Cuba.CCR
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Dr. Luis M. Zetina ToacheOncomedica. MultimedicaGuatemala. C.A
CANCER DE COLONavanzado
Historia, Actualidad y futuro
![Page 2: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/2.jpg)
PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD
% DEL TOTAL DE MUERTES
US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.
33.5%
Enf. C
ardi
ovas
cula
r
Accid
ente
s
Enf.
Cereb
rova
scul
ar
Cánce
r
23.5%
6.7%4.3% 4.0% 3.7%
2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia
bete
s
ENf,. O
bstru
ctiva
crón
ica p
ulm
onar
Neum
onía
e
Influ
enza
Suicid
ioCirr
osis
hepá
tica
HIV
Homici
dio
![Page 3: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/3.jpg)
El reto del cancer de ColonPROBLEMA DE SALUD PUBLICA
1 millon de Nuevos Casos
Contabiliza ~ 500,000 muertes anualmente
Cerca de 25% se presenta con enfermedad metastática
40 – 50% de nuevos pacientes eventualmente desarrollan enfermedad metastática
5-años de sobrevida en pacientes con enfermedad metastatica es ~ 3%
Ferlay et al GLOBOCAN 2002:
Pulmon16%
Mama
14%
Colon/Recto14%
Riñon 3%
Gastrico6%Other
5%GI7%
Vejiga5%
CyC6%
Gyn Repro
8%
Hemato
8%
Prostata/testis
9%
![Page 4: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/4.jpg)
INCIDENCIA DE CANCER COLON/RECTO
INCIDENCIAHOMBRES
INCIDENCIA DE CANCER DE COLON/RECTO
INCIDENCIAEN MUJERES
Incidencia en C.A ( tasa por 100,000)
![Page 5: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/5.jpg)
MLA
55 a. Fem. Quimico FarmaceticaADENOCARCINOMA Colono rectalDIC 12; 2004
![Page 6: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/6.jpg)
TACEnero 22; 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
(16966)
![Page 7: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/7.jpg)
JUL 9; 2005PATOLOGIANEGATIVA
![Page 8: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/8.jpg)
JUL 9; 2005PATOLOGIA NEG
![Page 9: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/9.jpg)
TAC
AG 22, 2005
TRATAMIENTOXELOX + BEVACIZUMAB
![Page 10: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/10.jpg)
JUN 05; 2006PROGESION HEPATICA
MLA
TRATAMIENTO CETUXIMAB + IFL
METASTASECTOMIA
![Page 11: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/11.jpg)
MLAOCT 21, 2006
![Page 12: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/12.jpg)
Metastasectomia Hepatica evaluada practica clinical: BEAT
n=107
n=71
n=33
(n=704) (n=349) (n=230)
15.2
20.3
14.3
n=85
12.1
n=54
15.5
n=27
11.7
25
20
15
10
5
0
Paci
ente
s (%
)
Metastasectomia Hepatica sin enfermedad residual (R0)
Metastasectomia Hepatica
Bevacizumab + QTx (all)
Bevacizumab + QTx
incluyendo oxaliplatin
Bevacizumab + QTx
incluyendo irinotecan
Cassidy, et al. ASCO 2008 (oral)
![Page 13: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/13.jpg)
Bevacizumab mas Quimioterapia metastasectomia : SVG estudio BEAT
Cassidy, et al. ASCO 2008 (poster)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
babili
dad e
stim
ada
0 5 10 15 20 25 30Meses
Metastasectomia hepatica y R0 reseccion (n=114)Metastasectomia hepatica sin reseccion R0 (n=145)No Metastasectomia hepatica (n=1,791)
p<0.001
47%
89%
86%
![Page 14: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/14.jpg)
Evolucion……..
Nueva progresión hepática Noviembre 2006
Elevación de CEA a 1230 ui/ml Combinación: AVASTIN + ERBITUX + CPT-11 Respuesta parcial por 2 meses
Fallece enero 2007 Sobrevida : 25 meses
![Page 15: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/15.jpg)
COMO HEMOS
LLEGADO A
TODOS ESTO ????
![Page 16: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/16.jpg)
QT ha mejorado sobrevida en CCRm Se necesita hacer mas…….
