Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis Resistente

Dr. Henry Vladimir Alfaro A.Coordinador Nacional de TB-MDR

El Salvador

Resistencia a los MedicamentosAntituberculosos

• Lo primordial en el manejo de la TB es la prevención a través de la detección temprana, inicio temprano del tratamiento utilizando TAES y curación de los casos, lo que reduce la transmisión de ésta

La Prioridad en TB-MDR no es el tratamiento sino la prevención

A pesar de los avances en el tratamiento de la TB, continúan produciéndose cada año fracasos al tratamiento, recaídas y resistencias

TB Resistente

Recaídas múltiples

A pesar de ser un excelente PCT cada año se detectan casos de TB resistente

Qué es la TB Resistente?Es una enfermedad infecciosa crónica causada por el Mycobacterium tuberculosis, que ha adquirido resistencia a los antibióticos mas potentes y efectivos (Isoniacida y Rifampicina por lo menos) se localiza generalmente en los pulmones, pero puede afectar prácticamente a cualquier otro órgano del cuerpo humano

El principal es la pobrezaTambién son importantes la malnutrición, el hacinamiento, problemas de saneamiento y el VIH/SIDA.

Factores de Riesgo

Es la enfermedad tuberculosa en un paciente que posee bacilos que han desarrollado resistencia a uno o varios medicamentos antituberculosos, a través de mutaciones genéticas de su estructura, lo cual lo hace prácticamente incurable con los tratamientos convencionales.

M. Tuberculosis (Resistente)

Mutación

A

Mutación B

Mutación C

Mutación

D

Qué es la TB Resistente?

m. Tuberculosis tiene capacidad natural de desarrollar resistencia a los medicamentos

La estrategia TB-MDR (antes conocida por DOTS plus o TAES – plus) fue creada para el manejo de la Tuberculosis Multidrogoresistente y es utilizada en nuestro país desde el año 2000

Europa y Asia tiene la mayoría de casos nuevos TB-MDR

Europa y Asia tiene la mayoría de casos antes tratados TB-MDR

Existen casos de TB-XDR reportados en casi todo el mundo

Fuente: Clínica de Resistencias Hosp. Saldaña PNT

Distribución de casos por año de Tuberculosis MDR y RR en tratamiento

El Salvador de enero de 2005 a diciembre 2015.

La tendencia de la curva de casos de TB-MDR es al aumento

• Se incluye casos con diagnóstico exclusivo por Genexpert• Incluye caso originaria de Honduras confirmado por Genexpert y TSD año 2014

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

11

8

3

5

2 2

4

8

10

15

18

12

TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2015

Casos de TB atendidos en la Clínica de Resistencias del Hospital Saldaña y Policlínico Planes de Renderos del ISSS año 2015

MDR RR HS0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1

17

1

Es imprescindible para el diagnóstico y el control clínico-bacteriológico de los casos de TB sensible, TB resistente y TB-MDR

El apoyo del Laboratorio Clínico en la Estrategia TB-MDR

INDICACIONES DE CULTIVO PARA TUBERCULOSIS

1.Px con alta sospecha de TB Pulmonar y cuyas Bk seriadas son persistentemente negativas.

2.Para Dx de TB Infantil3.Para confirmar de Dx de TB Extra pulmonar.4.Caso VIH (+) y sospecha de TB5.Sospecha de Fracaso o Abandono recuperado.6.Paciente que recae por Tratamiento7. Antecedentes de estancias previas en Centros Penitenciarios.8. Contacto de TB MDR confirmado

El cultivo es un apoyo importante para el diagnóstico de TB y el TSD es indispensable para el diagnóstico de la TB-MDR

Indicaciones de cultivo para Tuberculosis

• Caso Crónico (Final de retratamiento sigue +).• Coinfección tuberculosis y VIH.• No negativiza al 2° o 3° mes de Tx.• Baciloscopía con 1 a 9 bacilos x campo.• Migrante nacional o extranjero con sospe cha de tuberculosis.• Paciente con Tx AntiTb que no mejora clínicamente, aunque sus Bk de control sean negativas. Norma Técnica para la Prevención y Control de la Tuberculosis. Junio 2011. Art. 12 y 13.

