Clase asma bronquial 1 - Terapeutica 1

Prof. Dr. Yankel PlotquinDr. Martin Plotquin

Dr. Claudio Berardi.

Farmacología Farmacología

del del

asmaasma bronquialbronquial

La prevalencia ha aumentado en los últimos dos decenios

También se observa aumento de la prevalencia en otras enfermedades, como la rinitis

Causa significativa de ausentismo escolar y laboral. Altos costos en salud. La tasa de muerte parece haber bajado en asociación

con el aumento de utilización de esteroides inhalados

300 millones de asmáticos en el mundo.

7% EU de asmáticos.

Afecta todas las razas, niños, jóvenes adultos, adultos

y ancianos.

Prevalencia levemente > en niños que niñas.

Luego de la pubertad > femenino que masculino.

El 25 % son fumadores activos

1 millón de muertes por década.

La prevalencia aumenta del 20 al 50% cada 10 años.

ASMA (2004)

• Trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas en el que varias células y elementos celulares juegan un papel.

• La inflamación crónica causa un incremento asociado en la hiperreactividad bronquial que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche o en la mañana temprano.

• Estos episodios suelen asociarse con obstrucción al flujo aéreo variable, que a menudo suele ser reversible, espontáneamente o con tratamiento

ASMA ES UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNEA CARACTERIZADA POR INFLAMACIÓN CRÓNICA DE LA VIA AÉREA.

Se define por la historia de síntomas respiratorios sIbilancias ,disnea ,opresión torácica , tos que varia en el tiempo e intensidad junto a la limitación del flujo espiratorio.

• Enfermedad inflamatoriaEnfermedad inflamatoria de las vías aéreas,de las vías aéreas, reversible, crónica, reversible, crónica, queque cursa con un cuadro decursa con un cuadro de hiperreactividad bronquialhiperreactividad bronquial (HRB) que (HRB) que ocasionaocasiona broncoconstricción.broncoconstricción.

• Puede ser prevenida y esPuede ser prevenida y es tratabletratable farmacologicamente farmacologicamente

• Participan mastocitos,Participan mastocitos, eosinófilos y linfocitos T.eosinófilos y linfocitos T.

• La inflamación causaLa inflamación causa episodios recurrentes deepisodios recurrentes de broncoespasmo, broncoespasmo, disnea ydisnea y tos.tos.

• Curso clínico conCurso clínico con exacerbaciones y remisionesexacerbaciones y remisiones

Enfermedad inflamatoria que evoluciona en forma de episodiosEnfermedad inflamatoria que evoluciona en forma de episodios recurrentes de obstrucción bronquial, intercalados con períodosrecurrentes de obstrucción bronquial, intercalados con períodos asintomáticos más o menos prolongadosasintomáticos más o menos prolongados

Inflamación

Hiperreactividad

Remodelamiento

Función

pulmonar alterada

Efectos Inflamatorios en el Asma

EEn la broncocostricción aguda hay inflamación, se creía que solo participaba en procesos crónicos

Procesos Agudos:Procesos Agudos:

• BroncoespasmoBroncoespasmo

• TrasudaciónTrasudación microvascular:microvascular:

• EEdemadema

• VasodilataciónVasodilatación

• HipersecreciónHipersecreción

Procesos Crónicos: Procesos Crónicos:

• Fibrosis subepitelial

• Hiperplasia e hipertrofia

músculo liso bronquial

• Neovascularización

• Hiperplasia células

caliciformes

Características patológicas en la disminución flujo aéreo

1- 1- Hipersecreción de moco, hipertrofiaHipersecreción de moco, hipertrofia glándulas mucosasglándulas mucosas

2- Membrana basal del epitelio engrosada:2- Membrana basal del epitelio engrosada:

edema e infiltración, congestión vascularedema e infiltración, congestión vascular submucosa y submucosa y

lámina propia. Aumentolámina propia. Aumento permeabilidad vascular a permeabilidad vascular a

linfocitos,linfocitos, eosinófilos y mastocitos.eosinófilos y mastocitos.

