Enfermedades de la hipofisis

ENFERMEDADES DE LA HIPOFISIS.ACROMEGALIA Y PROLACTINOMAS

“Tres Anillos para los Reyes Elfos … Siete para los Señores Enanos ….Nueve para los Hombres …. Un Anillo para gobernarlos a todos. …."

El Señor de los Anillos, JRR Tolkien

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Edición

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11th Ed.

CARACTERÍSTICAS DE LAS PRINCIPALES HORMONAS DE LA HIPOFISIS ANTERIOR

Hormona. Aminoácidos Peso molecular (KD)

Semivida sérica(min)

Tipocelular

Glánduladiana

H. del crecimiento.(GH)

191 22 20 Somatotropo Múltiples

Prolactina.(PRL) 198 23 20 Lactotropo. Mama

H. Corticotropa. (ACTH)

39 4,5 8 Corticotropo. Suprarrenal

H. tirotropa. (TSH) alfa: 92Beta:118

1417

50 Tirotropo. Tiroides

H. luteinizante. (LH) Alfa:92Beta:121

1418

50 Gonadotropo Gónadas

H. foliculoestimulante. (FSH)

Alfa:92Beta:111

1418

220 Gonadotropo Gónadas

Cecil. Tratado de Medicina Interna, 23° edición. 2009, vol I

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONAS HIPOFISIARIAS

Hormona. Factores de liberación

Factores de inhibición

GH Hormona liberadora de GH (GHRH)

SomatostatinaFactor de crecimiento I tipo insulina (IGF-I)

PRL Hormona liberadora de tirotropina(TRH), polipéptido intestinal vasoactivo(VIP), esteroides gonadales E2

Dopamina

ACTH Hormona liberadora de ACTH, vasopresina.

Cortisol

TSH Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

T3-T4, somatostatina, dopamina

LH Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

E2, testosterona.

FSH GnRH, activina. Inhibina, E2, testosterona


RITMOS ENDOCRINOS

• Virtualmente todas las funciones de la vida animal, son sujetos a cambios cíclicos o periódicos , muchos de los cuales son influenciados por el SN.

• La mayoría de cambios periódicos se dan libres, ellos son intrínsecos para el organismo, independientes del ambiente y se manejan por un reloj

biológico.


HIPOPITUITARISMO.• Indica disminución de la producción de una o más hormonas hipofisarias.• Aunque el DX de panhipopituitarismo suele ser sencillo, la detección de

deficiencias hormonales parciales o selectivas es más difícil.

Endocrinol Metab Clin N Am37 (2008) 235–261

• Las deficiencias de hormonas hipofisarias pueden deberse a pérdida de la estimulación hipotalámica (deficiencia hormonal terciaria) o a una pérdida directa de la función hipofisaria (deficiencia hormonal secundaria).

• Cuando el hipopituitarismo de diabetes insípida o hiperprolactinemia, deben considerarse las causas hipotalámicas de fallo de la función hipofisaria.


CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO

Defectos genéticos•Defecto del receptor de ACTH, LH, FSH, TSH

Defectos embriopáticos congénitos.•Anencefalia.•Defectos de la hendidura de la línea media.•Aplasia hipofisaria.•Síndrome de Kallmann.

Defectos adquiridos.•Tumores.•Radiación.•Traumatismos.•Síndrome de la silla turca vacía.•Trastornos vasculares.•Enfermedades infiltrantes-inflamatorias.•Trastornos metabólicos


DIAGNÓSTICO.PRUEBAS DE INSUFICIENCIA HIPOFISARIA

Hormona. Prueba. Interpretación.

GH Prueba de tolerancia a la insulina: se administra IR (0.05-o.15 U/Kg) IV y se obtiene una muestra de sangre a los -30,0,30,45,60 u 90 minutos para medir la glucosa y la GH.Prueba de la L-arginina: se administran 0.5 g/Kg (max 30g) IV durante 30 min y se mide la GH a los 0,30,60 y 120 min.Prueba de la arginina-GHRH: se administra 1 ug/Kg de GHRH IV en bolus y despues una infusión durante 30 min de l-arginina(30g)

Si se produce hipoglicemia(gluc<40 mg/dl), la GH debería aumentarse a >5 ug/L

Respuesta normal: GH>5ug/L.

