 16 de Baja California Sur, 2 de Durango y 1 del Distrito
Federal. Los gráficos 7, 8 y 9 muestran la distribución de los pacientes en
porcentajes en total (7), y dividido por sexo (8 y 9, niños y niñas
respectivamente).
La búsqueda por RT-PCR de los arreglos moleculares correspondientes a los
genes de fusión, se realizó en 83 de los 107 pacientes incluidos (77.5%). Las
causas de exclusión de las 24 muestras restantes fueron: pacientes que
iniciaron el tratamiento en otros centros; estudios simplemente no solicitados
(no se obtuvo resultado informativo), muestra no procesada por RNA
degradado, o falla del kit.
La relación masculino-femenino fue de 1.1:1. El porcentaje de presentación por
grupos de edad fue: menos de un año 7%, 1 a 10 años 68% (con un pico de
incidencia entre los 2 a 6 años de 44%) y más de 10 años 25%.
28
De acuerdo al lugar de procedencia el porcentaje para el estado de Sinaloa fue
de 82%, para Baja California Sur 15% y para Durango y D.F. fue del 2 y 1%
respectivamente. A considerar la distribución por municipios del estado de
Sinaloa, los primeros tres lugares son para Culiacán con un 36% de pacientes
con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, Guasave 11% y Navolato 10%.
Los resultados obtenidos en los 83 pacientes procesados fueron los siguientes:
MLL1/AF1p: 1 paciente (5%); E2A-PBX1(+): 6 pacientes (27%), MLL1-AF4(+): 1
paciente (5%); MLL1/AF9: 1 paciente (5%); BCR-ABL(+): 1 paciente;
MLL1/ENL:2 pacientes (9%); TEL-AML1(+): 8 pacientes (36%); TLS/ERG: 1
paciente (5%) y para E2A/HLF: 1 paciente (5%). Resultado negativo para 61
pacientes. (tabla 5)
29
CAPITULO IV.- Discusión
Las ventajas de la RT-PCR son fundamentalmente las de presentar un
resultado objetivo, reproducible y con una alta sensibilidad; estas características
la convierten en el complemento ideal para los métodos clásicos de diagnóstico
de leucemias agudas.
Con respecto a los resultados, observamos que la incidencia estimada en
nuestro HPS para la LLA fue de 33.8 casos por millón de menores de 14 años,
cifra que se encuentra dentro de los limites reportados a nivel mundial que
oscila entre los 25 y 35 casos por millón. La incidencia que describimos es
menor a la reportada para la Ciudad de México y Costa Rica, la cual es de 49.5
y 43.1 casos por millón respectivamente. La relación por sexo es prácticamente
1:1 como lo descrito a lo reportado para la ciudad de México.
De los pacientes analizados (n=83) por RT-PCR, en los cuales se buscó
intencionadamente la presencia de 28 rearreglos génicos, se encontró que solo
el 26% de ellos presentan alguna translocación de las cribadas por el panel
molecular, siendo los defectos genéticos los siguientes:
TEL/AML1 o t (12;21):
Se sabe que esta translocación es de buen pronóstico en los pacientes con
LLA, la frecuencia que encontramos fue de 10%, cifra muy baja compara a la
descrita en poblaciones blancas, la cuales son por arriba del 25%, pero mayor a
la descrita para la ciudad de México con una frecuencia del 3.8%. Existe una
marcada diferencia en la relación entre Alto Riesgo y Riesgo Estándar en niños
con LLA en poblaciones atendidas fuera de México, por ejemplo en el Hospital
30
de investigación St. Jude Children (Memphis, Tennessee, USA), la relación es
1:3. Entonces, solo el 25% de los niños en Saint Jude tienen Alto Riesgo
comparado con el 50% en Ciudad de México y 80% en nuestro hospital. Es
importante notar que existe una correlación entre la baja frecuencia del
rearreglo TEL/AML1 y el mayor número de casos de pacientes clasificados
como Alto Riesgo en nuestros pacientes.
E2A/PBX1 o t (1;19):
Este rearreglo fue detectado en 6 casos, representado una frecuencia del 7%,
como lo descrito a nivel internacional, así también sin cambios en el grupo más
afectado (con presencia de este rearreglo) que fueron los de 1 a 4 años de
edad.