3- Engrosamiento musculatura lisa (hipertrofia3- Engrosamiento musculatura lisa (hipertrofia e e

hiperplasia) hasta 3 veces en relación ahiperplasia) hasta 3 veces en relación a controles.controles.

Eosinófilo

Mastocito

Alergeno

Th2

Vasodilatación

Pérdida de plasma Edema

Neutrófilo

Hipersecreciónmucosa

Tapón mucoso

Macrofago/Cel. dentrítica

Broncoconstricción

Reflejocolinérgico

Descamación epit.

ActivaciónNerv.sensor.

Activación nerv.

FibrosisFibrosisSubepitel.Subepitel.

Hipertrofia/hiperplasiaHipertrofia/hiperplasia

Nuevos vasosNuevos vasoshiperplasiahiperplasia

Mecanismos en el asma

Contracción del músculo liso

• Síntomasinmediatos

• Sibilanciasepisódico

Inflamación

Síntomas crónicos • Sibilancias

Hiperrespuestabronquial

Histamina, leucotrienos

Alergeno linfocito B

Producción IgE

Fuente: Asma- Mecanismos básicos y manejo clínico

Leucotrienos

IL-4

IL-5Proteínas básicas

Eosinófilo

MastocitoMastocito

linfocito T

Exposición al alérgeno Infecciones respiratorias Ejercicio e hiperventilación Conservadores y aditivos en los alimentos Alimentos, fármacos, químicos Emociones Cambios climáticos / contaminantes Aspiración de sustancias irritantes (cigarrillo)

La inflamación es característica prominente en la vías

aéreas del paciente asmático

El origen de la inflamación puede ser o no de origen

alérgico

La infiltración eosinofílica es una característica que

define la inflamación asmática

Disnea, sibilancias, sensación de opresión torácica, tos

Interrupciones nocturnas del sueño

Ataques recurrentes relacionados con factores

específicos que la desencadenan

Respuesta al tratamiento específico para el asma

ASMA: Variación circadiana tono vasomotor

> > Tono de nocheTono de noche

< de mañana< de mañana

DDe noche:e noche:

> Nivel plasmático de Histamina> Nivel plasmático de Histamina

< Niveles plasmáticos de: < Niveles plasmáticos de:

• AMPcAMPc

• AdrenalinaAdrenalina

• CortisolCortisol

• Lograr y mantener el control de los síntomas• Prevenir las exacerbaciones agudas y las hospitalizaciones• Mantener la función pulmonar dentro de la normalidad• Permitir actividad física normal para la edad• Permitir la normal actividad social y laboral.• Prevenir la mortalidad por asma• Disminuir la inflamación en toda la vía aérea• Disminuir la hiperreactividad• Inhibir el remodelamiento de la vía aérea• Utilizar la menor dosificación y posología posibles• Evitar efectos adversos de los medicamentos• Lograr una adecuada adherencia al tratamiento

Síntomas diurnos y nocturnos nulos Ausencia de exacerbaciones aguda Nula necesidad de ß agonistas Actividad física sin limitaciones PFE >80% con variabilidad <20% VEF1>80%, FMF>60%

Remisión: idem durante 2 años y sin tratamiento

Controla los síntomas

Disminuye las exacerbaciones agudas

Disminuye la inflamación (pero no la suprime)

Disminuye la reactividad bronquial (pero no la anula)

Evita el remodelamiento de las vías aéreas (pero no lo

retrograda)