Sobrevida Global media
35
30
25
20
15
10
5
0
Mes
es
1980 1985 1990 1995 2000
5-FUBSC
IrinotecanXelodaOxaliplatino
LCV
metastatico
![Page 17: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/17.jpg)
Sobrevida global media
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE COLON AVANZADO
SO
BR
EV
IDA
M
ES
ES
MEJOR CUIDADO DE SOPORTE
CetuximabBevacizumab Panitumumab
meta
static
o
![Page 18: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/18.jpg)
Quimioterapia en CCRm. aumenta sobrevida mas que Mejor cuidado de soporte
Sheltinhauser BJM, 1306, 752, 1993
5 FU VRS BSC
6 a 12 meses
![Page 19: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/19.jpg)
QT en Cancer de Colon Metastático(tratamiento)
Tasa de respuesta (%)
p value
Sobrevida global (meses)
p value
5-FU vs 5-FU/LV
11 vs 231 <0.0000001 7.7–11.0 vs 11.5–12.01,2 0.05–0.57
Bolus 5-FU/LV vs infusional 5-FU/LV
7–14 vs 17–333–5 <0.001–0.0004 11.1–13.0 vs 10.3–14.03–5 0.067–0.724
Bolus 5-FU/LV: mensual vrs semanal
35 vs 316 NS 9.3 vs 10.7 NS
1Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992;10:896–9032Poon MA et al. J Clin Oncol 1989;7:1407–18; 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808–15
4Köhne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721–28; 5Lokich J et al. J Clin Oncol 1989;7:425–326Buroker T et al. J Clin Oncol 1994;12:14–20
![Page 20: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/20.jpg)
COMBINACIONES CON IRINOTECAN (CPT-11)
PRIMERA LINEA EN CANCER DE COLON METASTATICO vrs 5FU/LCV
US
Europa
![Page 21: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/21.jpg)
COMBINACIONES CON OXALIPLATINO EN PRIMERA LINEA CANCER DE COLON
METASTATICO vrs 5FU/LCV
EUROPA
US
![Page 22: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/22.jpg)
Estudios con capecitabine y oxaliplatinoCáncer de colon avanzado vrs 5FU infusional
SVLPMESES
SOBREVIDA GLOBAL(MESES)
![Page 23: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/23.jpg)
FOLFOX versus LV5FU2: Efectos adversos grado 3/4
†
*12% Grado 4†No reportada
Neutro
penia
Trom
bo-
cito
penia
Diarre
a
Vomito
s
Neuro
patia
(sen
soria
l)
Nause
a
Reacc
ion
aler
gica
Neutro
penia
Febril
FOLFOX4 (n=1 108)LV5FU2 (n=1 111)
Pacientes (%)
*
André T et al. N Engl J Med 2004;350:2343–51
45
40
15
10
5
0
![Page 24: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/24.jpg)
IROXIrinotecan 200 mg/m2 dia 1 c/3semOxaliplatin 85 mg/m2 dia 1 c/3sem
(n = 264)
IFLIrinotecan 125 mg/m2/sem 4sem.
c/6sem5-FU 500 mg/m2/sem 4sem. c/6sem
LV 20 mg/m2/sem 4sem. c/6sem(n = 264)FOLFOX4
Oxaliplatino 85 mg/m2 dia 1. c/2sem5-FU 400 bolus/600 IC mg/m2
dias 1 y 2 c/2semLV 200 mg/m2 dias 1 y 2 C/2sem
(n = 267)
N9741: IFL vrs FOLFOX4 vrs IROX
Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
Ptes con CCRm sin Tx.
previo
(N = 795)
![Page 25: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/25.jpg)
Años
IFL (media: 15.0 meses)FOLFOX4 (media: 19.5 meses)IROX (media: 17.4 meses)
0
20
40
60
80
100
0 1 2
FOLFOX4 vs IFL (P = .0001; HR: 0.66) IROX vs IFL (P = .04)
N9741: Sobrevida Global
Goldberg RM, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22(1):23-30. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
Pacie
nte
s v
ivos (
%)
![Page 26: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/26.jpg)
Conclusion: NO ventaja de SV al iniciar FOLFIRI o FOLFOX6
Median SVG (Meses)10 20 30 40 50
0.25
0.50
0.75
1.00
Pro
bab
ilid
ad
FOLFIRI/FOLFOX6FOLFOX6/FOLFIRI
P = .99
FOLFIRI con FOLFOX6 trial Secuencial CCR Avanzado: Sobrevida
Tournigand C, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229-37. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
00
![Page 27: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/27.jpg)
FOLFIRI Alterno vrs Continuo en Colorectal Cancer avanzado
Labianca R, et al. ASCO 2006. Abstract 3505.
