Asma 1
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ASMA
2010
"Asma bronquial es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aérea .La inflamación crónica produce una condición de hiper-respuesta de las vías aéreas que lleva a episodios recurrentes de broncoespasmo (sibilancias, falta de aire, opresión torácica y tos, preferentemente de noche y al despertar). Estos episodios se asocian con una obstrucción del flujo aéreo que es generalmente reversible espontáneamente o con el tratamiento, pero que puede evolucionar a irreversible cuando es crónico en relación con una remodelación de las vías aéreas."
Colombia, la prevalencia total del asma es del
18,8%
1 a 4 años, prevalencia sube al 29%
Bucaramanga 28,8
Medellín 25,1%
.
80% de los pacientes con asma bronquial debutan ante de los 6 años de edad.
Diagnóstico PrecozLactantes < 2 añosPreescolares 2-5 años
aumento en la prevalencia se ha asociado a varios factores que actuarían en las primeras etapas de la vida, incluso en la vida intrauterina:Desnutrición de la madre y el feto.
Hábito tabáquico de la madre.
Ausencia de lactancia materna.
Infecciones respiratorias frecuentes, tanto virales como bacteriales.
Aumento de incidencia de enfermedades alérgicas.
Factores que identifican niños de alto riesgo para asma:
historia familiar de asma en primero o segundo grado
tener marcadores genéticos para asma
Origen etnico (hispanos , raza negra)
sexo
madre fumadora
Factores causales (inductores)
Alergenos
Ácaros del polvo
Caspa de animales
Moho, hongos
Sensibilizadores ocupacionales
Aspirina y otros AINES
Pólenes
Factores contribuyentes
Polución del aire
Fumado activo y pasivo
Dieta
Status socioeconómico
ETIOLOGIALos individuos susceptibles
genéticamente y que están expuestos tempranamente en la vida a un medio ambiente específico
desarrollaran un tipo de inflamación de la vía aérea que resulta en asma.
Genética y asma Varios genes al interactuar con el
medio ambiente, dan lugar a las diferentes expresiones de asma en diferentes edades
Se han asociado mas de 22 lucus , a 15 cromosomas autosomicos
5q, 6p,11 q, 12q, Y 13q, 1, 2q, 3, 14,9, 16, Y 17q
Genes proalergicos y proinflamatorios (cromosoma 5)
FISIOPATOLOGIA ASMA
ORIGENES Y EVOLUCION
clásica reacción de hipersensibilidad de tipo I de Gell y Coombsmediada por IgE con liberación de
mediadores celularesinflamación y remodelación de la vía
aérea son dos característicasCompleja interacción entre células
inflamatorias y células residentes de la vía aérea
Fisiopatología
.
Eosinófilos
Mastocitos
Alergenos
Linfocitos Th2
VISION ACTUAL
Neutrofilos
Macrófago/células dendríticas
Vasodilatación
Fuga de plasma, Edema
HipersecreciónDe moco
Tapón de moco
Broncoconstricción
reflejocolinergico
Daño epitelial
Activación nervio sensitivo
Activación neural
Mastocitos: histamina, cisteinil-leucotrienos y prostaglandina D2
expresan en su superficie, el receptor que fija la porción Fc del anticuerpo IgE (FceRI) y por lo tanto pueden activarse tras la unión del antígeno a la IgE
Eosinófilos:
(directa o indirectamente) de causar broncoespasmo, hiperreactividad de la vía aérea y la hipersecreción de mucus
4 a 24 horas posterior a la exposición de alergénos en aerosol y coincide con el Desarrollo de la fase tardía de la respuesta asmática
proteína básica mayor, la proteína catiónica del eosinófilo, y peroxidasa pueden inducir hiperrespuesta de la vía aérea
quimocinas. inducen a los eosinófilos a realizar diferentes funciones como quimotaxis, migración transendotelial e inducción de la liberación de radicales de oxígeno
Linfocitos T:
liberan citoquinas, como IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, estimulan los linfocitos B para que produzcan IgE específica
Células dendríticas:
superficie de la vía aérea “capturan” los antígenos y migran a ganglios linfáticos a presentarlos al linfocito T virgen (Th0)estimulan la producción de células Th2.