DIAGNÓSTICO CONTROL DE SINTOMAS Y

FACTORES DE RIESGO INHALADORES

TÉCNICA Y ADHERENCIA PREFERENCIA DEL

PACIENTE

MEDICACIÓN PARA EL ASMA TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

CONTROL DE FACTORES DE RIESGOS

SINTOMAS EXACERBACIONES FUNCION PULMONAR ESTADO

DEL PACIENTE

NIVEL 1

BAJA DOSIS DE

CORTICOIDES INH

BAJAS DOSIS DE CORTICOIDES INH BAJAS DOSIS DE ICS /LABA

NIVEL 4

MEDIANA /ALTA DOSIS ICS/LABA

NIVEL 5

LEUCOTRIENOS (LTRA)BAJAS DOSIS DE TEOFILINA

NIVEL 2

NIVEL 3

MEDIANA /ALTA DOSIS ICSBAJAS DOSIS ICS/LTRAO /+ TEOFILINA

ALTAS DOSIS DE ICS/LTRA 0/+TEOFILINA

SE INICIA OTROS TRATAMEINTOS CON ANTI Eg

BAJAS DOSIS DE CORTICOIDES ORALES

AGONISTAS B 2 CORTA DURACIÓN SEGÚN NECESIDAD (SABA) AGONISTAS DE B2 DE CORTA DURACIÓN (SABA) O BAJAS DOSIS DE ICS/FORMOTEROL

FARMACOTERAPIA SEGÚN NIVELESGINA 2014

CONTROLADOR

OPCIONAL

ALIVIADOR

EFICACIA EFECTIVIDAD SEGURIDAD DISPONIBILIDAD Y COSTO SEGÚN EL NIVEL

SOCIAL

MANEJO DEL ASMA: Estrategia global

A. FactoresA. Factores Predisponentes:Predisponentes:

• Predisposición genética

• Atopia

• Sexo (< 14 años M > 14 F)

B. Factores Causales:B. Factores Causales:

1. Alergenos interior hogar: ácaros

Alergenos ambientales:

animales domésticos, Alergenos de cucarachas, Alergenos de hongos

2. Alergenos del exterior:

Polenes y hongos

3. Aditivos de drogas y alimentos

4. Sensibilizantes ocupacionales

C. Factores contribuyentesC. Factores contribuyentes:

• Infecciones respiratorias Virales

• Bajo peso al nacer

• Producción ambiental:

Irritantes del exterior e

Irritantes del interior

Humo de cigarrillos:

Inhalación Pasiva

Características clínicas antes del tratamientoCaracterísticas clínicas antes del tratamiento

Síntomas Síntomas nocturnosVEF1

NIVEL 4Severa

persistente

NIVEL 3Moderada

persistente

NIVEL 2Leve

persistente

NIVEL 1Intermitente

Continuos

Actividad física limitada

Diarios Afecta actividad diaria

>1 vez por semana pero <1 vez por día

<1 vez por semana

Asintomático y FEP normal entre ataques

Frecuente

>1 vez por semana

>2 veces por mes

<2 veces por mes

<60% predictivo

Variabilidad >30%

>60% - <80% predictivo

Variabilidad >30%

>80% predictivo

Variabilidad 20-30%

>80% predictivo

Variabilidad <20%

GINA Guidelines

Características Características

clínicas previas al clínicas previas al tratamiento tratamiento

1.1. Síntomas ≤ 2 veces por semana.Síntomas ≤ 2 veces por semana.2.2. Asintomático y PEF normal entre exacerbaciones.Asintomático y PEF normal entre exacerbaciones.3.3. Exacerbaciones cortas (desde pocas horas hasta pocos días); Exacerbaciones cortas (desde pocas horas hasta pocos días);

la intensidad puede variar.la intensidad puede variar.4.4. Síntomas nocturnos: ≤ 2 veces por mes.Síntomas nocturnos: ≤ 2 veces por mes.5.5. PEFPEF

6.6. FEVFEV11 o PEF ≥ 80% del predictivo o PEF ≥ 80% del predictivo

7.7. Variabilidad de PEF < 20%Variabilidad de PEF < 20%Terapia preventiva Terapia preventiva a largo plazoa largo plazo

No es necesariaNo es necesaria

Terapia de Terapia de alivio rápidoalivio rápido

1.1. Broncodilatadores de acción corta: Broncodilatadores de acción corta: se requieren se requieren betabeta 22--

agonistas agonistas para los síntomas (2-4 puffs)para los síntomas (2-4 puffs)2.2. La intensidad del tratamiento va a depender de la severidad de La intensidad del tratamiento va a depender de la severidad de

la exacerbación. la exacerbación.

