Conceptualmente, la encefalopatía hepática se produce a consecuencia del déficit de depuración de sustancias que ejercen un efecto nocivo sobre el sistema nervioso central (8.9). Estas sustancias alcanzan la circulación sistémica debido a la derivación de sangre porto-sistémica o la presencia de una insuficiencia hepática grave. Se han descrito varias toxinas en la patogénesis de la encefalopatía hepática, y cada una de ellas se ha relacionado con un efecto sobre funciones neurológicas concretas o con efectos nocivos sobre células específicas, lo que explicaría la multiplicidad de manifestaciones neurológicas que pueden observarse en los pacientes con encefalopatía hepática. (Fig 1)Actualmente la encefalopatía hepática se considera un trastorno multifactorial y no existe una teoría única que explique los hallazgos. La reversibilidad de la encefalopatía hepática y la ausencia de alteraciones morfológicas neuronales sugieren que se trata de un trastorno metabólico. Se han descrito múltiples etiologías y mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de EH estableciéndose diversas hipótesis que comparten el origen metabólico de esta entidad y la ausencia de lesiones neuronales.

Los mecanismos fisiopatológicos precisos no han sido totalmente esclarecidos, sin embargo es ampliamente aceptado en la literatura médica que la encefalopatía hepática es producida por diferentes mecanismos que producen alteraciones metabólicas (10). Dentro de los cuales destacan:

Amoníaco

Se considera que el principal mecanismo patogénico de la encefalopatía hepática es el efecto tóxico de sustancias nitrogenadas procedentes del tubo digestivo. De entre ellas, el amoníaco es la principal toxina. El amoníaco se produce en su mayor parte en el tracto gastrointestinal, tradicionalmente se conoce que el amonio es producido por degradación bacteriana de aminas, aminoácidos, purinas y úrea, y que es metabolizado en el hígado, pero evidencia experimental apoya la noción de que casi todos los órganos están involucrados en el metabolismo de amonio (11,12) y del metabolismo intestinal de glutamina. La concentración de amoníaco en sangre portal es muy elevada, y el 90% se metaboliza en el hígado, donde se transforma principalmente en urea y en glutamina. El riñón se encarga de la excreción de urea en la orina, por lo que regula la eliminación del producto final del metabolismo nitrogenado. En caso de insuficiencia hepática el tejido muscular esquelético también participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales órganos que sintetizan glutamina a través de la glutamina- sintetasa. (fig. 1).

El amonio puede ser captado o liberado del músculo. En la insuficiencia hepática el hígado no es capaz de metabolizar el amonio y en la derivación portosistémica la sangre pasa directamente de la vena porta hacia la circulación sistémica sin pasar por el lecho hepático, esto ocasiona un aumento en las concentraciones plasmáticas de amonio. El incremento del nivel de amonio en sangre ha sido observado durante el ejercicio, probablemente relacionado a la activación del ciclo nucleótido purina, y también en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada con poca masa muscular asociado a una menor síntesis de glutamina. Los riñones contienen glutaminasa y glutamina sintetasa y son capaces de degradar y sintetizar la glutamina. En estados fisiológicos normales el riñón regula el ingreso del amonio a sangre y su excreción urinaria mientras que en acidosis crónica la amoniogénesis aumenta y también la excreción urinaria del amonio.Cuando se presenta un compromiso importante de la función hepática, como en la cirrosis, la detoxificación del amonio se compromete seriamente. Esto se debe al daño de los hepatocitos y por lo tanto no podrán lograr la conversión a urea. Además, por el desarrollo de hipertensión portal y aparición de circulación colateral portosistémica, se va a presentar

derivación de sangre rica en amonio de origen intestinal desde el sistema porta a la circulación sistémica. El exceso de amonio que llega al torrente sanguíneo sistémico logra pasar al cerebro a través de la barrera hematoencefálica, lo cual se hace más evidente cuando se presenta un aumento del pH (p.ej. alcalosis hipokalémica) ya que esto permite un incremento del amonio no ionizado el cual es más permeable. A nivel cerebral los astrocitos son el sitio de detoxificación del amonio a través de la síntesis de glutamina lo cual aumenta la relación glutamina/ glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, y ante la presencia de exceso de amonio, se convierte en glutamina que no tiene función excitatoria. Así, se produce un déficit de la función excitatoria del glutamato a nivel de la función sináptica del sistema nervioso central.