período de vida (<2 días)
Las células T CD4 son los receptores principales
Secretan IL-12, prostaglandina E2, e IL-10
Macrófagos: activados por alérgenos a través receptores de
baja afinidad para IgE
liberan mediadores inflamatorios y citoquinas amplifican la respuesta inflamatoria
Neutrófilos:
Elastasa de los neutrofilos, la catepsina G, y la proteinasa 3
mediadores importantes de las células epiteliales y de la degranulación submucosa
hipersecreción y posiblemente aumentando permeabilidad broncovascular
Citoquinas:
respuesta inflamatoria y determinan su severidad
Glicoproteínas
interleuquinas (IL), los interferones y los factores de crecimiento
regulan la síntesis de la IgE
median el reclutamiento y activación de eosinófilos
(IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13)
TNF , GM-CSF
Histamina: mastocitos contribuye a la broncoconstricción y respuesta inflamatoria
Óxido nítrico: potente vasodilatador que se asocia con la inflamación presente en asma
Prostaglandina D2: broncoconstrictor
derivado de los mastocitos reclutamiento de células Th2 a la vía aérea
BRADIQUININAS: vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar
iniciación de la respuesta de la fase tardía del ataque asmático
producción de tos
PAF (factor de agregación plaquetaria)
quimiotáctico más potente que existen
eosinófilos y neutrófilos
Antígeno inhalado no es detenido por las vías aéreas superiores se deposita en la capa epitelial de la tráquea y de los bronquios
Elimina mediante las cilias mucosas o es fagocitado por los macrófagos alveolares que neutralizan
Ag disparan receptores de reconocimiento del sistema inmune innato semejan peajes (Toll-like receptors o TLR) ubicados sobre las epiteliales y los macrófagos
quimiocinas y reclutamiento adicional de leucocitos neutrófilos del sistema inmune innato
Se considera que el proceso asmático se inicia con un reconocimiento de antígenos
posterior sensibilización en individuos susceptibles
células presentadoras más importantes son las células dendríticas, dentro del intersticio alveolar y en el epitelio de la vía aérea
Los linfocitos reconocen el antígeno cuando éste es expuesto por las células presentadoras, a través del complejo mayor de histocompatibilidad.
linfocitos Th2 regulan la producción de:
IL4 induce en linfocitos B la producción de IgE.
IL 5 que interactúa en la atracción del eosinófilo.
IL3 que regula la producción de la Inmunoglobulina E por la célula del linfocito B. (Con ello los Th2 facilitan el proceso inflamatorio del asma).
Thl estimulan la producción de interferón gama , IL12
inhiben la respuesta alérgica
tienen un efecto antagónico de las acciones generadas por el estímulo’ Th2
4 COMPONENTES PRINCIPALES
Hiperreactividad bronquial Inflamación de vía aéreaObstrucción de vía aéreaRemodelación de la pared de las vías
respiratorias
DOS FASES DE INFLAMACIÓN
antígeno unido a la IgE (y quizás otras rodea a los receptores de alta afinidad en los mastocitos o basófilos.
ACTIVA
histamina, triptasa, quimasa, leucotrienos, factor activador
de plaquetas y citoquinas (IL-4, IL-5, TNFa
promueven la hiperrespuesta de la vía aérea,La hiperproducción de mucus
activación fibroblastos y degradación de neuropéptidos
presentación IgE facilitada del antígeno a las células T se consideran los mecanismos IMPORTANTES de la fase temprana
EXPOCISION
INFLAMACION
TEMPRANA (MIN)
TARDIA (4 HRS)
Mastositos (pared bronquial)
Aumento de IgE en la superficie de los mastocitos
alergeno
-Histamina-Leucotrienos (c4, d4 y e4)-FAP-Prostaglandinas-Factor quimiotactica de Neu y Eos.-IL4,IL5,IL6-FNT
Predominan linfocitos T los cuales secretan citocinas y atraen Linf. B y eosinofilos (24 hr)
proteasas
-Daño tisular -Desnudacion del epitelio
Produccion de IgE y fijacion al epitelio.