3.3. El uso de agonistas betaEl uso de agonistas beta22- inhalados de acción corta más de 2 - inhalados de acción corta más de 2

veces por semana puede indicar la necesidad de iniciar una veces por semana puede indicar la necesidad de iniciar una terapia de control a largo plazo.terapia de control a largo plazo.

CaracterísticasCaracterísticasprevias previas

al tratamientoal tratamiento

Síntomas > 2 veces por semana pero < de 1 vez al día.Síntomas > 2 veces por semana pero < de 1 vez al día. Las exacerbaciones pueden afectar las actividades diarias normales.Las exacerbaciones pueden afectar las actividades diarias normales. Síntomas nocturnos: > 2 veces por mes. Síntomas nocturnos: > 2 veces por mes. PEF PEF FEV1 o PEF FEV1 o PEF ≥≥ 80% del predictivo 80% del predictivo Variabilidad PEF 20% - 30% Variabilidad PEF 20% - 30%

Terapia Terapia preventiva a preventiva a largo plazolargo plazo

Una medicación diaria: Una medicación diaria:

Anti- inf lamatorios:Anti- inf lamatorios: tanto tanto cort icosteroides inhaladoscorticosteroides inhalados (dosis bajas) (dosis bajas) Dosis Dosis

bajas de antileucotrienos .bajas de antileucotrienos . Teofilina de liberación sostenida, a concentraciones Teofilina de liberación sostenida, a concentraciones

séricas de 5-15 mcg/mL es una alternativa, pero no la de primera elección. séricas de 5-15 mcg/mL es una alternativa, pero no la de primera elección.


Broncodilatadores de acción corta: Broncodilatadores de acción corta: beta2-agonistas inhalatorios beta2-agonistas inhalatorios , a , a

demanda para los síntomas. demanda para los síntomas.

La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación. La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación.

La utilización de agonistas beta2 inhalatorios a diario o el incremento de su uso La utilización de agonistas beta2 inhalatorios a diario o el incremento de su uso

indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo. indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo.

Característ icaCaracteríst icass

previas previas


Síntomas diarios. Síntomas diarios. Uso diario de beta2-agonistas inhalatorios de acción corta. Uso diario de beta2-agonistas inhalatorios de acción corta. Las exacerbaciones afectan la actividad diaria. Las exacerbaciones afectan la actividad diaria. Exacerb Exacerb ≥ ≥ 2 veces/ semana; puede durar días. Síntomas nocturnos: > 1/semana 2 veces/ semana; puede durar días. Síntomas nocturnos: > 1/semana FEV1 o PEF > 60% ≤ 80% del predictivo. FEV1 o PEF > 60% ≤ 80% del predictivo. Variabilidad de PEF > 30% Variabilidad de PEF > 30%


Medicación diaria: Tanto Medicación diaria: Tanto Anti-inflamatorios: Anti-inflamatorios: cort icosteroides inhalatorios cort icosteroides inhalatorios Cort icosteroides inh (dosis Cort icosteroides inh (dosis

bajas)bajas) + broncodilatador acción prolongada, para síntomas nocturnos: + broncodilatador acción prolongada, para síntomas nocturnos: ββ 2-2-agonistas inh de acción prolongada (2 puff c/12 hs)agonistas inh de acción prolongada (2 puff c/12 hs)

Mediana a alta ICS Mediana a alta ICS Bajas dosis de ICS+LTRA o teofilina de lib sostenida, Bajas dosis de ICS+LTRA o teofilina de lib sostenida,


Broncodilatadores de acción corta: Broncodilatadores de acción corta: beta2-agonistasbeta2-agonistas inhalatorios a demanda para inhalatorios a demanda para los síntomas o bajas dosis de ics /formoterollos síntomas o bajas dosis de ics /formoterol

La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación La utilización de agonistas beta2 inhalatorios a diario o el incremento de su uso La utilización de agonistas beta2 inhalatorios a diario o el incremento de su uso

indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo.indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo.

