Bolivia tgc-sep2014

S. Córdova-Roca, MD, FACPJefe Servicio de Medicina I-Cardiología

Hospital de ClínicasDirector ATEROMA

La Paz, Bolivia

Manejo de la hipertrigliceridemia en diabetes: Tienen alguna indicación los fibratos?

Riesgo Residual de ECC en Estudios Mayores con Estatinas

4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

28,0

15,913,2 11,8

7,910,9

19,0

12,3 10,2 8,75,5 6,8

0

10

20

30

40

4S LIPID CARE HPS WOS AFCAPS /

TexCAPS

Placebo

Estatina

LDLN

4444 4159 20,536 6595 66059014

–35% –28% –29% –26% –25%–25%

Secundaria Riesgo Alto Primaria

Paci

ente

s Experim

enta

ndo

Evento

s ECC M

ayore

s , %

4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/TexCAPS6

Eventos ECC ocurren en pacientes tratados con estatinas

Riesgo ECV Residual

22% RR

25.1

0

5

10

15

20

25

30

Placebo Simvastatina

Tasa

Evento

s Vasc

ula

res

Mayore

s, %

20.2 32% RR

13.4

9.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Placebo Atorvastatina

Tasa

Evento

s ECV A

gudos,

%

CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Collins R et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.

Riesgo Residual de ECV en Pacientes con Diabetes Tratados con Estatinas

HPS: Pacientes con Diabetes

N = 5963

CARDSN = 2838

Riesgo ECV Residual

78% 68%

Limitaciones de la Monoterapia con Estatina sobre Eventos ECC

Trial Droga N

Eventos,* n

ReducciónRiesgo, %†

Eventosno

Evitados%

GrupoControl

GrupoEstatina

4SWOSCOPSCAREAFCAPSLIPID

SimvastatinaPravastatinaPravastatinaLovastatinaPravastatina

30,817 2,042 1,490 26 74

HPS Simvastatina 20,586 1,212 898 26 74

PROSPER Pravastatina 5,804 356 292 19 81

ASCOT-LLA Atorvastatina 10,305 154 100 36 64

Total 67,462 3,764 2,780 27 73

Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.

IM no fatal y muerte ECC; AFCAPS también incluyó angina inestable† promedio evaluado

PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.

*Media o mediana LDL-C después de tratamiento.

1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

Riesgo Residual de ECV en Pacientes Tratados con Terapia Intensiva con Estatinas

PROVE IT-TIMI 222 IDEAL3 TNT4

NLDL-C,* mg/dL

4162 SCA 8888 IAM 10,001 ECC

95 62 104 81 101 77

26,3

13,710,912,0

22,4

8,7

0

10

20

30

40

PROVE IT-TIMI 22 IDEAL TNT

Terapia estandar con estatinas

Terapia intensiva alta dosis estatinas

Estadísticamente significante, pero clínicamente inadecuada reducción de ECV1

Paci

ente

s Exp

erim

enta

ndo

Eve

nto

s ECV M

ayo

res

, %

Disminuyendo el Riesgo

Cardiovascular Residual…

Terapia Combinada?

El Descenso del c LDL con Dosis Máximas de Estatinas NO Elimina el Riesgo Cardiovascular

Estudio TNT: Impacto de atorvastatina 80 mg frente a 10 mg

El tratamiento con estatinas para descender de forma intensivael c LDL sólo reduce el riesgo relativo CV un 22% adicional

LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352;1425-35

Estatina más Ezetimiba

% reducción LDL

Dosis diaria

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Estatina+IAC

Estatina

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

% reducción LDL

Dosis diaria (mg)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Estatina+

Estatina

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Ann Intern Med 2009;151:622-630

Ann Intern Med 2009;151:622-630

La combinación Estatina – Ezetimiba demostró ser más efectiva disminuyendo el c LDL, en relación a la monoterapia de Estatinas a dosis altas.