Debe utilizarse en poblaciones con sospecha de TB y Bk negativas y también cuando sospechamos TB resistente

CULTIVO LOWESTEIN JENSEN

TB resistente y TB-MDR

• Diagnóstico con Genexpert• Cultivo con tipificación y resistencia • Seguimiento con Cultivos• Alta con Cultivos

El apoyo del Laboratorio Clínico en la Estrategia TB-MDR

Debe utilizarse en casos sospechosos de TB y Bk negativas y también cuando sospechamos TB-MDR

China, la India y Rusia registran mas del 50% de los casos de tuberculosis resistente a los

fármacos

Enfermos de tuberculosis reciben tratamiento en un hospital de Nueva Delhi. (Foto: AFP)

ISABEL F. LANTIGUA (Noticiaselmundo.es)

FARGA C, VICTORINO. Nuevos desafíos en tuberculosis. Rev. chil. enferm. respir.[online]. 2011, vol.27, n.2 [citado 2012-10-03], pp. 161-168

Algunas definiciones internacionalesTodas son iguales?

TB-MDR

TB-XDR

TB-TDR

DEFINICIONESTuberculosis fármacoresistente:

(TB-Resistente)

caso de tuberculosis, generalmente pulmonar, que expulsa bacilos resistentes a uno o más

medicamentos antituberculosos

Resistencia Natural

Es una cepa de tuberculosis que presenta resistencia sin que haya sido expuesta a un medicamento antituberculoso.

Resistencia Primaria o Inicial

Tuberculosis resistente en un paciente que nunca antes ha recibido tratamiento antituberculoso.

Resistencia Secundaria o Adquirida

Tuberculosis resistente en un paciente con el antecedente de haber recibido tratamiento antituberculoso previo

25

• Tuberculosis Monorresistente es toda forma de TB con resistencia a una de las drogas antituberculosas, la más frecuente es la Resistencia a INH y la más grave es la Resistencia a Rifampicina.

• La TB-Polifármacorresistente es la que posee resistencia a dos o mas drogas antituberculosas, siempre y cuando no sea simultáneamente Isoniacida y Rifampicina, ej: TB Resistente a Isoniacida y Estreptomicina.

DEFINICIONES

Multidrogorresistencia (TB MDR):

La resistencia del micobacterium tuberculosis a por lo menos Isoniacida y Rifampicina, los dos medicamentos antituberculosos más potentes.

Es una forma grave y difícil de tratar de resistencia bacteriana.

Tuberculosis Extensivamente Drogorresistente (TB XDR):

El Mycobacterium tuberculosis además de ser resistente a Isoniacida y Rifampicina (MDR) u otros medicamentos de primera línea, es resistente a Quinolonas y a por lo menos un inyectable de segunda línea: Kanamicina, Amikacina o Capreomicina.

La TB XDR se transmite activamente y afecta preferentemente a población adulta joven

• Grupo Mundial de Trabajo de la OMS sobre TB-XDR octubre de 2006.• MMRWR 24 de marzo 2006/Vol. 55/Nº 11 Reporte Semanal de Morbilidad y Mortalidad USA• Clin Infect Dis. 2008 Aug 15;47(4):450-7.

Tuberculosis Totalmente Drogoresistente (TB TDR):

Es el Mycobacterium tuberculosis que ha desarrollado resistencia a todos los medicamentos de primera lìnea Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol , Estreptomicina y a los medicamentos de segunda línea: las Quinolonas , inyectables Kanamicina, Amikacina, Viomicina, Capreomicina, Protionamidas y Cicloserina.

Es la forma más grave y difícil de tratar de resistencia bacteriana.

Quienes padecen TB-MDR?Los que fracasan a tratamiento antituberculosoLos casos crónicosLos que se contagian con cepas resistentes.

Existen poblaciones de alto riesgo de adquirir y transmitir TB resistente

Quienes padecen TB-MDR?Las poblaciones de alto riesgo, mas vulnerables y vulnerados, mas dificíles de tratar con TAES (DOTS):– Alcoholicos y otros

drogadictos– Prisioneros– Enfermos mentales– Indigentes– Personas con acceso a TAES

limitado por barreras sociales, económicas y/o culturales (ie desempleados)

Bases Bacteriológicas delTratamiento de la TB

• Asociación de Fármacos: 4 fármacos en los casos nuevos TB y 5 en los casos TB antes tratados.

• Tratamiento Prolongado: mínimo 6 meses para casos TB nuevos, 8 meses en los casos TB antes tratados, 12 a 24 meses en los casos TB Resistentes.

• Administración en Monodosis: administrados una vez al día consigue picos séricos, efecto post-antibiótico, facilita su supervisión.