El exceso de glutamina en los astrocitos ocasiona un desbalance osmótico haciendo que se movilice agua hacia su interior, este proceso genera edema e hipertensión endocraneal.La hiperamonemia está implicada en la sobreexpresión de genes como la acuaporina IV, en el aumento en la permeabilidad mitocondrial, sobreexpresión de los receptores periféricos de benzodiacepinas y disminución en la expresión de la proteína ácida fibrilar glial, elementos todos ellos implicados en el desarrollo de edema cerebral de bajo grado (Cuadro 1).

Por último, ciertos componentes de la respuesta inflamatoria sistémica como factor de necrosis tumoral, IL-6, e IL 1-β pueden potenciar el efecto neurotóxico del amonio, pudiendo también la hiperamonemia inducir la síntesis de óxido nítrico intraneuronal que, a su vez, puede bloquear la única vía de detoxificación del amonio a nivel astrocitario y perpetuar su efecto tóxico.

Por otra parte, también se ha identificado que el amonio en el cerebro produce inhibición de receptores especializados de glutamato, denominados

NMDA (N-metil, D-aspartato), disminuyendo así la actividad neuroexcitatoria. También, el amonio lleva a la inhibición de la proteinquinasa C, lo cual producirá un aumento de la actividad de la Na-K ATPasa que llevará a una depleción de ATP, fuente de energía del cerebroLa relación entre amoniaco y edema cerebral se ha comprobado mediante estudios con resonancia magnética espectroscópica. La modificación de las funciones de los astrocitos puede explicar un buen número de las alteraciones que se han encontrado en la EH. La capacidad de aporte energético al cerebro desde su cercanía a los vasos sanguíneos y a las neuronas, su papel en la regulación del flujo sanguíneo, de líquidos y de iones, su influencia en la transmisión sináptica y en la regulación de ácido gamma aminobutírico (GABA), glutamato y glicina sugiere que la alteración de esta célula puede tener influencia en la disfunción energética del sistema nervioso central, el edema cerebral y el balance entre neurotransmisión excitatoria e inhibidora. Los astrocitos también regulan las propiedades de la llamada barrera hematoencefálica, que controla la entrada en el cerebro de moléculas dependiendo de su tamaño y polaridad y cuyos principales componentes son las células endoteliales de los capilares del cerebro, los pericitos que los rodean y los propios astrocitos. La alteración de esta barrera ha sido igualmente implicada en el desarrollo de EH. Además, la flora bacteriana intestinal genera otras sustancias neurotóxicas (marcaptanos, como el metanediol y el dimetilsulfuro, fenoles, ácidos grasos de cadena corta) que potencian el efecto del amoniaco. Anteriormente fue observado que el amoniaco era neurotóxico. Se observa marcado daño cerebral en casos de falla en la producción de urea por vial del ciclo de la urea o por falla en la eliminación de urea a través de los riñones. El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una acumulación de niveles circulantes del ion de amoniaco. Aparte de su efecto sobre el PH sanguíneo, el amoniaco atraviesa fácilmente la barrera sanguínea cerebral y en el cerebro es convertido a glutamato por vía de la glutamato deshidrogenasa, agotando al cerebro de la alfa-cetoglutarato. Mientras que la alfa-cetoglutarato se agota, el oxalacetato cae correspondientemente, y la actividad del ciclo de Krebs se detiene. En ausencia de fosforilación oxidativa aeróbica y de actividad del ciclo de Krebs, los irreparables daños celulares y la muerte de las células nerviosas sobrevienen.Otros mecanismos aun no aclarados sugieren una inhibición de los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios, no obstante el papel que juega el amonio es considerado por muchos autores como el más importante en el desarrollo de encefalopatía hepática, sin embargo el 10% de estos pacientes tienen concentraciones de amonio dentro de los parámetros normales, lo que sugiere que no es solo este el mecanismo el responsable.