aFOLFIRI no inferior a cFOLFIRI en terminos de SLP y SVG – Media de Seguimiento: 30 meses
Results, mos
A-FOLFIRI C-FOLFIRI HR (5% CI)
Median SLP
6.2 6.51.01 (0.78-
1.27)
Median SVG
16.9 17.61.03 (0.78-
1.35)
![Page 28: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/28.jpg)
OPTIMOX: Diseño
Ptes con CCR metastatico
(N = 202)
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
hasta progresionOPTIMOX1 (n = 100)
OPTIMOX2 (n = 102)
Iniciado antes de que progresion tumoral alcance mediadas
iniciales de baseline
Intervalo libre de
quimioterapia*
mFOLFOX76 ciclos
s5-FU/LV2mFOLFOX7
6 cycles
mFOLFOX76 ciclos
mFOLFOX76 cycles
End point Primario:
duration de control enfermedad (DDC)
*Duracion media: 20 sem
![Page 29: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/29.jpg)
OPTIMOX2: DDC and PFS
Ninguna diferencia observada en control de duracion de la enfermedad entre brazos del estudio
Mayor SLP media para OPTIMOX 1
Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2006. Abstract 3504.
Resultados, meses OPTIMOX1 OPTIMOX2 P
Duracion control de Enf. 12.9 11.7 .41
Median SLP 8.7 6.9 .009
![Page 30: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/30.jpg)
Acceso a Quimioterapia mejora Sobrevida
Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.
22
20
18
16
14
12
Med
ia O
S (
Meses)
0 20 40 60 80
Pacientes con 3 Drogas (%)
LV5FU2
Bolus 5-FU/LV
Infusional 5-FU/LV+ irinotecanInfusional 5-FU/LV+ oxaliplatinBolus 5-FU/LV+ irinotecan
Irinotecan+ oxaliplatin
Terapia Primera linea
ANALISIS MULTIVARIADOEFECTO EN SVG
p
Doblete 1era linea
0.69
Tres drogas 0.005
P: 0.0001
![Page 31: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/31.jpg)
Preguntas sobre Quimioterapia:
Cual escoger para maximizar eficacia?
Cual escoger para minimizar toxicidad?
Terapia combinada vrs secuencial? Maintenimiento vrs intensificaciones?
![Page 32: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/32.jpg)
Adapted from Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.
Evitarapoptosis
Auto suficiencia en señales de crecimiento
Invasion tisular y metastasis
Ilimitado potencial de replicacion
Angiogenesis sostenida
Insensibilidad a bloqueo de señales
de crecimiento
Cancer
Caracteristicas del cancer
![Page 33: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/33.jpg)
“Uno esta casi forzado a
la conclusion que debe haber, asociado con el tumor en desarrollo, algun factor estimulante del
crecimiento tumoral”.
Ide G, et al. Am J Roentgenol 1939;42:891–9
ANGIOGENESIS: NO ES UN CONCEPTO NUEVO
![Page 34: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/34.jpg)
Judah Folkman 1933-2008Hipotesis de Folkman 1971
En ausencia de vascularizacion, los tumores solidos permanecen
quiescentes y de 2–3mm3 de tamaño, limitado por incapacidad para adquirir nutrientes y oxigeno difundido de los
vasos sanguiineos al tumor
Late1800s
1927 1939 1945 1968 1971
Folkman. NEJM 1971
![Page 35: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/35.jpg)
El cambio angiogenico es la clave para el crecimiento tumoral y las
metastasis
100 µm
Cambio
Angiogenico
Tumor pequeño• No vascular• “Quiescente”
Tumor Grande• Vascular• Potencial Metastatico
Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.
![Page 36: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/36.jpg)
Historia del estudio de la angiogénesis
J. Folkman K. Thomas y F. Esch N. Ferrara
1979 1985 1989
Reporta el éxito en el Descubren dos potentes Purifica , secuencia cultivo de células factores angiogénicos, los clona, VEGFendoteliales e inicia el cuales purifican y secuencíanestudio del proceso deangiogénesis.