Rearreglos del Gen MLL1 (MLL1-AF4, MLL1-AF1, MLL1-AF9 Y MLL1-ENL)
El número de casos que involucran al gen MLL1 fueron 5 pacientes, cada
rearreglo con 1 caso, excepto para MLL1-ENL, en el cual se encontraron 2. La
frecuencia en nuestra casuística es del 6%, cifra muy baja a la descrita en
población hispana y a la descrita en ciudad de México, la cual es del 76%. Los 5
casos que describimos se encuentran en edad de 0 a 1 año, lo que coincide con
el grupo etario más vulnerable descrito en todas las poblaciones. Es importante
notar que no existe una correlación entre la relación de Alto Riesgo y Riesgo
Estándar en nuestra casuística, ya que esperaríamos un mayor número de
casos para rearreglos con MLL considerando la gran proporción 4:1 de casos
con Alto Riesgo. Hay que señalar que, los pacientes que son atendidos en
nuestro Hospital usualmente llegan en estado avanzado de la enfermedad, sin
la oportunidad del diagnóstico y manejo temprano, lo que obliga a los clínicos
31
clasificarlos por default en Alto Riesgo. Considerando esto último,
especularíamos que quizá la relación real tenga menos diferencia en los
márgenes de proporción, al menos como lo reportado por Ciudad de México.
Los resultados de la caracterización molecular de las LA pediátricas en una
Institución Hospitalaria como el HPS constituye según nuestro conocimiento, la
serie de pacientes más grande estudiada en el estado de Sinaloa.
Es importante destacar que el HPS como centro de alta complejidad recibe una
gran proporción de los infantes (niños menores de un año) con diagnóstico de
LA de algunas partes del noroeste del país, debido al mayor riesgo de
morbimortalidad relacionado con el tratamiento que los mismos deben recibir.
Esto se refleja en los resultados generales, observándose altos porcentajes de
pacientes con alteraciones que involucran al gen MLL(MLL-AF4, MLL-AF9 y
MLL-ENL). Si bien el número de casos estudiados es bajo aún para poder
hablar de porcentajes de incidencia de los distintos rearreglos, los mismos
coinciden en términos generales con series publicadas por centros reconocidos
a nivel internacional. Por otro lado, el comienzo del estudio sistemático de
pacientes con LA por técnicas de biología molecular hará posible en un futuro el
conocimiento de dicha incidencia en nuestra población.
El estudio de las características clínicas y comportamiento biológico de series
con gran número de pacientes con LA permite una constante evolución hacia
una clasificación en grupos de riesgo más adecuada. Un correcto diagnóstico
de LA debe incluir hoy en día no sólo la observación citomorfológica sino,
además, el inmunofenotipo que permite una primera clasificación que ayuda a
definir rápidamente la estrategia terapéutica, el análisis citogenético que brinda
una amplia información sobre las alteraciones genéticas observadas, y el
análisis por técnicas de biología molecular que aumenta la tasa de detección de
los rearreglos estudiados. La aplicación de los distintos métodos diagnósticos
produce un aumento en el número total de casos caracterizados con una mayor
32
sensibilidad, por lo cual es de gran importancia la incorporación de los estudios
de biología molecular en la etapa diagnóstica de LA con el fin de optimizar la
estratificación del paciente de acuerdo a los grupos de riesgo. Esto tiene como
principal objetivo lograr la adecuación del tratamiento, intensificándolo en
aquellos con mayor riesgo de presentar recaídas y disminuyendo su intensidad
en los grupos con mayores posibilidades de curación, para evitar las
potenciales secuelas que una terapia agresiva puede ocasionar.
En cuanto a las técnicas de biología molecular resulta muy importante destacar
la necesidad de trabajar en condiciones estandarizadas, para lograr la mayor
sensibilidad y reproducibilidad de los resultados. Los protocolos de RT-PCR
utilizados en el presente estudio siguen las normativas del grupo cooperativo
europeo BIOMED-1, que reunió a especialistas de los principales centros de
diagnóstico y tratamiento de Leucemias Agudas con el fin de optimizar los
ensayos utilizados y homogeneizar los criterios diagnósticos. Dichos centros
realizan estas determinaciones en forma centralizada, lo cual disminuye la
variabilidad de los resultados y permite una adecuada utilización de los recursos
destinados a las mismas.