Efecto de las toxinas en el sistema nervioso central Célula diana: el astrocito

El astrocito es la célula del sistema nervioso central más afectada en la encefalopatía hepática11. Los astrocitos se encargan de regular y mantener

el microambiente extracelular y de la sinapsis en el sistema nervioso central. Algunas de sus funciones son la captación de iones y neurotransmisores, por lo que determinan el grado de excitabilidad neuronal y la correcta neurotransmisión. Se ha postulado que la disfunción de los astrocitos provocaría secundariamente una disfunción neuronal12. El principal responsable de la lesión astrocitaria podría ser el amoníaco, que en el interior de los astrocitos se metaboliza a glutamina, siendo esta última una reacción que consume gran cantidad de energía. Se ha propuesto que el amoníaco cause una lesión astrocitaria como consecuencia del consumo energético o debido al efecto osmótico de la acumulación de glutamina intracelular. Este edema provocaría cambios estructurales en los astrocitos, que consiste en agrandamiento del núcleo, pérdida de la cromatina central y nucléolos prominentes, originando las células llamadas astrocitos tipo II de Alzheimer, que se encuentran en pacientes con encefalopatía hepática.

Ácido gamma-aminobutírico (GABA) El GABA es una sustancia neuroinhibitoria producida en el tracto gastrointestinal y metabolizado en el hígado por la GABA transaminasa. A nivel del sistema nervioso central el 24 a 45 % de todas las terminaciones nerviosas cerebrales son GABAérgicas. Un incremento del tono GABAérgico es observado en pacientes con cirrosis, posiblemente por la disminución del metabolismo hepático del GABA. (13) En condiciones normales no atraviesa barrera hematoencefálica, sin embargo cuando se genera un aumento en las concentraciones plasmáticas por disminución en el metabolismo hepático si lo hace, una vez en el sistema nervioso central interactúa con receptores postsinápticos, estos en asociación con receptores para benzodiacepinas y barbitúricos regulan un canal selectivo del ion cloro permitiendo que este ingrese a la neurona postsináptica, induciendo hiperpolarización y disminuyendo su excitabilidad lo que ocasiona inhibición de la neurotransmisión y un deterioro en la vigilia. (15,16) La administración de benzodiazepinas y barbitúricos a pacientes con cirrosis incrementa el tono GABAérgico y predispone a depresión del estado de conciencia (17). El receptor postsináptico del GABA está íntimamente enlazado con otras dos proteínas receptoras, una para benzodiacepinas y otra para picrotoxina (barbitúricos). Un mecanismo patogénico fascinante de imprevisibles implicaciones y consecuencias es la relación del GABA con los agentes farmacológicos de la clase benzodiacepinas y con los complejos receptores GABA-benzodiacepina. En los cirróticos hay un incremento de sensibilidad a las benzodiacepinas y, además, sustancias de tipo benzodiacepínico pueden ser encontradas en las membranas postsinápticas de enfermos hepáticos muertos con encefalopatía y que no han recibido estos agentes. Estas

sustancias de origen endógeno, a veces referidas como endocepinas, podrían activar los receptores centrales GABA-benzodiacepina a través de los flujos de cloruros e incrementar así la inhibición nerviosa mediada por GABA. De hecho, los antagonistas de este complejo receptor pueden mejorar transitoriamente la encefalopatía. Se ha observado además, que el incremento del amonio aumenta la síntesis y liberación en la membrana externa de la mitocondria astroglial de neuroesteroides. Algunos neuroesteroides como tetrahidroprogesterona (THP) y tetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC), son potentes agonistas del complejo receptor GABA, en donde hay sitios específicos para los neuroesteroides, distintos a los de las benzodiazepinas y barbitúricos.Los niveles de estos neuroesteroides se han encontrado incrementados en modelos de ratones con insuficiencia hepática y se ha observado que al inyectárseles THP o THDOC a ratones normales se indujo cambios en los astrocitos y sedación. Cada una de estas alteraciones en el sistema de neurotransmisión GABA, potencialmente incrementa la neurotransmisión inhibitoria, contribuyendo a las manifestaciones de la EH en los pacientes con cirrosis hepática

Las concentraciones elevadas de amonio activan los receptores GABA A (ácido gaba-aminobutírico) mediante un aumento en la afinidad del receptor al GABA, un incremento de los sitios de unión selectivos al GABA y agonistas de benzodiacepinas, disminución de la captación e incremento en la liberación del GABA por el astrocito y, por último, sobre-regulación de los receptores periféricos de benzodiacepinas en el astrocito, lo cual lleva a un aumento en la síntesis y liberación de agonistas neuroesteroideos del complejo receptor GABA A, por lo cual directa e indirectamente el amonio tiene el potencial de incrementar la neurotransmisión inhibitoria a través del GABA, manifestando clínicamente deterioros cognitivos y motores en los estadios iniciales de la EH. (Figura 2). Los receptores periféricos de benzodiacepinas son proteínas heterooligoméricas localizadas en la membrana mitocondrial de las glándulas suprarrenales, riñón y astrocito, y su sobre-regulación lleva a la liberación de neuroesteroides, que a su vez se unen a sitios en el complejo receptor GABA A distintos de los sitios de unión de benzodiacepinas y barbitúricos.