![Page 37: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/37.jpg)
Angiogenesis y VEGF en Cancer
La formacion de nuevos vasos sanguineos son esenciales para el crecimiento tumoral y la diseminacion metastatica
El mayor factor PRO angiogenico: VEGF Aumento en la expresion de VEGF asociada con avance en
etapa tumoral y peor pronostico 3 agentes anti-VEGF aprobados para el tratamiento del
cancer– Bevacizumab (colorectal, mama y pulmon )– Sorafenib (renal)– Sunitinib (renal, GIST)
Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.At: http://clinicaltrials.gov. Accessed September 17, 2006.
![Page 38: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/38.jpg)
Avastin se une VEGF: Mediador clave de Angiogenesis
Se une y activa al receptor VEGF 3
PP
PP
ANGIOGENESIS
ProliferacionSobrevida
Migracion
Activa a celulas endoteliales3
VEGF
1. Avastin™ (bevacizumab) PI. December 2004.2. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.3. Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.
AVASTINBevazucimab
AP IgG, monoclonal recombinante humanizado
93% humano, 7% murine
Reconoce todas las isoformas VEGF2
Vida Media ~20 dias(range, 11-50 dias)1
No toxicidad obvia additivacon QT
Efecto secundario: Sangrado
Señal predominante y mas potente proangiogenica3
![Page 39: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/39.jpg)
Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
Anti-VEGF
ReduceIFP y MVDAumenta aporte de
drogas
Aps Anti-VEGF ‘normaliza’ la vasculatura tumoral
15mmHg
5mmHg
0–1mmHg
10mmHg
2mmHg
0–1mmHg
Jain 1988, 1990
![Page 40: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/40.jpg)
• Aps Anti-VEGF sugieren un aumento en captacion de QT y tincion fluorescente in adenocarcinoma xenografico
Placebo
Anti-VEGF mAb
*P<0.09 vs placebo. **P<0.05 vs placebo.
H33342 (100 ng/g)
Irinotecan (µg/g)
20
15
10
5
0
*
*
*
Aumento en Captacion de QT en modelos xenograficos
Intr
atu
mora
l C
once
ntr
ati
on
Wildiers. Br J Cancer. 2003;88:1979.
0
1
2
3
4
5
Densi
dad d
e v
aso
gra
nde
(num
ero
/mm
2)
![Page 41: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/41.jpg)
Bevacizumab ha tenido un rigoroso programa de desarrollo clinico en CCRm
Estudio nombre/numero Esquema Linea Fase
AVF2107g Bevacizumab + IFL First III
AVF0780g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2192g Bevacizumab + 5-FU/LV First II
AVF2107g (third arm) Bevacizumab + 5-FU/LV First III
TREE-2 Bevacizumab + mFOLFOX6/bFOL/XELOX
First II
NO16966 Bevacizumab + FOLFOX4/XELOX First III
E3200 Bevacizumab + FOLFOX4 Second III
AVIRI Bevacizumab + FOLFIRI First IV
BICC-C Bevacizumab + FOLFIRI First II
BRiTE and BEAT Bevacizumab + CTx Registro Observacional
![Page 42: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/42.jpg)
Avastin en combinacion con QT basada en 5FU esta indicada en 1era y 2da. linea
AVF2107Avastin+ IFL
AVF2192Avastin
+ 5-FU/LV
E3200Avastin
+ FOLFOX-4
Indicacion Primera Linea Primera Linea Segunda Linea
SLP 10.6 vs 6.2 (p<0.001)
8.8 vs 5.6 (p≤0.0001)
7.3 vs 4.7 (p<0.0001)
SVG 20.3 vs 15.6 (p<0.001)
17.9 vs 14.6 (p=0.008)
12.9 vs 10.8 (p=0.0011)
1Hurwitz, et al. NEJM 20042Kabbinavar, et al. JCO 2005
3Giantonio, et al. JCO 2007
![Page 43: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/43.jpg)
Beneficio Comprobado con Avastin e QT a base de Irinotecan en practica diaria
8.5
11.2
11.7
FOLFIRI solo1
Avastin + FOLFIRI (BICC-C)2
Avastin + FOLFIRI (BEAT)8
Avastin + FOLFIRI (BRiTE)7
Avastin + FOLFIRI (PACCE)3
1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 2008
4. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Kozloff, et al. ASCO GI 2007; 8. Berry, et al. ASCO