Respuesta normal: GH>4.1ug/L.



ACTH 1. Prueba de tolerancia a la insulina: se administra IR(0.05-0.15 U/Kg) i.v. y se obtiene una muestra de sangre a los -30,0,45,60 y 90 min para medir la glucosa y el cortisol.

2. Prueba de la CRH: se administra 1 ug/Kg de CRH ovina i.v. a las 8 a.m. y se toman muestras de sangre a los 0,15,30,60,90,y 120 min para medir ACTH y el cortisol.

3. Prueba de la metirapona: se administra metirapona(30 mg/Kg, max. 2 gr) a medianoche y se mide el 11-desoxicortisol y cortisol plasmáticos a las 8 a.m., también pueden medirse la ACTH, también existe una prueba para 3 dias. El cortisol basal debe ser >5.6 ug/dl antes de la prueba.

4. Prueba de estimulación de ACTH: se administran 0.25 mg de ACTH(cosintropina) i.m. o i.v.; se mide el cortisol a los 0,30,60 min.

1. Si se produce hipoglicemia, el cortisol debería aumentar>7 ug/dl o 20 ug/dl.

2. Normalmente la ACTH basal suele aumentar de dos a cuatro veces y alcanza un pico(20-100pg/ml); las respuestas a la ACTH pueden estar retrasadas en caso de fallo hipotalámico; los niveles de cortisol suelen alcanzar 20-25 ug/dl.

3. Respuesta normal: 11-desoxicortisol>7.5 ug/dl o ACTH>75 pg/ml; el cortisol plasmático debe caer a <4 ug/dl para garantizar una respuesta adecuada.

4. Respuesta normal:cortisol>18 ug/dl; en caso de sospecha de deficiencia hipotalámicas-hipofisaria, la prueba con dosis bajas(1ug) es más sensible.


Hormona. Prueba. Interpretación.TSH Pruebas de la función tiroidea basal: T4 libre, T3

libre, TSHNiveles bajos de hormonas

libres en caso de niveles de TSH que no han aumentado de forma adecuada



LH/FSH 1. Niveles basales de LH, FSH, testosterona, estrógeno.

2. Prueba de la GnRH: se administra GnRH(100ug) i.v. y se mide la FSH/LH sérica a los 0,30 y 60 min..

3. Prueba del clomifeno: se administra de forma oral citrato de clomifeno(100mg) durante 5 días, se mide la LH/FSH séricas los días 0,5,7,10 y 13

1. La LH/FSH basales deben estar altas en mujeres posmenopáusicas, los niveles bajos de testosterona junto con niveles bajos o normales de LH-FSH concuerdan con deficiencia de gonadotropinas.

2. Normalmente la LH suele aumentar hasta 100 UI/L y la FSH hasta 2UI/L, las respuestas normales son variables y pueden ser necesarios repetir la estimulación, debe producirse un aumento del 50%, normalmente el día 5


Hormona. Prueba. Interpretación.Múltiples hormonas

1. Prueba de la hipófisis anterior: se administra GHRH(1 ug/Kg), CRH (1 ug/Kg), GnRH(100 ug), de manera consecutiva i.v., se toman muestras de sangre a los 0,15,30,60, y 120 min. Para medir la GH, ACTH, LH, FSH

1. Las respuestas combinadas o individuales de las hormonas de liberación deben ser evaluadas en el contexto de los valores basales de hormonas y pueden no ser diagnósticas


TRATAMIENTO

GH: niños 0.025 mg/Kg de GH s.c. diariamente; los adultos 0.13-1.2 mg s.c diariamente

Prolactina: ninguna.