Se ha determinado claramente que el uso de sedantes narcóticos y benzodiacepinas en pacientes cirróticos pueden desencadenar o empeorar la severidad de una encefalopatía hepática. También se ha visto cómo el antagonista de las benzodiacepinas, flumazenil, logra mejorar el grado de encefalopatía en forma transitoria cuando se aplica en cirróticos con alteraciones del estado de consciencia. No obstante, el estudio de las benzodiacepinas endógenas se debe continuar para poder aclarar más el papel de esta hipótesis en el desarrollo de encefalopatía hepática, y así poder disponer de nuevas alternativas terapéuticas en esta entidad.

GlutamatoEl glutamato, que es el principal neurotransmisor excitatorio, también muestra alteraciones condicionadas por la hiperamonemia. En estados agudos se presenta una disminución del transportador GLT-1 de glutamato astrocitario, así como una menor expresión del transportador GLAST, lo cual da lugar a un incremento del glutamato extracelular y sobre-estimulación de la expresión neuronal de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En la exposición crónica del amonio también se ha comprobado una reducción de la afinidad por la captación del glutamato, pero confinada en gran medida al cerebelo y sin ser resultado de una pérdida de los sitios en el transportador de glutamato, sino por disfunción astroglial evidente en la EH crónica (Figura 3). La expresión de MAO-A (monoamino-oxidasa) se encuentra aumentada en pacientes con EH. Esta enzima se localiza en la membrana externa mitocondrial de las neuronas monoaminérgicas y es la encargada de metabolizar la serotonina a 5-hidroxiindol acético. Un aumento en su actividad deteriora la neurotransmisión serotoninérgica, especulando que esta alteración puede ser la responsable de la alteración del ritmo del sueño y de las modificaciones en la conducta. Es el más importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamíferos. Como otros neurotransmisores, el glutamato está presente en varios compartimentos. Solo el glutamato del compartimento neuronal es biológicamente activo; el glutamato en el compartimento glial es un importante metabolito y está involucrado en la fijación de amonio en el cerebro. Estudios en animales con EH muestran disminución en el número y afinidad de receptores de glutamato en el cerebro, llevando a alteraciones en la neurotransmisión glutaminérgica. Estos hallazgos juntos con los cambios en la neurotransmisión GABAérgica producen alteraciones en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria en la EH.

Neuroinflamación La depresión inmunológica lleva a una alta frecuencia de infecciones en este tipo de enfermos, y se ha comprobado alto nivel de citoquinas proinflamatorias en la circulación como consecuencia de la lesión hepática o de infecciones locales o sistémicas. En animales, esta situación se asocia con neuroinflamación central. Actualmente se supone que el amoniaco sensibiliza al cerebro ante estímulos inflamatorios sistémicos, lo que daría lugar a un proceso inflamatorio local que se vería incrementado, porque el amoniaco también induciría una disfunción de los neutrófilos. Shawcros et al han encontrado mejor correlación entre el grado de encefalopatía en pacientes cirróticos y la presencia de infección y signos de inflamación sistémica que con la tasa de amoniemia.

La enfermedad hepática avanzada se descompensa en presencia de un proceso infeccioso, en respuesta a esto los astrocito y células de la microglia liberan citoquinas proinflamatorias que afectan la función neuronal. Se ha evidenciado que durante un estado inflamatorio hay un aumento en las concentraciones de factor de necrosis tumoral, esto estimula las células gliales para que excreten IL-1 e IL-6 las cuales parecen alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Este mecanismo parece exacerbar los efectos del amonio sobre el sistema nervioso central. La existencia de respuesta inflamatoria sistémica provoca un empeoramiento de la EH. La RIS (Respuesta Inflamatoria Sistémica) se caracteriza por la presencia de al menos dos de los siguientes parámetros: 26 fiebre (> 38 ºC) o hipotermia (< 36 ºC), taquicardia (> 90 rcm), taquipnea (> 20 rpm), hipocapnia (< 32 mmHg) o leucocitosis (> 12,000). Las citocinas liberadas pueden alcanzar el cerebro e interactuar con sus receptores en las células endoteliales o generarse en el propio astrocito. La interleucina 1β, secretada por los astrocitos, provoca un aumento en la liberación de óxido nítrico, radicales libres y de prostaglandinas, que son elementos que favorecen la neurotoxicidad por amonio. Estas citocinas modulan también la neurotransmisión glutaminérgica, inhibiendo la recaptura astrocítica de glutamato, impidiendo la detoxificación de amonio. Por su parte, el FNT (factor de necrosis tumoral) modifica el flujo sanguíneo cerebral y, a su vez, puede inducir edema astrocitario.