2008
Pra
cti
ca
dia
ria*
Fase I
I–IV
en
sayos c
lin
ical
(n=109)
(n=209)
(n=115)
11.1
12.5
Avastin + FOLFIRI (AVIRI)4
Avastin + FOLFIRI (MD Anderson)5
(n=209)
(n=43)
Avastin + XELIRI (AIO 0604)6(n=120) 12.1
0 2 4 6 8 10 12 14
10 meses
SLP media ( meses )
10.9(n=280)
(n=503) 11.6
![Page 44: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/44.jpg)
10 months
Beneficios de bevacizumab con QT basada en Oxaliplatino
XELOX/FOLFOX4 solo (NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4(NO16966)1
Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4‘on treatment’* (NO16966)1
Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3
Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4
Bevacizumab + XELOX (BEAT)4
Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3
Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE)2
Est
udio
s C
linic
os
Fase
III
Regis
trro
s†
9.4
11.1
8.0
10.4
10.0
11.3
11.2
10.8
(n=699)
(n=699)
(n=699)
(n=410)
(n=1092)
(n=346)
(n=552)
(n=94)
0 2 4 6 8 10 12
Mediana SLP (meses)
1Saltz et al. JCO 2008; 2Hecht et al. ASCO GI 2008 (poster)3Kozloff et al. ASCO GI 2007 (poster); 4Berry et al. ASCO 2008 (poster)
![Page 45: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/45.jpg)
Ensayo Fase II de 5-FU/LV ± Bevacizumab en 1era. linea CCRm
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65.UCLA
*Parametro 5-FU/LV
(n = 36)
5-FU/LV + Bevacizumab
5 mg/kg(n = 35)
10 mg/kg(n = 33)
Respuesta Confirmada Respuesta%
17 40* 24
TPro Media , meses 5.2 9.0† 7.2
SV Media, meses 13.8 21.5 16.1
*P =.029 compared with control.†P = .005 compared with control.
![Page 46: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/46.jpg)
IFL
bolus 5-FU 500mg/m2
leucovorin 20mg/m2
irinotecan 125mg/m2
dado 4/6 semanas
SI bevacizumab
despues de progresion
Pueden recibir bevacizumab
despues de progresion
NO bevacizumab
despues de progresion
5-FU/LV
bolus 5-FU 500mg/m2
leucovorin 500mg/m2
Dado 6/8 semanas
Bevacizumab
5mg/kg cada 2 semanas
CCRm sin TX. previo
Bolus IFL + placebo(n=412)
Bolus IFL + bevacizumab (n=403)
5-FU/LV + bevacizumab
(n=110)X
Endopint Primario: sobrevida: FASE III.
AVF2107
![Page 47: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/47.jpg)
Irinotecan/5-FU/LV + BevacizumabPrimera linea
Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.
HR: 0.66; P < .001
SV
G (
%)
Meses0 10 20 30 40
IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.315.6
10.6
100
80
60
40
20
00 10 20 30
SLP
(%
)
Meses
6.2
HR: 0.54; P < .001
100
80
60
40
20
0
Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
34%SVG
46%SLP
![Page 48: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/48.jpg)
ESTUDIO FASE III : BEVACIZUMAB EN CCRm
RESULTADOS DE SEGURIDAD
Efecto adversoSANGRADO GRADO 3/4
TROMBOEMBOLISMO
PROTEINURIA GRADO 3
HIPERTENSION GRADO 3
PERFORACION GASTRO INTESTINAL
Hurwitz et al , N Eng J Med 2004
![Page 49: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/49.jpg)
Arm CBevacizumab
(n = 243)
Arm AFOLFOX4 + Bevacizumab
(n = 286)
Arm BFOLFOX4(n = 291)
Patients con Tx. Previo
CCRC m
(N = 820)
FOLFOXOxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q2w5-FU 400 bolus/600 mg/m2 IV Days 1 and 2 q2wLV 200 mg/m2 Days 1 and 2 q2wBevacizumab10 mg/kg Day 1 q2w
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.
Estratificado por ECOG performance score 0 vs 1, 2;
Tx. previous
E3200: Diseño del estudio
![Page 50: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/50.jpg)
VivosMuertos Media, mesesTotalA: FOLFOX4 + Bevacizumab 286 254 32 12.9B: FOLFOX4 291 264 27 10.8
C: Bevacizumab 243 219 24 10.2
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25:1539-1544.