H. corticotropa-cortisol: prednisona(2.5 mg v.o. cada mañana, 2.5 mg cada tarde), hidrocortisona (10-20 mg v.o. cada mañana, 5-10 mg cada tarde) las dosis de ajustan según la clínica del paciente, dosis de choque: 50-75 mg de hidrocortisona i.v. cada 8 horas

H. tirotropa-tiroides: L-tiroxina 0.075-0.15 mg cada dia.


Gonadotropinas-gónadas: puede usarse GnRH pulsátil para los sujetos con déficit de GnRH –FSH-LH, para inducir la ovulación en mujeres, la hormona CG sola o la FSH y LH pueden usarse solas para inducir la espermatogénesis en hombres.En los hombres enantato de testosterona(100-300mg) i.m cada 1-3 sem. O ciclopentilpropionato de testosterona(100-300mg) i.m., cada 1-3 sem., pueden usarse parche trasdérmicos de testosterona(5mg/d), gel de testosterona(1%)1-2 paquete (5-10g/día)En mujeres estrógenos conjugados(o.625-1,25 mg) o mestranol (35mg) v.o. los días 1-25 de cada mes junto con acetato de medroxiprogesterona(5-10MG) v.o. los días 15.25 de cada mes, también pueden usarse píldoras anticonceptivas a dosis bajas


EXCESO DE HORMONA DEL CRECIMIENTOACROMEGALIA.

• La acromegalia es una enfermedad de crecimiento somático exagerado y distorsionado derivado de la hipersecreción de hormona del crecimiento y el factor de crecimiento parecido a la insulina.

• La condición fue descrita hace más de 120años y posteriormente se le atribuye a la secreción hipofisaria y adenomas.

• La acromegalia es una enfermedad poco frecuente con una prevalencia inferior o igual a 70 casos por millón y la incidencia anual de 3-4 casos por millón.

N Engl J Med 2006;355:2558-73.

• ACROMEGALIA=========ADULTOS.• GIGANTISMO==========NIÑOS.

N Engl J Med 2006;355:2558-73.

PATOGÉNESIS• La hipersecreción de hormona del crecimiento o de hormona liberadora

de GH pueden llevar a acromegalia.• Los adenomas hipofisarios secretores de GH son responsables de 98% de

acromegalia y casi exclusivamente son benignos. • Los tumores generalmente están compuestos de células con citoplasma

poco o densamente granulado con secreción de GH sola o una mezcla de células secretoras de GH o PRL). Menos frecuentes involucran todas las hormonas.

• El carcinoma pituitario metastásico secretor de GH es extremadamente rara.

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 101–122

ETIOLOGIA


N Engl J Med 2006;355:2558-73.

Característica clínica Años o frecuencia

Edad en el diagnóstico 42 años

Retraso en el diagnóstico 8,7 años

Sexo(% masculino) 48%

Cambios acrales/faciales 98%

Oligo/amenorrea 72%

Hiperhidrosis. 64%

cefaleas. 55%

Parestesia/tunel carpiano 40%

Impotencia 36%

Hipertensión 28%

Bocio 21%

Defectos del campo visual 19%Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 101–122

DIAGNÓSTICO.

1. IGF-I basal: los niveles elevados de IGF-I son coherentes con acromegalia si se tiene en cuenta la edad y el estado nutricional.

2. Prueba de inhibición oral de la glucosa: tras una carga de 75 gr de glucosa , se mide la GH a los -30,0,30,60 ,90 y 120 min.: la GH debe inhibirse<1 ug/L normalmente con los inmunoensayos policlomares;<0.4 ug/L en los ensayos monoclonales de 2 pasos, la GH puede aumentar paradójicamente en la acromegalia

J Clin Endocrinol Metab, May 2009,94(5):1509–1517

N Engl J Med 2006;355:2558-73.

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2004;10(No. 3)

HIPERPROLACTINEMIA-PROLACTINOMAS

• La PRL y la GH parecen derivar de un gen ancestral común, lo que se observa por las similitudes de sus estructuras y de algunas de sus propiedades funcionales.

• Los estrógenos estimulan la proliferación lactotropa, por lo que la cantidad de células lactotropas es mayor en las mujeres que en los hombres y durante el embarazo (70% de células hipofisarias


• La secreción de PRL está controlada por la inhibición tónica de la dopamina.