Muerte y desgranulacion celular
reacción tipo I (Gell-Coombs)
eosinófilo migra al pulmón y puede permanecer allí 48 horas
Libera sustancias preformadas (proteína básica mayor, proteína catiónica del eosinófilo, peroxidasa, neurotoxina y superóxido)
producen denudación epitelial, lleva a la exposición de receptores subepiteliales
Libera : PAF, que actúan como mediadores inflamatorios e inductores de contracción del músculo liso bronquial
FASE TEMPRANA
FASE TARDIA
PMBLeucotrienos
FAP
Interleukina-5
Interleukina-4
Histamina, leucotrienos, FAP
Alergeno
Producción IgE
Interleukina-4
Interleukina-5
Histamina, neuropéptidos
Neuropéptidos
T-cell receptorMHC class II molecule
Fosfolipasa A2
Ac. araquidónico
Cicloxigenasa Lipoxigenasa
LeucotrienosProstaglandinas
Control neuralsimpáticos y parasimpáticos
tono del músculo liso bronquialcantidad y calidad de las secreciones bronquialesflujo vascularpermeabilidad microvascularmigración y reclutamiento de células inflamatorias
a. colinérgicob. b. adrenérgico c. c. no colinérgico - no adrenérgico
SISTEMA COLINÉRGICO
liberación de acetilcolina
origina espasmo bronquial, edema e hipersecreción
Ml, M2 Y M3
SISTEMA ADRENÉRGICO
broncodilatación y su bloqueo origina bronconstricción
asma puede existir un defecto primario de los receptores beta
NO COLINÉRGICO - NO ADRENÉRGICO
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el óxido nítrico
efecto broncodilatador
LAS FIBRAS C
pared de las vías aéreas periféricas
sustancia P
potente inductor de aumento de la permeabilidad de la microcirculación y de incremento de la secreción mucosa células caliciformes
neuroquinina A : potente broncoconstrictor
ADENOSINA
nucleótido de purina
abre canales de sodio, potasio y calcio, tiene papel potencial en la broncoconstricción
exudación de plasma y aumento del flujo sanguíneo en la vía aérea bronquial
quimiotaxis de neutrófilos y basofilos
aumenta la liberación de histamina desde mastocitos
Incremento de la vascularidad, vasodilatación y fuga microvascular.
El numero y tamaño de los vasos sanguíneos esta incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no contralada o asma fatal.
El VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial) tiene niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo grado de aniogenesis.
VASOS SANGUINEOS
Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos postmorten. Tos productiva no manifestación en asma leve.
Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de Glándulas submucosas y cel. Epiteliales de globet.
Reemplazo de células ciliadas por cel. De globet que contribuye a remodelación
GLANDULAS
Obstrucción de vía aérea causada por:Broncoconstricción aguda
Edema
Formación de tapones de moco
Remodelado de la vía aérea
Remodelado de la vía aérea
engrosamiento de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y pérdida progresiva e irreversible de la función pulmonar
Incluye: - Metaplasia e hiperplasia epitelial - Fibrosis subepitelial - Hiperplasia del músculo liso - Angiogénesis - Hiperplasia de glándulas mucosas
Tomado de www.adam.com
Los anillos musculares que rodean las vías respiratorias se hacen más y más estrechos y oprimen la vía aérea hasta cerrarla
Tomado de www.adam.com
Crecimiento del músculo liso
Vía aérea restringida con tapones de moco
Estrechamiento de bronquiolos
Remodelado de la vía aérea
1.Proliferación de fibroblastos y miofibroblastos
2.Reclutamiento de fibrocitos y células madre
TGF-b, MMP epitelialesTGF-b, MMP epiteliales
FibroblastosFibroblastos
VasosVasos
Músculo lisoMúsculo liso
Reclutamiento de células
inflamatorias
Persistencia de células
inflamatorias
Permeabilidad vascular y edema
Activación de células
inflamatorias
Liberación de citoquinas y factores de crecimiento
Aumento de la hiper-
reactividad
bronquial
Reducción de la apoptosis
Reparación y remodelación de
tejidos
Activación de fibroblastos y macrófagos
Proliferación de músculo liso y
glándulas mucosas
Activación y desprendimiento de células epiteliales
Liberación de
mediador inflamatori
oSecreción de moco