33
CAPITULO V.- Conclusiones La incorporación de los estudios moleculares de LLA en un hospital público
posibilita el acceso a estos análisis a un gran número de pacientes, y podría
permitir en un futuro ofrecer este servicio a los hospitales públicos de todo el
país, con el con-siguiente beneficio para un mayor número de niños.
Los datos de epidemiología y prevalencia de los rearreglos génicos, de
leucemias linfoblásticas agudas en nuestro hospital, son importantes no sólo
para identificar los niveles de la enfermedad en las distintas poblaciones de
nuestro estado, sino también para comprender los patrones de incidencia de la
enfermedad y con base en ella poder ofrecer una perspectiva en la causa y
pronóstico de la enfermedad.
En resumen, las técnicas de biología molecular que permiten la detección de
transcriptos de genes de fusión presentes en la LLA mediante RTPCR,
montadas en nuestro laboratorio, constituyen un importante aporte para la mejor
caracterización de las alteraciones genéticas en las enfermedades onco-
hematológicas de nuestra población. Las cuales serán de gran utilidad en el
diagnóstico y monitoreo de estas enfermedades siendo el punto de partida para
el desarrollo de la hematooncología moderna en nuestra región.
34
CAPITULO VI.- Limitaciones y Sugerencias
Dentro de las limitaciones se incluyen, que la presente investigación en el
tiempo sólo comprende, un período de 4 años.
La investigación se limita a describir la frecuencia de los rearreglos moleculares
reportados en los pacientes del hospital pediátrico de Sinaloa, y no discute
otras variables o situaciones como factores de riesgo.
La incorporación de estudios como RT-PCR en un hospital público se sustenta
en la sólida base constituida por su capacidad de proveer un soporte pediátrico
y hemato-oncológico especializado junto con la accesibilidad a los métodos
diagnósticos de probada utilidad.
35
BIBLIOGRAFÍA 1.-Pelayo Rosana, Revista de Hematología Volumen 12, S78 Suplemento 1,
2011
2.- Mejía Aranguré JM. Epidemiología de la leucemia linfoblástica aguda infantil.
Revista de Hematología Vol. 11, Supl. 1, Abril-Mayo 2011; p. 35-36
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http://www.cancer.gov/espanol/pdq/LLAinfantil/HealthProfessional/page1/
4.- A. Molinés Honrubia. Leucemias linfoblásticas agudas infantiles. Evolución histórica y perspectivas futuras. BSCP Can Ped 2001; 25- nº 2 5.-Crespo Solis E. Epidemiología de las leucemias agudas. Revista de
Hematología Vol. 11, Supl. 1, Abril-Mayo 2010; p. 37-39
6.- Laura Rodríguez, Oscar González-Llano, Consuelo Mancias, et al.
Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de
México. Rev. Hematol Mex 2010;11(2):78-81
7.- Alondra Daniel-Cravioto, Cesar R. González-Bonilla, et al. Genetic
rearrangement MLL/AF4 is most frequent in children with acute lymphoblastic
leukemias in Mexico City. Leukemia & Lymphoma, August 2009; 50(8): 1352–
1360
8. - Pérez-Saldivar et al. Childhood acute leukemias are frequent in Mexico City:
Descriptive Epidemiology. BMC Cancer 2011, 11:355
9.-Treviño LR, Yang W, French D, et al.: Germline genomic variants associated
with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1001-5, 2009.
10.- Protocolo para tratamiento de Leucemias linfoblásticas agudas, del Hospital Pediátrico de Sinaloa.
36
ANEXOS: Graficas y cuadros Cronograma de actividades
ACTIVIDADES ENE FEB MAR AB MAY JN JL AG S OCT NOV
Planteamiento del problema
x
Justificación x
Objetivos x
Búsqueda de Información
x
1era Revisión x
Recolección de Datos
X X X X
Antecedentes históricos
x x
Reporte de resultados
x
2da Revisión x
Discusión y Conclusiones
x x
Entrega del Proyecto
x
Instrumento de recolección de datos utilizado
Expediente Nombre Fecha de Ingreso Sexo Edad Procedencia
Rearreglo Génico
.