Manganeso Algunos pacientes con encefalopatía hepática presentan manifestaciones extrapiramidales similares a las de la enfermedad de Parkinson9. Estudios de resonancia magnética cerebral han demostrado incremento de la señal en ganglios basales (en especial núcleo pálido), que se atribuye a acumulación de manganeso en esta zona. Se interpreta que la insuficiencia hepática provocaría un incremento de manganeso cerebral que predomina en el núcleo pálido, donde causaría un defecto de la función dopaminérgica que daría lugar a bradicinesia y rigidez. Esta interpretación se apoya en la similitud clínica con los efectos de la intoxicación industrial por manganeso y en la asociación entre la intensidad de la señal y la presencia de manifestaciones extrapiramidales.Incremento de los niveles del manganeso ha sido demostrado en hepatitis aguda, hepatitis crónica y desordenes congénitos como el síndrome de Alagille. Se ha reportado alto contenido de manganeso en el globus pallidus

de animales, así como en tejido del cerebro de pacientes que fallecieron por EH. Además se ha observado que mineros con exposición crónica a manganeso desarrollan encefalopatía y características extra-piramidales similares a la EH. Se postula que el manganeso deteriora el metabolismo oxidativo neuronal8. El rol del manganeso en la patogénesis de la EH y la posibilidad de su quelación como tratamiento, necesitan ser evaluados en futuros estudios. Su depósito en los ganglios basales es responsable de la aparición de una señal hiperintensa en la fase T1 de la IRM cerebral y se ha asociado al desarrollo de signos extrapiramidales en pacientes con cirrosis hepática. Se sabe que el manganeso afecta la neurotransmisión al generar alteraciones en el transporte neuronal de glutamato y menor remoción por los astrocitos, por lo que, dada su neurotoxicidad, parece ser también responsable de una parte del espectro de manifestaciones clínicas en la EH.

Zinc El zinc es un elemento esencial y funciona como antioxidante. Bajas concentraciones de zinc han sido reportadas en pacientes con cirrosis y particularmente en aquellos con EH. Pacientes con falla hepática aguda y subaguda han mostrado tener bajos niveles séricos de zinc y en animales experimentales los suplementos de zinc han llevado a reducción del amonio sérico. El déficit de zinc llevaría a alteración de neurotransmisores parecidos a GABA y norepinefrina. El rol de zinc en la patogénesis de la EH aún requiere mayores estudios.

Hiponatremia Es una situación frecuente en la cirrosis y puede dar lugar a la depleción de osmolitos intracelulares, lo que en el caso de los astrocitos supone la eliminación de la defensa contra el edema intracelular provocado por el amoniaco. La hiponatremia se ha identificado como un factor predictivo de desarrollo de EH en pacientes con cirrosis.Por lo tanto, a pesar del papel central del amoniaco de origen digestivo y de su acción sobre los astrocitos, en los pacientes con cirrosis se produce una amplia serie de fenómenos capaces de reforzar este mecanismo básico o las consecuencias del mismo, aunque no en todos los casos se haya demostrado su efecto concreto.

Falsos neurotransmisoresLa alteración de la concentración de catecolaminas puede jugar un rol en la patogénesis de la EH y está asociado con alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos. En cirrosis hepática se ha encontrado niveles bajos de aminoácidos (aa) de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) y