• La secreción es pulsátil y aumenta con el sueño, el estrés, la estimulación de la pared torácica y el embarazo


CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIAS

1. Hiperprolactinemia fisiológica o metabólica.2. Hiperprolactinemia farmacológica.3. Compresión del tallo hipotalámico o hipofisario.4. Prolactinomas.


Enfermedad hipofisaria. Prolactinomas.Acromegalia.Sindrome de la silla turca vacia.Hipofisitis linfocítica.Enfermedad de Cushing.Seccion del tallo hipofisario.

Enfermedad hipotalámica Craneofaringiomas.Meningiomas.Disgerminomas.Adenomas hipofisarios no secretores.Sarcoidosis.Granuloma easinofílico.Irradiación del neuroeje.Trastornos vasculares.

Factores neurogénicos Lesiones de la pared torácica.Lesiones de la médula espinal.Estimulación mamaria.

Otros trastornos Embarazo.y seudocisisHipotiroidismo.IRC, Cirrosis.Insuficiencia suprarrenal.Trastorno idiopaticos.

Medicamentos. Antipdicoticos tipicos y atipicos.IMAO.Antidepresivos triciclicos.Reserpina.Metildopa.Metoclopramida. Domperidona.Cocaína.Verapamilo.IRS


PROLACTINOMAS.• Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que expresan y segregan

prolactina (PRL) en grados variables y son casi siempre benignos, pero con frecuencia clínicamente significativos y pueden constituir un desafío terapéutico.

• Es habitual clasificar los prolactinomas según su tamaño en microadenomas (menos de 10 mm de diámetro) o macroadenomas (más de 10 mm de diámetro).

Endocrinol Nutr. 2007;54(8):438.e1-e10

• Más del 90% de los prolactinomas son pequeños tumores intraselares que raras veces aumentan de tamaño.

• En ocasiones, estos adenomas puede ser agresivos o localmente invasivos y pueden originar la compresión de estructuras vitales.

• Los prolactinomas malignos resistentes al tratamiento y que se diseminan dentro y fuera del SNC son muy raros.


• No se sabe cómo se desarrollan los prolactinomas, pero el proceso puede incluir una mutación temprana del genoma que resulte en una célula precursora hipofisaria mutada.

• Varios factores permisivos pueden estimular luego la proliferación de estas células mutadas.

• También se han descrito prolactinomas familiares, lo que indica que el componente genético podría contribuir a la hipótesis.


ASPECTOS ENDOCRINOS

• Los prolactinomas contienen células lactotropas que segregan PRL, un proceso favorecido por los estrógenos e inhibido por la dopamina, que se sintetiza en el hipotálamo y se transporta a la hipófisis por los vasos porta.

• Los prolactinomas conducen a la hiperprolactinemia, pero los fármacos o las situaciones que inhiben la producción hipotalámica de dopamina, su transporte a la hipófisis o su efectividad en los receptores dopaminérgicos también pueden causar hiperprolactinemia sin prolactinoma.

• Por lo tanto, la hiperprolactinemia no indica invariablemente un prolactinoma concomitante.


• Aunque los estrógenos estimulan la secreción de prolactina, no hay evidencia que relacione el tratamiento con estrógenos con la formación de prolactinomas

• La mezcla de hormona de crecimiento y de tumores secretores de PRL es bien conocida, y suele dar origen a acromegalia asociada con la hiperprolactinemia; los adenomas secretores de PRL también pueden producir TSH o ACTH, pero son poco frecuentes.

• En ocasiones, los prolactinomas pueden ser un componente del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM I); aunque su frecuencia es demasiado escasa para justificar el cribado de NEM I en todo paciente con prolactinoma, es aconsejable la medición basal del calcio.


• Epidemiología• Cerca del 40% de los adenomas hipofisarios son prolactinomas. • La edad dominante varía mucho, y se han notificado prolactinomas en

pacientes de 2 a 80 años. • Los prolactinomas son más habituales en las mujeres, con una incidencia

máxima durante los años fértiles.• Aunque estos tumores suelen aparecen tras la retirada de un

anticonceptivo oral, no hay correlación entre el empleo de anticonceptivos orales y el desarrollo de prolactinomas.