37
Estudio Descriptivo General de acuerdo a registro de las variables de sexo, edad, lugar de procedencia y reporte de RT-PCR, de los pacientes con diagnostico de Leucemia linfoblástica aguda, que ingresaron al Hospital Pediátrico de Sinaloa, desde el 01 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2011.
SEXO CANTIDAD
NIÑOS 50
NIÑAS 57
TOTAL 107
Tabla 1. Distribución por sexo
Grafico 1. Distribución por sexo
EDAD NIÑOS NIÑAS TOTAL
0-11 meses 2 5 7
1-2 años 13 11 24
3 a 4 Años 11 10 21
5 a 6 Años 5 8 13
7 a 8 Años 6 5 11
9 a 10 Años 1 3 4
11 a 12 Años 2 7 9
13 a 14 Años 4 4 8
15 a 16 Años 4 4 8
17 a 18 Años 2 0 2
TOTAL 50 57 107
Tabla 2. Distribución por edad
38
Grafico 2. Distribución por edad
Grafico 3. Distribución por edad (Niños)
39
MUNICIPIOS NIÑOS NIÑAS TOTAL
AHOME 6 2 8
EL FUERTE 1 2 3
CHOIX 2 2 4
GUASAVE 4 6 10
SINALOA DE LEYVA 2 2
SALVADOR ALVARADO 1 1
MOCORITO 0
BADIRAGUATO 1 1 2
ANGOSTURA 1 1 2
NAVOLATO 5 4 9
CULIACAN 14 16 30
COSALA 1 2 3
ELOTA 0
SAN IGNACIO 1 1 2
MAZATLAN 5 3 8
CONCORDIA 1 1
EL ROSARIO 2 2
ESCUINAPA 1 1
TOTAL EN EL ESTADO DE SINALOA 39 49 88
Tabla 3. Distribución por municipios del estado de Sinaloa
Grafico. 4 Distribución por municipios del estado de Sinaloa
40
Grafico. 5 Distribución por lugar de procedencia (niñas)
41
Grafico 6. Distribución por lugar de procedencia (niños)
ESTADOS NIÑOS NIÑAS TOTAL
BAJA CALIFORNIA SUR 10 6 16
DURANGO 1 1 2
SINALOA 39 49 88
DISTRITO FEDERAL 1 1
TOTAL 50 57 107
Tabla 4. Distribución por lugar de procedencia
42
Grafico 7. Distribución por lugar de procedencia
Grafico 8. Distribución por lugar de procedencia
Grafico. 9 Distribución por lugar de procedencia (niñas)
43
No. TRANSLOCACIÓN TRANSCRITO-
FUSION FRECUENCIA
1 t(1;11)(p32;q23) MLL1/AF1p 1
2 t(1;11)(q21;q23) MLL1/AF1q
3 t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 6
4 t(3;21)(q26;q22) AML1/EAP/MDS1/EVI1
5 t(3;5)(q25.1;q34) NPM/MLF1
6 t(4;11)(q21;q23) MLL1/AF4 1
7 t(5;12)(q33;p13) TEL/PDGFRB
8 t(5;17)(q34;q21) NPM/RARa
9 t(6;11)(q27;q23) MLL1/AF6
10 t(6;9)(p23;q34) DEK/CAN
11 t(8;21)(q22;q22 AML1/MGT8
12 t(9;9)(q34;q34) SET/CAN
13 t(9;11)(q22;q23) MLL1/AF9 1
14 t(9;12)(q34;p13) TEL/ABL
15 t(9;22)(q34;p13) BCR/ABL 1
16 t(10;11)(p12;q23) MLL1/AF10
17 t(11;17)(q23;q21) MLL1/AF17
18 t(11;17)(q23;q21) PLZF/RARa
19 t(11;19)(q23;p13.1) MLL1/ELL
20 t(11;19)(q23;p13.3) MLL1/ENL 2
21 t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1 8
22 t(12;22)(p13;q11) TEL/MN1
23 t(15;17)(q21;q22) PML/RARa
24 t(16;21)(p11;q22) TLS/ERG 1
25 t(17;19)(q22;p13) E2A/HLF 1
26 Inv(16)(p13;q22) CBFB/MYH11(A) O (B)
27 t(x;11)(q13;q23) MLL1/AFX1
28 TAL1DELECION(p34) SIL/TAL
Tabla. 5. Rearreglos génicos en LLA