Los TGs son un Factor que Contribuye de Forma Importante al Riesgo Residual

Estudio PROVE IT-TIMI 22:

A pesar de alcanzar un c-LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L) con estatinas a dosis altas, los pacientes con TG ≥ 200 mg/dL(2,3 mmol/L) mostraron un incremento del 56% del riesgo de muerte, IM o SCA

Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:724-30.

El C-HDL es un Factor que Contribuye de Forma Importante al Riesgo Residual

Barter P, et al. N Engl J Med. 2007;357:1301-10.

Estudio TNT:El índice de episodios CVaumentó en un 63% en elquintil de c-HDL más bajo encomparación con el más alto(HR: 0.61, IC 95%: 0.38-0.97), incluso en pacientes conniveles bajos de c-LDL (< 70mg/dL o 1.8 mmol/L)

Ballantyne CM. et al. Prev Cardiol. 2001;4:65–72. Copyright © 2002 by Le Jacq Communications Inc. Reproduced with permission of Blackwell Publishing Ltd.

0

5

10

15

20

25

30

35

Evento

s c

oro

narios (

%)

HDL-C (mg/dL)

≥43≥52

Estatina

Placebo

≤38 ≥39 <39 >44 <33 <43 ≥40 ≤34

WOSCOPS4S LIPID CARE AFCAPS/TexCAPS

Estatinas: la Disminución del Riesgo Coronario es Limitada Cuando el cHDL es Bajo

Las estatinas son eficaces para prevenir la ECC,pero NO suprimen el riesgo asociado al cHDL bajo

Riesgo Residual Lipídico

Del riesgo vascular residual al riesgo residual lipídico

Análisis post-hoc de los estudios de intervención con estatinas muestran un menor beneficio en pacientes con:

- c HDL bajo (4S, LIPID, CARE, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS,HPS, TNT)

- TGs aumentados (HPS) - Síndrome metabólico (WOSCOPS)- Diabetes (ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA)

¿Qué tienen en común estos pacientes que no logran la “óptima” prevención cardiovascular?

Las estatinas modulan el riesgo dependiente del C-LDL, pero NO el

relacionado con otros componentes lipídicos de riesgo vascular

Dislipemia aterogénica característica de los pacientes con SM, prediabetes y diabetes

- c-HDL bajo

- Hipertrigliceridemia- Predominio de partículas LDL pequeñas y densas

El Tratamiento con Estatinas Aborda de Forma Incompleta el Riesgo Vascular Atribuible a Niveles Elevados de TG y Niveles Bajos de cHDL

Es frecuente encontrar un nivel elevado de TG (>150 mg/dL), hasta en el 50% de los adultos con ECV previa1

Dos tercios de los pacientes con CI o equivalente de riesgo tratados con estatinas y c-LDL controlado tienen niveles bajos de c-HDL, una característica que sigue siendo prevalente a pesar de conseguir los objetivos de c-LDL (< 70 mg/dL)2

Cuando se comparan los datos del estudio NHANES II (1976-1980) con los del estudio NHANES 1999-20063:

- La prevalencia de concentraciones anormales de c-LDL disminuyeron en un 7,2%.

- Mientras que la prevalencia combinada de concentraciones anormales de TG y c-HDL se dobló, y la prevalencia concentraciones anormales de TG se triplicó.

1. Ninomiya JK, et al. Circulation. 2004;109:42-6.2. Alsheikh-Alli A, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1499-501.3. Cohen JD, et al. Circulation. 2008;118(18Suppl):Abstract 1189

Gemfibrozil Reduce Tasas de Eventos ECC en Pacientes con Niveles TG Altos y Relación LDL/HDL

3,2% 3,5%4,1%

13,0%

3,9%

2,5%2,4%

3,9%

0,0%

2,5%

5,0%

7,5%

10,0%

12,5%

15,0%

Placebo

Gemfibrozil

LDL/HDL > 5LDL/HDL ≤ 5

TG ≤ 204 TG > 204 TG ≤ 204 TG > 204

71%ReducciónP < 0.005

In

cid

en

cia

de E

ven

tos C

ard

iacos

po

r 5

Añ

os (

%)

HHS-Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45.TG están en mg/dL.4,081 hombres, 40-55 años

Reducción Riesgo ECV con Gemfibrozil en Diabéticos Comparado con No Diabéticos

Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.