HR: 0.75
A vs B: P = .0011
SG (Meses)
Pro
bab
ilid
ad
0
0.2
0
0.4
0.6
0.8
1.0
6 12 18 24 30 36
E3200: Sobrevida Global
Giantonio BJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.
Falta de eficacia
![Page 51: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/51.jpg)
Superior Sobrevida global con agregar Avastin al FOLFOX4 (ECOG 3200)
Eastern Cooperative Oncology Group. Proc ASCO 2005 GI Cancers Symposium 2005 (Abst 169a)
FOLFOX4 + Avastin 10mg/kg
FOLFOX4
Hazard ratio = 0.74p=0.0024
10.7 12.5
Probabilidad Estimada
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20Months
HipertensionNeuropatia sensorialPerforaciones 1.1%
![Page 52: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/52.jpg)
E3200RESULTADOS DE EFICACIA
SVG (MESES)
SLP
(MESES)
TR (%)
![Page 53: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/53.jpg)
XELOX(Xeloda 1000 mg/m² b.i.d.)
mFOLFOX6
XELOX + Avastin 7.5 mg/kg
(Xeloda 850 mg/m² b.i.d.)
mFOLFOX6 + Avastin (5 mg/kg)
mFLOX + Avastin (5 mg/kg)
RANDOMISATION
RANDOMISATION
mFLOX
TREE-2 Study: Avastin + FOLFOX en 1era-linea
TREE 1 TREE 2
Hochster et al, ASCO 2006
![Page 54: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/54.jpg)
TREE 1 TREE 2*
5 6
810
89
Estudio TREE : Eficacia
*Con bevacizumab.
0
10
20
30
40
50
60
Tasa Respuesta Global
Pac
ien
ts (
%)
Mes
es
TREE 1 TREE 2*
17
22
43
48
41
53
TREE 1 TREE 2*
1719
27
20
26
35
CapeOx mFlox mFOLFOX
Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
TP Media SGM Median
0
5
10
15
20
25
30
![Page 55: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/55.jpg)
TREE: Resumen de seguridad y Tolerabilidad
Pocos eventos relacionados a TX en brazo bFOL vrs CapeOx o FOLFOX durante primeros 12 sem de TX
Aumento hipertension con adiccion de bevacizumab Tolerabilidad de CapeOx mejoro con reducción de dosis
de capecitabine en TREE 2 Hochster HS, et al. ASCO 2006. Abstract 3510.
Eventos relacionados a Tratamiento
FOLFOX, % (95% CI)
bFOL, % (95%
CI)
CapeOx, % (95% CI)
TREE 159 (44-73)
n = 4936 (23-51)
n = 5067 (52-80)
n = 48
TREE 2 59 (47-71)n = 71
51 (39-64)n = 70
56 (43-67)n = 72
![Page 56: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/56.jpg)
NO 16966 : Explorando optiones de Avastin y oxaliplatin, estudio randomizado Fase III
Inicial 2-brazos estudio Abierto
(n=1000)
Enmienda de Protocolo 2x2 placebo -controlado diseñado despues de datos
de Avastin en estudios Fase III (n=1400)
RecluitamientoJunio 2003 – May
2004
XELOX +placebo (n=350)
FOLFOX4 + placebo (n=351)
XELOX + Avastin (n=350)
FOLFOX4 + Avastin (n=349)
XELOX (n=317)
FOLFOX4 (n=317)
RecluitamientoFeb 2004 – Feb 2005
Cassidy et al, J Clin Oncol 2008Saltz et al, J Clin Oncol 2008
![Page 57: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/57.jpg)
Estudio fase III FOLFOX4 o XELOX ± Bevacizumab en 1era-Linea CCRm (NO16966): SVG
HR=0.89 (97.5% CI 0.76–
1.03)
p=0.0769
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Meses
%so
bre
vid
a
0 6 12 18 24 30 36
19.9 21.3
Saltz et al. ASCO, 2007. Abstract 4028.