y broncoconstricción
Inflamación aguda, crónica y remodelado
NIÑO SIBILANTE
FACTORES DETERMINANTES
FENOTIPOS
FENOTIPOS
Características
clínicas-funcionales
anatomopatológicas
respuesta al tratamiento y pronóstico
pueden ser diferentes
La conjunción de factores ambientales y genéticos en cada individuo es fundamental para la constitución de estos fenotipos
DETERMINANTES
FACTORES GENÉTICOS
Heterogeneidad por el efecto de la variación genética en el asma y en los fenotipos relacionados – factores ambientales
“ Muchos niños que padecen asma no tiene padres con la enfermedad y padres asmáticos tiene hijos que no sufren de
asma”
DETERMINANTES
ALERGENOS
La exposición a alérgenos en la lactancia esta relacionada con sensibilización precoz y la combinación se esta y exposición a mayores cantidades de alérgenos perennes en el hogar se asocia a persistencia del asma y mala función pulmonar en los niños
DETERMINANTES
INFECCIONES
Las infecciones virales respiratorias son el desencadenante individual más frecuente del asma en la infancia
Constituyen el único desencadenante de las sibilancias y la tos en muchos niños y pueden agravar el asma atópica
HUMO DE TABACOAumento de la agresión oxidativa y estimula
la inflamación en las vías respiratorias inferiores y superiores
El tabaquismo materno durante la gestación altera el crecimiento de los pulmones en desarrollo lo que se asocia con sibilancias
DETERMINANTES
CONTAMINANTES
FENOTIPOS DEL ASMA
Varios estudios epidemiológicos han demostrados que hay varios fenotipos de sibilantes reflejando un grupo heterogéneo de condiciones que sigue un patrón común que es el de broncoobstrucción recurrente
“Tucson Children Respiratory Study” se puso en marcha en 1980
determinar los factores de riesgo de asma en los tres primeros años de la vida
Define distintos fenotipos de sibilantes durante los primeros años de la vida
FENOTIPOS
• Sibilantes tempranos transitorios
• Sibilante no atópico
• Sibilante atópico
Pediatrics 2002;109;362-367
Sibilante temprano transitorio
No se asocia a atopia Factor de riesgo: Función pulmonar ↓
Prematurez, Cigarrillo
Enfermedad respiratoria baja Características mecánicas pulmonares
R VA, distensibilidad dinámica aumentada
< 3 años
Sibilante no atópico o persistente
Sibilante persistente de aparición temprana: preescolares y escolares
Enfermedad respiratoria baja VSRFunción pulmonar: VEF1 ↓Sibilancias < severas y < persistentes
Sibilante atópico o de inicio tardío
Sibilante persistente de aparición tardía
3 años: 50%
> severidad e hiperreactividad
Atopia
Aumento de hiperreactividad de VA
Esquema propuesto por Castro- Rodríguez y
Fernando Martínez de la cohorte de Tucson.
.
Of 11 678 children with reports of wheezing on at least two occasions, 6265 (54%) had complete data.
FENOTIPOS ACTUALES
Sibilante infrecuente/nuncaSibilante transitorio tempranoSibilante prolongado tempranoSibilante de inicio intermedioSibilante de inicio tardíoSibilante persistente
Sibilante infrecuente
Presente en el 59.3% de los niños.Existe una prevalencia del 10% a los
6 meses con una disminución de la prevalencia a partir de entonces
Sibilante Transitorio Temprano
Se encuentra en el 16.3% de la poblaciónPresenta una prevalencia de 50 – 60% a
los 18 meses y disminuye considerablemente hacia los 42 meses.
Fuerte relacion con atopia
Sibilante Prolongado Temprano
Se encuentra en aprox. El 8.9% de la población
Pico de prevalencia del 65% a los 30 meses disminuyendo a los 69 meses
Sibilante de inicio intermedio
Se encuentra en el 2.8% de los niños
Presenta una baja prevalencia a los 18 meses y un rápido crecimiento de esta a los 42 meses
Sibilante de inicio tardío
Esta presente en el 6% de la población
Se encuentra un 20% de la prevalencia a los 42 meses y se incrementa a 50% o más posteriormente
Sibilante persistente
Se encuentra en el 6.9% de los niños
Con una prevalencia del 65% a los 6 meses y aproximadamente 90% posteriormente
Prevalencia estimada de sibilancias desde el nacimiento – 81 m para cada uno de los 6 fenotipos
Asociaciones de los fenotipos