(40%)

(35%)

(30%)

(25%)

(20%)

(15%)

(10%)

(5%)

0%

Cam

bio

Tasa A

cu

mu

lati

va E

ven

tos

Punto FinalCombinado

(45%)

(18%)

(21%)

(10%)

(3%)

DM

P =.67

P =.88

P =.09

P =.07 (22%)

P =.17

(32%)

(40%)(41%)

P=.004

P=.046P =.02

P =.26

No DM

IM No Fatal Muerte ECC Stroke

2,531 hombres < 74 años con ECC

Efectos del Fenofibrato sobre Resultados Cardiovasculares en Pacientes con Diabetes

Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.

5,9

4,2

1,9

13,9

5,2

3,2

2,2

7,4

5,9

12,5

0

2

4

6

8

10

12

14

IM No Fatal Nonfatal MI Muerte ECC Total ECV Coronario

Ta

sa

de

Ev

en

tos

(%

)

11% Reducción

P=.16

24% Reducción

P=.01

11% Reducción

P=.035

21% Reducción

P=.003

Eventos ECC *(Punto finalPrimario)

IM No fatal

Total Eventos ECV†

(PF Secundario)

RevascularizaciónCoronaria

Muerte ECC

19% Incremento

P=.22

Placebo

Fenofibrato

* IM No fatal y muerte ECC† Eventos ECC, stroke, muerte ECV, revascularizaciones

Estudio (Droga)

Punto final primario:

Cohorte entera (valor p)

Subgrupo Lípidos. Criterios

Punto final primario: Subgrupo

HHS(Gemfibrozilo)

- 34 % (0.02) TG >200 mg/dL LDL-HDL > 5.0

- 71.0 %

BIP(Bezafibrato)

- 7.3 % (0.34) TG >200 mg/dL - 39.5 %

FIELD(Fenofibrato)

- 11 % (0.16) TG >204 mg/dL c-HDL <42 mg/dL

- 27.0 %

ACCORD(Fenofibrato)

- 8 % (0.32) TG >204 mg/dL c-HDL <34 mg/dL

- 31.0 %

Comparación de Estudios con Fibratos

ACCORD study group, NEJM, 14 marzo 2010

Estatinas en Pacientes con Diabetes

Estudio Estatina RR (%) RRR (%) RRA (%) Reduccion

LDLc

4S-DM S 40 mg vs Pl 85.7 a 43.7 50 42.5 36 %

ASPEN A 10 mg vs Pl 39.5 a 24.5 34 12.7 29 %

HPS-DM S 40 mg vs Pl 43.8 a 36.3 17 7.5 31 %

CARE-DM P 40 mg vs Pl 40.8 a 35.4 13 5.4 27 %

TNT-DM A 80 mg vs 10 26.3 a 21.6 18 4.7 22 %

HPS-DM S 40 mg vs Pl 17.5 a 11.5 34 6.0 31 %

CARDS A 10 mg vs Pl 11.5 a 7.5 35 4.0 40 %

ASPEN A 10 mg vs Pl 9.8 a 7.9 19 1.9 30 %

ASCOT (LLA) A 10 mg vs Pl 11.1 a 10.2 8 0.9 34 %

Adaptado de ADA. Diabetes Care. 2009; 32(suppl 1):S1-S61.