FOLFOX + placebo/XELOX + placebo N=701; 455 eventsFOLFOX + bevacizumab/XELOX + bevacizumab N=699; 420 events
![Page 58: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/58.jpg)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
7.9 10.4
XELOX/FOLFOX4 + Avastin 264 eventos XELOX/FOLFOX4 + placebo 368 eventos
HR=0.63 (97.5% CI: 0.52–0.75)p<0.0001
SLP en pacientes en tratamiento Fuertemente apoya superioridad de
Avastin
Pro
babili
dad
Est
imada
Meses
Adapted from Saltz et al, ASCO 2007 (poster)*Endpoint Predefinido : SLP en tratamiento
37%
![Page 59: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/59.jpg)
Avastin mas XELOX o XELIRI (AIO 0604): eficacia comparable
Similar incidence of grade 3/4 adverse events of special interest to bevacizumab
Dose reduction of XELIRI appears to improves tolerability without compromising efficacy
Eficacia
Bevacizumab + XELOX(n=127)
Bevacizumab + XELIRI (n=120)
SVG Median (meses) 26.7 NA p=0.55
SLP media (meses) 10.4 12.1 p=0.27
ORR (%) 53 55
Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (oral)
XELOX = oxaliplatin 130mg/m2 and capecitabine 1,000mg/m2 b.i.d days 1–14XELIRI = irinotecan 200mg/m2 and capecitabine 800mg/m2 b.i.d days 1–14
![Page 60: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/60.jpg)
±0
1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Saltz et al. ASCO GI 2007; 3. Saltz et al. J Clin Oncol 2008
Treatmentduration
PFS
Meses
+4.4
0 2 4 6 8 10 12
PlaceboAvastin
PlaceboAvastin
Meses
NO
16
966
2,3
Treatmentduration
PFS +1.4
0 2 4 6 8 10 12
PlaceboAvastin
PlaceboAvastin
Para tratamiento con Avastin antes de progresion impacta en SLP cuando es administrado con oxaliplatin
10.66.2
9.4
8.0
AV
F2107g
1
![Page 61: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/61.jpg)
Mancuso, et al. JCI 2006
Efectos de bloqueo de VEGF : inhibicion de crecimiento de vasos nuevos y re crecimiento de vasos al omitir bevacizumab
![Page 62: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/62.jpg)
Estudio Comunitario: Evaluar Tx de Avastin post-progression
BRiTETotal n=1,953 1,445 pacientes con 1era PRO 932 muertes (reportadas 21 Enero 2007, corte datos Media Seguimiento= 19.6 meses
No tratamiento (n=253)
Avastinpost-PRO (n=642)
Pacientes sin Tx., CCRm no resecable
(n=1,953)
No Avastin post-PRO (n=531)
Primera progresion (n=1,445)
Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
![Page 63: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/63.jpg)
Avastin aumenta SG despues de 1era progresion (time from first PD to death)*
Grothey, et al. ASCO 2007 (poster)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25
Pro
babili
dad
Est
imada
3.6 9.5 19.2
*No-randomised TRIAL observacional
TX . Post-progresionNo tratamiento (n=253)No Avastin pos-PRO (n=531)Avastin post-PRO (n=642)AVASTIN Post-progresion
HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57) p<0.001
Months
![Page 64: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/64.jpg)
Combinacion de Avastin con QT resulta en beneficio clinico consistente
SVG(meses
)
1Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42; 2Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5;
3Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2005. In press; 4Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5TBC
• Segunda linea
30%56%
29%23%
17%
25
20
15
10
5
0IFL1 5-FU/LV2 5-FU/LV3 5-FU/LV4 FOLFOX5*
![Page 65: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/65.jpg)
Bloqueo de vias EGFR : mutacion K-Ras
Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007
Mutacion B-Raf :• CRC (10%)• Melanoma (70%)• Ca. Papilar Tiroides (50%)
Mutacion K-Ras :• CRC (30–50%)• Ca. Pancreatic (90%)• Ca. Papilar tiroides (60%)• NSCLC (30%)
EGFR sobreexpresion:• CCR (27–77%)• Ca.Pancreas (30–50%)• Ca. Pulmon (40–80%)• NSCLC (14–91%)
Mutacion EGFR • NSCLC (10%)• Glioblastoma (20%)
MAPK
MEK
B-Raf*
K-Ras*
TGF-α
Grb2
Sos
*Mutado en Cancer humanoNSCLC = non-small cell lung cancerTGF = transforming growth factor
EGFR*
![Page 66: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/66.jpg)
Estudio BOND-1