elevación del nivel de aa aromáticos y triptófano en sangre y en cerebro. Altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden inhibir la tirosina 3-hidroxilasa, la enzima llave para la síntesis de neurotransmisores catecolaminérgicos. Otras aminas tales como tiramina, octopamina, y feniletanolamina son sintetizadas por vías metabólicas alternas de la tirosina compitiendo con neurotransmisores catecolaminérgicos normales, tales como la dopamina, por el mismo sitio del receptor. La depleción cerebral de dopamina y el desplazamiento de dopamina por neurotransmisores falsos puede llevar a un deterioro en la neurotransmisión dopaminérgica. La octopamina es también producida fuera del cerebro por las bacterias intestinales, y por deterioro de metabolismo hepático, su concentración en sangre puede incrementarse. Esta teoría ha estimulado numerosos estudios para definir el rol de los cambios en los patrones de aminoácidos y el deterioro de la neurotransmisión dopaminérgica, sin embargo los resultados aún son controversiales. La hipótesis de los “falsos neurotransmisores” (octopamina, feniletanolamina), mercaptanos, ácidos grasos de cadena corta o el GABA producido a nivel intestinal han ido sumando datos en contra a lo largo de los últimos años, de forma que no se aceptan en el momento actual como eventos patogénicos en la EH. A este respecto, en los años 70 se desarrolló la hipótesis de los falsos neurotransmisores, que propone que el desbalance de los aminoácidos plasmáticos en el paciente cirrótico causa un aumento de los neurotransmisores anormales cerebrales que conduce a la disfunción neurológica.

Este desbalance incluye niveles plasmáticos disminuidos de AARR y elevados de AAA, postulándose que ese descenso de los niveles de AARR facilita el transporte de AAA a través de la barrera hematoencefálica. Basado en esta hipótesis, se desarrollaron fórmulas comerciales enriquecidas con AARR. Sin embargo, no se ha publicado ninguna prueba concluyente de la validez de esta hipótesis. Es probable que sea la acción combinada de varios factores la responsable de los cambios fisiopatológicos de la EH y que, en conjunto, provocan un predominio de los sistemas inhibitorios que origina la depresión generalizada del sistema nervioso central.

Intervención de falsos neurotransmisores: Se ha descrito una alteración en el metabolismo normal de aminoácidos por diferentes mecanismos: descarboxilación mediada por bacterias colónicas, desaminación hepática reducida, y metabolismo extrahepático aumentado. Esto conduce a un disbalance de aminoácidos, produciendo un incremento de los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina, triptófano) y una reducción de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina). El exceso de aminoácidos aromáticos desencadena la producción de falsos neurotransmisores, tales como feniletanolamina y octopamina, que desplazan neurotransmisores verdaderos, necesarios para la transmisión sináptica, como las catecolaminas (noradrenalina y dopamina). El resultado final es una depresión del sistema nervioso central. Aunque esta hipótesis es muy atractiva, no hay evidencia clara de que se relacione directamente con el desarrollo de encefalopatía hepática. Se han diseñado fórmulas de nutrición enteral ricas en aminoácidos de cadena ramificada y pobres en aminoácidos aromáticos para ser empleadas en pacientes cirróticos con encefalopatía hepática. Los resultados sobre la resolución de la encefalopatía no son concluyentes, pero se ha visto una mayor tolerancia a

este tipo de fórmulas enterales que a otras fórmulas con mezclas convencionales de aminoácidos.En 1971 se describió la modificación del patrón de aminoácidos plasmáticos, con predominio de los aromáticos sobre los ramificados, como consecuencia de las alteraciones metabólicas que tienen lugar en los pacientes cirróticos. Esta alteración determinaría la llegada preferente de los primeros al cerebro, en competencia con los ramificados, dando lugar a la formación de falsos neurotransmisores que sustituirían a dopamina y norepinefrina, causando la alteración neurológica. Aunque esta hipótesis no ha sido comprobada, ha dado lugar a una pauta de tratamiento con administración de mezclas de aminoácidos con predominio de ramificados que sigue siendo una de las medidas terapéuticas en la EH.

Otros factores Otros muchos factores han sido implicados en la patogenia de la EH como la metionina, el triptófano, la tirosina, las deficiencias de adenosina trifosfato y de ácidos nucleicos, el glucagón, alteraciones en las encefalinas y endorfinas, los opiáceos, etc. La importancia de estas alteraciones no puede ser evaluada todavía. Esta suma de hipótesis patogénicas ha hecho que se proponga una hipótesis multifactorial puesto que estos mecanismos patogénicos no son excluyentes. Así podría decirse que no hay una EH, sino una dependiente de amoníaco, otra dependiente de falsos neurotransmisores, otra dependiente del GABA y otras combinaciones de ellas. Las respuestas terapéuticas pueden depender de corregir correctamente estos factores patogénicos.