• Estrictamente supervisado en boca por personal entrenado

Uso racional de los fármacos de primera y segunda línea

Nunca Tratados Antes Tratados

2RHZE6/ 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3

PacienteNuevo

Esquema I

RecaídaAbandono Recuperado

Esquema II

Esquemas de tratamiento I Y II

Posibilidad de seleccionar MDR-TB y X-DR en condiciones de PNT

2 HRZE / 4 H3R3

R. Inicial HBk (-) 2º Mes

Bk (+) 2º Mes

>>% CURACION

Prolongar 1ª fasehasta negativizar esputo

Pasar 2ª Fase

Alto Riesgo MDR-TB

El resultado de la baciloscopía positiva al segundo mes ha sido motivo de amplias discusiones:1. Algunos casos pueden tratarse de la eliminación de

bacilos muertos o no viables, que no crecen en los cultivos.

2. En otros implica la mantención de una elevada carga bacilar totalmente sensibles a las drogas.

3. Puede producirse porque el paciente es portador de bacilos con resistencia inicial a la H que puede comprometer el resultado de la terapia

Posibilidad de seleccionar MDR-TB y XDR en condiciones de PNT

Lo más temido y difícil de manejar es la resistencia bacteriana principalmente la MDR

Prevención de la MDR-TB y XDR en condiciones de PNT

Esta normado lo que se tiene que hacer en los casos que no negativizan al segundo y tercer mes de TX:

1. Prolongar la fase intensiva con las 4 drogas básicas HRZE hasta negativizar sus baciloscopías y/o cultivos.

2. Uso de Genexpert-TB/RIF 3. Si el caso persiste positivo después del 4º mes de Tx

tiene que ser referido a la Clínica de Resistencias para evaluación por experto.

Lo primordial es proteger la Rifampicina el principal medicamento para curar la TB

UNA PROPUESTA DE TRATAMIENTO RAZONABLE

Caso nuevo 2HRZE / 4 HR

TAES EXCELENTE Tx en 2 fases

NO BUEN TAES Tx DIARIO

FRACASO Genexpert TB-RIFCULTIVO + TSD

Bk (+) al 2do mesBk (+) después del 4to mes

Vigilancia de los fracasos

HRZE hasta negativizar luego fase intermitente con

HRE

RESISTENTE A R Ó TB-MDRSUSCEPTIBLE

TRATAMIENTO CON DSL

Recomendaciones Internacionalesen el Tratamiento de la TB

• Preferible tratamiento diario.• No se recomienda tratamiento intermitente

especialmente PVS y PPL.• TB meníngea y de SNC duración de Tx de 12 meses.• TB pleural y extrapulmonares complicadas

duración de Tx de 9 a 12 meses.• Uso de esteroides en: deterioro clínico severo, TB

de SNC, TB diseminada con falla respiratoria, pericarditis TB.

La Unión 2010, ATS y CDC 2009, WHO 2009

Factores de Riesgo para Desarrollar TB-MDR

• No administrar un buen TAES• Mala Adherencia al tratamiento• No supervisión del tratamiento• Administrar tratamientos no estandarizados• Desabastecimiento de Drogas• Drogas Anti-TB de mala calidad• No aplicar medidas de control de infecciones

hospitalarias• Cepas TB altamente virulentas

El principal factor de riesgo son los pacientes mal adherentes y faltistas a su tratamiento

Manejo Inicial

Antes de iniciar el tratamiento debe conocerse la función hepática y renal

Categories of antituberculosis drugs The table is adapted from World Health Organization.

*Not routinely available in the UK

1 First line oral agents Isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), ethambutol (E)

2 Injectables Streptomycin (S), kanamycin (Km),* amikacin (Am), capreomycin (Cm)

3 Fluoroquinolones Moxifloxacin (Mfx), gatifloxacin (Gfx),* levofloxacin (Lfx), ofloxacin (Ofx), ciprofloxacin (Cfx)

4 Second line oral agents Ethionamide (Eto),* prothionamide (Pto),* cycloserine (Cs), terizidone (Trd),* para-aminosalicylic acid (PAS),* thioacetazone (Th)*

5 Unclear efficacy (not recommended for routine use) Clofazimine (Cfz), clarithromycin (Clr), amoxicillin-clavulanate

Tratamiento Ideal para MDR-TB

• Regímenes Estandarizados vs Individualizados

• Ambos pueden estar Indicados, el Problema es la Adecuada Selección de los Pacientes