• Aspectos clínicos• Los aspectos clínicos de un prolactinoma provienen

fundamentalmente de la hiperprolactinemia. • La prolactina estimula la producción láctea, pero también tiene

efectos secundarios en la función gonadal, y los aspectos clínicos de la hiperprolactinemia resultan, en la mayoría de las ocasiones, de los efectos de la PRL en dicha actividad.


• La hiperprolactinemia interrumpe la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibe la liberación de LH-FSH y altera directamente la esteroidogénesis gonadal.

• En conjunto, estas acciones conducen a diversos tipos de amenorrea primaria (en las niñas) o secundaria.

• En los tumores muy grandes, la compresión de otras células hipofisarias o del eje hipotalamohipofisario también puede causar hipopituitarismo.


• Las manifestaciones neurológicas son habituales en los pacientes con microadenomas o adenomas gigantes, porque son lesiones que ocupan espacio y con posible compresión del quiasma óptico.

• Los síntomas neurológicos consisten en cefaleas y alteración visual, que oscila entre la cuadrantanopsia y la clásica hemianopsia bitemporal o los escotomas. La ceguera por expansión de un prolactinoma es un acontecimiento excepcional, pero puede presentarse en el marco de una apoplejía hipofisaria.


• Varones• En los varones, la

hiperprolactinemia suele causar impotencia, esterilidad y disminución de la libido.

• Los varones suelen presentar tumores grandes y síntomas neurológicos.

• Esto puede deberse al reconocimiento tardío de los síntomas o a diferencias biológicas en el crecimiento del tumor.

• Mujeres• La mayor parte de los prolactinomas en

las mujeres corresponde a microadenomas.

• Cerca del 90% de las mujeres premenopáusicas presenta oligo/amenorrea, y hasta el 80% muestra también galactorrea y también puede manifestar una esterilidad con anovulación.

• Las mujeres posmenopáusicas con hiperprolactinemia no presentan estos síntomas clásicos y a menudo sólo se las reconoce cuando un gran adenoma produce efectos de masa, como cefaleas o alteraciones visuales.

• Sin embargo, las mujeres posmenopáusicas hiperprolactinémicas en tratamiento de sustitución estrogénico pueden experimentar galactorrea.Endocrinol Nutr. 2007;54(8):438.e1-e10

• El hipogonadismo inducido por hiperprolactinemia crónica se asocia con disminución de la densidad mineral ósea vertebral en ambos sexos, aunque hasta ahora no se ha publicado un aumento de la incidencia de fracturas patológicas en las mujeres con hiperprolactinemia .

• Tras la normalización de la prolactina, la densidad mineral ósea aumenta, pero no siempre regresa a la normalidad.


Medicación. Dosis. Efectos adversos

Bromocriptina. Inicio: 0.625-1.25 mg/d,Rango usual de dosis de mantenimiento:2.5-10 mg/d.

•Común. Nauseas, cefalea, hipotensión postural, congestión nasal, constipación.•Infrecuente: fatiga, ansiedad, depresión, intolerancia al alcohol.

Cabergolina. inicio: 0.25-0.5 mg/sem.Rango usual de la dosis de mantenimiento:0.25-3 mg/sem.

•Raro: sensibilidad al frio con vasoespasmo, psicosis.•Posible: anormalidades valvulares cardiacas

N Engl J Med 2010;362:1219-26

N Engl J Med 2010;362:1219-26

INDICACIONES DE NEUROCIRUGIA EN PACIENTES CON PROLACTINOMA

•Aumento del tamaño del tumor a pesar de una optima terapia.•Apoplejía hipofisaria.•Intolerabilidad a agonistas dopaminérgicos.•Macroadenoma resistente a agonistas dopaminérgicos.•Compresión persistente del quiasma óptico.•Macroadenoma en pacientes psiquiátricos.•Mujeres fértil si la inducción de la ovulación no es eficaz .

N Engl J Med 2010;362:1219-26

•GRACIAS

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