Resultados con Fibratos en Morbimortalidad CV

Revisión Sistemática y Meta-análisis

Macroangiopatía:

- 10 % accidentes

CV totales

- 13 % accidentes

coronarios totales

- 19 % accidentes

coronarios no

fatales

Microangiopatía:

- 14 % progresión

albuminuria

- 37 % retinopatía

Jun M et al. Lancet, 2010; 375: 1875-84

La terapia con fibratos no reduce la mortalidad peropuede reducir los eventos coronarios no fatales enpacientes con riesgo de enfermedad CV, incluyendoaquellos con DM 2. El estudio ACCORD mostró que lacombinación de simvastatina a dosis baja y fenofibratoes bien tolerada, y es potencialmente cardioprotectoraen pacientes con dislipidemia “mixta” aterogénica.

CONCLUSIONES Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada se benefician del fenofibrato a largo plazo, sin exceso en la seguridadrelacionada a la droga comparado con aquellos sin o con insuficienciarenal moderada. El tratamiento con fenofibrato no deberá estarcontraindicado en insuficiencia renal moderada, sugiriendo que las guíasactuales pueden ser demasiado restrictivas.

Diabetes Care 2012;35:218–225

Estudios de Fibratos: Efectos sobre Eventos Cardiacos

Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. | Manninen V et al. Circulation 1992;85:37-45. | BIP Study Group. Circulation 2000;102:21-27. | Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.

* Análisis post hoc de subgrupo con TG >200 mg/dL y HDL-C <42 mg/dL. ** Análisis post hoc de subgrupo con TG 200 mg/dL y HDL-C <35 mg/dL.*** Diferencia entre placebo y Rx para punto final primario era estadísticamente significativo (p < 0.05).

0

5

10

15

20

25

30

% M

uert

eECC/I

M N

o F

ata

l

Rx

Placebo

2.74.1***

2.7

8.0

13.615.0

13.0

22.3

17.3

21.7***

66%

34%

9%

42%22%

Prevención Primaria Prevención Secundaria

HHS HHS (Post Hoc)* BIP BIP (Post Hoc)** VA-HIT

Muertes 2.2 2.1 10.4 9.9 15.7 17.4

Los cambios en el estilo de vidapueden ser difíciles de mantener, porlo que las guías proponen cada vezmás el empleo de otros fármacoshipolipemiantes junto con lasestatinas en la dislipemia

2008 ADA DM2

– Es deseable alcanzar una concentración de triglicéridos < 150 mg/dL (1.7 mmol/L) y colesterol HDL > 40 mg/dl (1.0 mmol/L) en varones y > 50 mg/dL (1.3 mmol/L) en mujeres. Sin embargo, el tratamiento con una estatina dirigido a controlar el colesterol LDL sigue siendo la estrategia preferida1.

– El tratamiento combinado con una estatina y un fibrato, o una estatina y niacina, puede ser eficaz en el tratamiento de las tres fracciones lipídicas, pero esta combinación se asocia a un mayor riesgo de elevación de las transaminasas, miositis o rabdomiolisis. El riesgo de rabdomiolisis es mayor con dosis más altas de estatinas y con insuficiencia renal, y parece ser menor cuando las estatinas se combinan con fenofibrato de gemfibrocilo. Varios estudios en curso podrán proporcionar los datos necesarios sobre los efectos del tratamiento combinado en los resultados cardiovasculares1.

NICE 2010 DM2

– Prescribir un fibrato (fenofibrato como primera línea) si los TG se mantienen por encima de 4.5 mmol/L (400 mg/dL) a pesar del tratamiento de otras causas2.

– Si el riesgo cardiovascular es alto (como suele serlo en personas con diabetes de tipo 2), valorar la adición de un fibrato al tratamiento con estatinas si las concentraciones de TG se mantienen entre 2.3-4.5 mmol/L (200-400 mg/dL) a pesar del tratamiento con estatinas2.

1 Diabetes Care 2008; 31(Suppl. 1): S12-S54 Diabetes Care 2010:33(suppl 1 ):S11-S612 http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&0=40754

Las Guías reconocen cada vez más la importancia del

tratamiento de la dislipidemia aterogénica

Guías Europeas 2011

Incremento progresivo en la intensidad del tratamiento

Dislipidemia Aterogénica

… así como la necesidad de emplear —frecuentemente—tratamiento combinado para abordar correctamente la corrección del perfil lipídico en su totalidad.