Tratamiento Ideal según la Clasificación de la MDR-TB

• Casos MDR-TB Iniciales.Nunca han recibido drogas Anti-TB o lo han recibido menos de 1 mes. Tratamiento es el mismo que el caso índice

• Casos que han recibido sólo DPL. El tratamiento es Estándar.• Casos que han recibido DPL y DSL

Recibido sólo DSL Concretas (AG y Quinol.)Recibido Múltiples esquemas y DSLEl tratamiento debe ser individualizado según la historia de drogas y el TSD

El historial de drogas que previamente ha recibido el paciente es importante y va a Condicionar Estrategias Terapéuticas Diferentes

Cuantas Drogas son Necesarias para un Re-Tratamiento Sin H+R?

• Muchas veces en el historial de drogas algunas ya están comprometidas, o son débiles

• Por esta razón, en condiciones PNT, un régimen con DSL debe tener …al menos CUATRO drogas…

• A veces, cuando muchas drogas están comprometidas o son muy débiles, puede justificarse más de 4 Drogas

RADIOLOGIA EN TB-MDR

¿Cómo se produce?

• Por un mal tratamiento a consecuencia de un error humano, principalmente cuando no se cumple el TAES

• Cuando aplicamos quimioterapia insuficiente, monoterapia real o encubierta, uso de dos o tres medicamentos antituberculosos en la fase inicial de tratamiento, dosis y duración inadecuada de tratamiento. (Error médico)

¿Cómo se produce?

• Gestión deficiente de medicamentos o dificultades financieras, con suministro irregular al enfermo. (Falta de disponibilidad)

• Falta de supervisión estricta del tratamiento, con irregularidad o toma incompleta de los medicamentos. (no TAES)

¿Cómo se produce?

• Mala adherencia al tratamiento por parte del paciente, por falta de información o por no haber recibido una buena consejería antes de iniciar el tratamiento

• Mal estado de conservación de los medicamentos, que produce pérdida ó reducción de su poder biológico

• Problemas de mala absorción propios del paciente

¿Cuándo sospechar si el paciente presenta resistencia a los medicamentos?

• En los enfermos que mantienen baciloscopías positivas al control del segundo y/o cuarto mes de tratamiento de categoría I o al control del tercero y/o quinto mes de tratamiento de categoría II, o al final del tratamiento de categoría I y II

• Pacientes previamente tratados por tuberculosis, no importa el tiempo y no importa si completó o no su tratamiento

• Contactos con enfermos TB MDR

¿Cuándo sospechar si el paciente presenta resistencia a los medicamentos?

• Privados de libertad, enfermos provenientes de prisiones con altas tasas de TB MDR

• Pacientes con Coinfección TB-VIH/SIDA con mala evolución clínica y baciloscópica durante su tratamiento

• El diagnóstico de la tuberculosis multidrogorresistente es responsabilidad exclusiva del médico del establecimiento de salud, a través del cultivo con prueba de sensibilidad

• La prioridad esencial no es el tratamiento de la Tuberculosis Resistente sino su prevención, utilizando TAES correctamente en los casos nuevos de TB

Consideraciones

Tratamiento de la tuberculosis resistente

• El esquema de tratamiento para TB-MDR, debe darse con 4 drogas a que el Mycobacterium tuberculosis pueda ser sensible, es llamado Tratamiento de categoría IV

Tratamientos de categoría IV

• Tratamiento estandarizado: Basado en el patrón de resistencia de cada país.

• Tratamiento individualizado: Basado en la prueba de sensibilidad del paciente.

Uso racional de los fármacos de primera y segunda línea

2RHZE6 / 4RH3 2RHZES6+1RHZE6 / 5RHE3

MDR

Estandarizado6K-Et-Lv-E-Z / 18 Lv-Et-E

Esquemas de tratamiento Cat IV

56

TB - MDR EN EL SALVADOR AÑO 2014ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

• Esquema estándar: según el patrón de resistencia de país

6Kn,Lvfx,Et,E,Z/18Lvfx,Et,E• El Esquema Individualizado: esta sujeto al historial de drogas, resistencia reportado en PSD, Reacciones adversas a drogas y otros:

6Kn,Lvfx,Et,Cs,Z/18Lvfx,Et,Cs

Ó

6Kn,Lvfx,Et,PASER,Z/18Lvfx,Et,PASER* Fecha de actualización marzo de 2016

Duración de fase intensiva

• Hasta negativizar baciloscopías en la TB sensible: generalmente 2 meses en los casos nuevos y 4 meses en los antes tratados

• Hasta negativizar cultivos en la TB resistente: mínimo de 3 a 4 meses si no hay contraindicación como insuficiencia renal, vertigo incapacitante, hipoacusia o sordera por el inyectable

OMS esta recomendando 8 meses de duración de fase intensiva con inyectable

• Se considera la Curación del paciente MDR, con 3 cultivos negativos en el último año de TAES o al menos 3 cultivos negativos en el último trimestre del último año de TAES.