CaracterísticasCaracterísticasprevias previas


Síntomas contínuos. Síntomas contínuos. Actividad física limitada. Exacerbaciones frecuentes. Actividad física limitada. Exacerbaciones frecuentes. Frecuentes síntomas nocturnos. Frecuentes síntomas nocturnos. PEF. PEF. FEV1 o PEF FEV1 o PEF ≤ ≤ 60% del predictivo. 60% del predictivo. Variabilidad PEF > 30% Variabilidad PEF > 30%


Medicación diaria: Medicación diaria: Anti-inflamatorios: Anti-inflamatorios: cort icosteroides inhalatorios (dosis mediana altas)cort icosteroides inhalatorios (dosis mediana altas) YY Broncodilatadores de acción prolongadar: tanto Broncodilatadores de acción prolongadar: tanto ββ 2-agonistas acción 2-agonistas acción

prolongada (2 puff c/12 hs)prolongada (2 puff c/12 hs) , , Altas dosis de ICS+LTRA o teofilina de lib sostenida Altas dosis de ICS+LTRA o teofilina de lib sostenida


Broncodilatadores de acción corta: Broncodilatadores de acción corta: ββ2-agonistas2-agonistas inh a demanda para inh a demanda para los síntomas o basj dosis de ics / formoterol los síntomas o basj dosis de ics / formoterol

La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la La intensidad del tratamiento dependerá de la severidad de la exacerbación exacerbación

La utilización de agonistas La utilización de agonistas ββ2 inh a diario o el incremento de su uso 2 inh a diario o el incremento de su uso indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo.indica la necesidad de agregar terapia de control a largo plazo.

Controlador:Ninguno

Grado IIntermitente

Dosis bajas de CI

Grado IIPersistente leve

Grado IIIPersistente moderado

CI en dosis baja a Media

Comenzar con Nivel elevado

Mantener terapia 3 meses de control y desescalonarMantenimiento de controladores por años...

Grado IVPersistente

Severa

CombinacionesDosis altas de CI (>1000 µµgr.)+ LABA + ATL +Teofilina +

OmalizumabOmalizumab

CS (VO)

y/o

Inmunosu-

presores

Asma Refractario

B2 corto solo a demanda

Ciclesonide

ClínicoClínico ESPECIALISTASESPECIALISTAS

Tratamiento ÒPTIMO

Tratamiento ÒPTIMO

Eficacia de la Droga

Largo plazo(remodelación)

AdherenciaAdherencia

Oral vs Inhalado

Frecuencia de dosis

Efectos colaterales

Costos

Educación del paciente

Percepción del comienzo de

la acción

Técnicas de inhalación

= +Estudios

controlados

ASMA: ESTRATEGIA FARMACOLÓGICA

DOS OBJETIVOS:DOS OBJETIVOS:

1- Atenuar Inflamación de las vías1- Atenuar Inflamación de las vías aéreasaéreas

2- Promover broncodilatación2- Promover broncodilatación

Fármacos para el tratamiento del asma

Farmacológicamente, pueden hacerse dos cosas

1. Dilatar músculo liso

Broncodilatadores

2. Eliminar componentes inflamatorios

Antiinflamatorios

Broncodilatadores

Agonistas beta 2

Salbutamol

Fenoterol

Terbutalina

Formoterol

Salmeterol

Xantinas:

Teofilina anhidra

Teofilina etilendiamina (aminofilina)

Antimuscarínicos

Bromuro de ipratropio

Bromuro de tiotropio

El prototipo es el salbutamol

En los mastocitos solo hay receptores ß2, por ello NO se justifica el empleo de agentes no selectivos.

Mecanismo de acciónMecanismo de acción ::

Agonista ß2

+ Adenilciclasa ↑ del AMPc

+ proteinkinasa A - fosforilación de miosina

↓ Ca++ RELAJACIÓN RELAJACIÓN

Agonistas beta 2Agonistas beta 2

Estimulantes beta 2Estimulantes beta 2

ASPECTOS ASPECTOS POSITIVOSPOSITIVOS• Son los broncodilatadores másSon los broncodilatadores más eficaces. eficaces.