Las evidencias clínicas demuestran que la dislipidemia aterogénica es un importante factor de riesgo cardiovascular.

El riesgo atribuible a la dislipidemia aterogénica es independiente, y adicional, al relacionado con el colesterol LDL (c-LDL).

La dislipidemia aterogénica se encuentra asociada a una carga de riesgo CV similar a la que se asocia en la hipercolesterolemiaaislada.

La presencia de dislipidemia aterogénica aumenta el riesgo CV incluso con c-LDL normal.

El aumento del riesgo CV en el paciente con dislipidemia aterogénica se encuentra asociado al aumento de triglicéridos.

El aumento del riesgo CV en el paciente con dislipidemia aterogénica se encuentra asociado a la disminución del c-HDL.

Dislipidemia Aterogénica: Acuerdos

La dislipidemia aterogénica es una alteración lipoproteíca asociada a un riesgo cardiovascular elevado y caracterizada por la asociación de:

a) colesterol HDL bajo;

b) triglicéridos elevados, y

c) alta proporción de partículas LDL pequeñas y densas.

Decálogo de Recomendaciones Clínicas en Dislipidemia Aterogénica

Clin Invest Arterioscl. 2014;26(1):38---40

Este riesgo cardiovascular está presente incluso en individuos con colesterol LDL « normal».

La dislipidemia aterogénica es un fenotipo lipoproteíco muy frecuente.

El colesterol HDL bajo se considera un predictor independiente de enfermedad cardiovascular.

El papel de los triglicéridos como factor de riesgo es dependiente de la concentración de colesterol HDL.

Se asocia con la obesidad y con la resistencia a la insulina, y es la alteración lipídica característica del síndrome metabólico y de la diabetes tipo 2.

1

3

2



Para diagnosticar la dislipidemia aterogénica sería suficiente medir el colesterol HDL y los triglicéridos.

En presencia de dislipidemia aterogénica, los objetivos primarios de control son el colesterol LDL, el colesterol no HDL y el control global del perfil lipídico.

La cintura hipertrigliceridémica ayuda a identificar a los sujetos con dislipidemia aterogénica.

En pacientes con alto riesgo, los objetivos terapéuticos secundarios son: triglicéridos <150 mg/dL y colesterol HDL >40 mg/dL (varón) y >50 mg/dL (mujer).

Hiperinsulinemia

C-LDL pequeñodenso

apo Belevado

Triada metabólica aterogénica

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La periodicidad de control y seguimiento de los pacientes con dislipidemia aterogénica tratados para reducir sus componentes debe ser similar a cuando intentamos controlar el colesterol LDL

Existe una amplia evidencia científica sobre el beneficio de tratar la dislipidemia aterogénica en la prevención de la enfermedad CV.

En un paciente con un colesterol LDL algo elevado, déficit de colesterol HDL y triglicéridos altos el tratamiento de primera elección es una estatina.

Las modificaciones del estilo de vida, incluyendo la dieta y la actividad física, son una estrategia fundamental. Con frecuencia el tratamiento hipolipemiante combinado.

En este tipo de pacientes en los que no se logra el control global del perfil lipídico con una estatina, la asociación de estatina-fibrato es una buena opción terapéutica.

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6



El fenofibrato es el fibrato de elección para su asociación con estatinas.

Los fibratos actúan sobre el colesterol HDL y los triglicéridos, en general son bien tolerados y sus efectos secundarios poco frecuentes.

El ácido nicotínico aumenta el colesterol HDL y disminuye los triglicéridos, pero sus frecuentes efectos secundarios limitan su uso.

El gemfibrozilo es el fibrato con mayor potencial de interacciones y su asociación con estatinas se considera contraindicada.

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Muchas Gracias !!

Bolivia tgc-sep2014

Health & Medicine

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