Recomendaciones

Es más difícil curar un paciente con TB-MDR

PROGRAMA NACIONAL DE TUBERCULOSIS Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CURACION DE CASOS MDR

AÑOS 2005 A 2011

% DE CURAC MDR0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

54.5

62.5

100

60

50

100 100

AÑO 2005 AÑO 2006 AÑO 2007 AÑO 2008 AÑO 2009 AÑO 2010 AÑO 2011

% D

E CU

RACI

ON

DE

CASO

S M

DR

El esquema de tratamiento para TB XDR tendrá como núcleo base necesario a:

1. Linezolid 2. Moxifloxacina 3. Carbapenem: Imipenem/Cilastatina o Meropenem/Ácido

Clavulánico (administrado como Amoxicilina/Ac. Clavulánico) 4. Tioridazina y/o Clofazimina 5. Aminoglucosido segunda línea al que sea sensible o al que haya

sido menos expuesto (capreomicina, kanamicina o amikacina) 6. A este núcleo se agregarán los medicamentos de los otros

grupos farmacológicos a los cuales sea sensible la cepa aislada.

Tratamiento de la Tuberculosis XDR

Aún no hay consenso en los expertos para los esquemas a utilizar en el tratamiento de la TB-XDR

Papel de la cirugía en el manejo de los casos de TB-MDR y XDR

• Ya no se utiliza la cirugía en la TB sensible.• Se esta utilizando en casos TB-MDR con mala

evolución bacteriológica en pacientes con buena reserva pulmonar.

• Debe contemplarse en TB-XDR.

CONCLUSIONS: While the results suggest that surgical intervention isassociated with successful treatment outcomes in patients with

drugresistant TB, there is insufficient evidence to recommend surgery plus chemotherapy over chemotherapy alone, to evaluate the potential harm from surgery and to determine the optimal conditions for surgery. Controlled studies are needed to better assess the effectiveness of surgery and to investigate other contextual issues.

• Dada la fuerte evidencia de la asociación entre cirugía torácica y buen pronóstico de casos de TB XDR se recomienda operar a los casos de TB XDR lo más precozmente posible y dentro de los dos primeros meses de haber sido diagnosticado

Papel de la cirugía en el manejo de los casos de TB-XDR

Debe utilizarse la cirugía siempre que sea posible en los casos de TB-XDR

NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS

• Nuevas rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifalazid)

• Nuevas quinolonas ( levofloxacina, moxifloxacina,

gatifloxacina)

• Oxazolidinonas ( linezolid, Sutezolid, PNU-100480,

AZT-5847)

• Nitroimidazoles ( PA824, OPC-67683)

• Pyrroles (LL3858)

• Diaminas (SQ 109)

• Nuevos macrólidos

Tratamiento compasivo

• Utilización de medicamentos restringidos a casos excepcionales antes de su autorización para el tratamiento de determinadas enfermedades en pacientes que padecen una enfermedad crónica o gravemente debilitante, o que se considera pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado

Son tratamientos experimentales utilizados en casos de TB resistente a todos los medicamentos conocidos o TB-TDR

Condición de egreso al término de tratamiento de TB XDR:

• Curado: Paciente que luego de lograda la conversión bacteriológica mantenga cultivos negativos hasta culminar el tratamiento de la TB XDR.

• Fracaso: Paciente que no logre conversión bacteriológica al 8º mes de tratamiento o cuando haya reaparición de más de 2 cultivos positivos después del 8º mes de tratamiento.

• Fallecido: Paciente que ha fallecido por cualquier razón durante el curso del tratamiento de la TB XDR.

• Pérdida en el seguimiento: paciente que ha interrumpido su tratamiento por al menos un mes por cualquier razón sin aprobación médica.

La curación en los casos de TB-XDR se reduce significativamente

Gracias

Vladimir.ascencio@gmail.comCel. 7854 7092