• Acción inmediata porAcción inmediata por vía vía inhalatoria.inhalatoria.

• Mínima tolerancia con el usoMínima tolerancia con el uso prolongado.prolongado.

• Inhibición de la degranulaciónInhibición de la degranulación mastocitaria.mastocitaria.

• Salmeterol pueden usarse enSalmeterol pueden usarse en el el asma nocturno.asma nocturno.

ASPECTOS ASPECTOS NEGATIVOSNEGATIVOS• No inhiben la respuestaNo inhiben la respuesta inflamatoria tardía. inflamatoria tardía.

• NoNo disminuyen la HRB.disminuyen la HRB.

• Suspensión brusca puedeSuspensión brusca puede incrementar la HRB.incrementar la HRB.

• Vida media de 3-5 hs (usar c/4-Vida media de 3-5 hs (usar c/4- 5 hs).5 hs).

• EA: taquicardia, hipokalemia,EA: taquicardia, hipokalemia, hipotensión aparecen con lahipotensión aparecen con la vía vía sistémica (oral osistémica (oral o parenteral.parenteral.

Los agonistas β2 son los broncodilatadores más rápidos

disponibles.

Relajan la musculatura lisa desde la tráquea hasta los

bronquíolos terminales.

(-) la lib. de mediadores mastocitarios y la de Ach en las

terminaciones preganglionares colinérgicas.

Vías de administración: INHALATORIA

• 80-85% de la dosis: deposito en la boca, orofaringe, laringe y tráquea.

NEBULIZADORES

• = disponibilidad. > eficacia que INH pero también > frecuencia de EA

ORAL

• Tratamiento de pc que no pueden usar inhaladores y pc severos.

• Preparados de liberación retard (2-3 dosis/día)

PARENTERAL

• IV: crisis. Alternativa a la aminofilina


Clasificación de los Agonistas B2 usados en Asma

1.Acción CortaAlbuterol (salbutamol)

LevalbuterolMetaproterenol

Pributerol

2. Acción prolongadaFormoterolSalmeterol

arformoterol

Fármaco Select.

Beta 1

Select.

Beta 2

Potencia

Beta 2

Duración

Adrenalina +++ +++ 2 0.5 - 2 h.

Isoproterenol ++++ ++++ 1 0.5 - 2 h.

Terbutalina + ++++ 4 4 - 8 h.

Salbutamol + ++++ 2 4 - 8 h.

Formoterol + ++++ 0.24 8 - 12 h.

Salmeterol + ++++ 0.50 12 h.

Efectos farmacológicos y usos terapéuticos :

• Comienzo de acción: < 5 minutos.•Pico 30 a 60 minutos. •Duración de acción: 3 a 6 hs en el asma no severo.•Su potencia (medida como PFE) no disminuye con el uso regular (4 o mas dosis diarias), sí se acorta la Duración de Acción!!!•Con 15 segundos entre inhalación y la siguiente es suficiente.•No demostraron beneficios usarlos antes del corticoide inhalatorio para mejorar la disponibilidad del mismo.•Las tabletas y liquidos comienzan a actuar mas tardíamente, tienen mas efectos adversos que el inhalado.• Por VO es dependiente de la concentración plasmática, su acción comienza a los 30´y dura 3-6 horas. • La administración oral no es conveniente debido al incremento de efectos colaterales.

2 mg de salbutamol por vía oral son equivalentes a 200µg de salbutamol por vía inhalatoria

Agonistas beta 2 acción rápidaAgonistas beta 2 acción rápida

Droga Formulación Dosis Nº dosis Categoría embarazo

Salbutamol MDI - HFA 90 ug/puff 200 C

Liq para nbz 0.63, 1.25, 2.25 mg/vial

(5mg/ml)

C

Tabletas 2 o 4 mg C

Levalbuterol MDI - HFA 45 ug/puff 200 C

Metaproterenol

Liq p/ nbz 10 -15 mg/vial(50 mg/ml)

C

Pributerol MDI –CFC 200 ug/puff 400 C

CFC: clorofluorocarbonado. HFA: hidrofluoroalcano. MDI: inhalador de dosis medida. RiesgoC: el riesgo fetal no pudo ser descartado

•Potentes broncodilatadores (como los de acción corta)•Duración de acción: mas de 12 horas.