![Page 67: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/67.jpg)
CRYSTAL: Respuesta de acuerdo con status K ras
Based on Kaplan-Meier estimates
59
43
70
60
50
40
30
20
10
0
Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI
Tasa d
e r
esp
uesta
(%
)
Van Cutsem, et al. ASCO 2008
Wild-type Mutant
p=0.0025Odds ratio = 1.91
p=0.46Odds ratio = 0.80
3640
70
60
50
40
30
20
10
0Resp
on
se r
ate
(%
)
![Page 68: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/68.jpg)
OPUS: SLP de acuerdo con status K-Ras
PFS – K-Ras mutant PFS – K-Ras wild-type
Progression-free time (months)
Kap
lan
-Meie
r esti
mate
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Cetuximab + FOLFOXFOLFOX
Cetuximab + FOLFOXFOLFOX
K-Ras mutant: HR=1.83; p=0.0192 Cetuximab + FOLFOX: 5.5 monthsFOLFOX: 8.6 months
Kap
lan
-Meie
r esti
mate
Progression-free time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
K-Ras wild-type: HR=0.57; p=0.016 Cetuximab + FOLFOX: 7.7 monthsFOLFOX: 7.2 months
Bokemeyer, et al. ASCO 2008
![Page 69: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/69.jpg)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25Months
PFS
esti
mate
HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)
5.5 9.3
p=0.0008
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
IFL + Avastin IFL + placebo
•Avastin demuestra beneficio en SLP independiente de K-Ras
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25Meses
SLP
esti
mad
a
7.4 13.5
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)p=0.0001
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
IFL + Avastin IFL + placebo
Hurwitz et al, WCGC 2008
![Page 70: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/70.jpg)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 Meses
5.5 9.3 7.4 13.5
Avastin demuestra beneficio en SLPindependientemente de status de mutacion
K-Ras mutation
Genentech, data on file
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)
HR=0.41(95% CI: 0.24–
0.71)
K-Ras mutante (n=78, 34/44)
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 Meses
IFL + Avastin IFL + placebo
p=0.008 p=0.0001
Pro
porc
ion lib
re d
e p
rogre
sion
Pro
port
ion p
rogre
ssio
n-f
ree
![Page 71: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/71.jpg)
Avastin plus XELOX ± cetuximab (CAIRO-2): resumen eficacia
Median PFS significantly greater in control arm in patients with K-Ras mutation status (12.5 vs 8.6 months, p=0.043), but not K-Ras wild-type (10.7 vs 10.5 months, p=0.10)
Significantly greater all grade 3/4 events (72% vs 82%, p=0.0013), including acneiform skin reactions (0.5% vs 25%, p<0.001) in cetuximab arm
EficaciaXELOX + bevacizumab
(n=127)
XELOX + bevacizumab + cetuximab
(n=120)
SLP Media (meses) 10.7 9.6 p=0.018
SVG media (meses) 20.4 20.3 p=0.21
ORR (%) 44 44 p=0.88
DCR (%) 83 81 p=0.39
Punt, et al. ASCO 2008 (oral)
![Page 72: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/72.jpg)
CAIRO-2: Agregar cetuximab Avastin plus QT – SLP acuerdo a K-Ras
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0PFS
esti
mate
0 6 12 18 24 30
Months
XELOX + Avastin (n=103): 12.5 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 monthsp=0.043
K-Ras mutant
XELOX + Avastin (n=152): 10.7 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 monthsp=0.10
K-Ras wild-type
Punt, et al. ASCO 2008
![Page 73: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/73.jpg)
Guias de tratamiento: Cancer colon Recto
Guias NCCN Bevacizumab + FOLFOX/XELOX
CCRm sin Tx. previo
Bevacizumab + FOLFIRI
Bevacizumab + infusional 5-FU/LV
Xeloda ± bevacizumab
Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab
Pacientes puedan tolerar TX. intensivo
Patientes No puedan tolerar Tx intensivo
CCRmSin Tx. Previo
Bevacizumab + FOLFOX/XELOX
Xeloda (5-FU/LV) ± bevacizumab
Bevacizumab + FOLFIRI
FOLFIRI
FOLFOX/XELOX
FOLFOX/XELOX
Irinotecan + cetuximab
FOLFIRI
Irinotecan + cetuximab
Primera Progresion
Segunda Progresion
Guias EORTC
![Page 74: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: Cuba.CCR](https://reader033.fdocuments.mx/reader033/viewer/2022061119/546ae5e7b4af9f702c8b4925/html5/thumbnails/75.jpg)