•Alto grado de especificidad por B2, bajos efectos adversos.

•Uso regular: leve efecto sobre la duración acción y casi nada sobre el máximo efecto broncodilatador.

•Reemplazaron a la teofilina (altamente tóxica).

•No deberían ser usados en asma sin terapia antiinflamatoria!!!

Droga Formulación

Dosis Edad Pte Riesgo embarazo

Comentario

Formoterol DPI unica dosis

12/capsula >5 C Rapido inicio acción

Liq p/aerosol

20/vial adultos C Aprobado EPOC no

asma

Salmeterol DPI 50/inhalación

>4 C DPI multidosis

Arformoterol

Liq p/aerosol

15/vial adultos C Aprobado EPOC no

asma

DPI: inhalador polvo seco.

Efectos adversos: • No son frecuentes

• Pueden aparecer cuando se utilizan por VO o en nebulizaciones.

Los más comunes son:

• Temblor

• Taquicardia y palpitaciones (no HTA).

• Hipopotasemia e hipomagnesemias leves.

• Arritmias

•Ansiedad

•No están CI en pacientes que toman beta bloqueantes.


Importante inervación parasimpática a nivel bronquial. Bloqueo competitivo de la acción de Ach liberada en las

terminaciones que llegan a la musculatura bronquial. Bloqueo de receptores M. Efecto dependiente del origen del broncoespasmo. Administración INH (> efecto clínico, < efectos adversos). Son MAS EFICACES en EPOC que en ASMA. Sólo en asma con intolerancia a b2 agonistas, o crisis severas

como adyuvante.

Derivado cuaternario de la atropina. Inhibe el aumento de la secreción de moco y aumenta el aclaramiento mucociliar. A diferencia de la atropina, por vía INH no modifica la viscosidad de las

secreciones, ni produce efectos muscarínicos sistémicos. Bloquean los R muscarínicos en músculo liso bronquial, Inhiben el tono vagal y el reflejo colinérgico broncoconstrictor Esto produce broncodilatación. En las vías aéreas predominan los R M3 y el desarrollo de agentes selectivos M3

es de mayor utilidad en el tratamiento. Solo inhiben la broncoconstricción de las terminales colinérgicas Son menos efectivos que los agonistas ß2 en el asma crónico.

Efectos farmacológicos y usos terapéuticos:

• Se pueden usar combinados con ß2.

• El comienzo de acción del Ipratropium es más lento (20 a 30 minutos),

pico: 1 hora,duración de acción más prolongada que los ß2 (8 horas).

• Son más útiles en síntomas bronquíticos y en exacerbaciones del asma,

siempre combinado con estimulantes ß2.

Efectos adversos:

• Puede ocurrir sequedad de mucosa en vías aéreas, de poca

importancia.

Bromuro de ipratropioBromuro de ipratropio

TEOFILINA – AMINOFILINA

Mecanismo de acción

Inhibición de la fosfodiesterasa del AMPc y GMPc,

aumentando los niveles de estos nucleótidos.

Aumenta la movilización de calcio intracelular.

Bloquea receptores adenosínicos A1 y A2.

Relaja la musculatura muscular lisa, (+) actividad cardiaca, activa SNC, (+) diuresis.

Actúa directamente sobre el músculo, sin activar o bloquear receptores o mediadores.

Su acción broncodilatadora es proporcional a su [plasmática] Reduce la resistencia pulmonar y disminuye sintomatología. Efecto sinérgico con agonistas β2 (restaura su eficacia. Permite

dosis de ambos)

TEOFILINTEOFILINAA

La ampliación del calibre de las vías respiratorias se manifiesta por

reducción de la resistencia pulmonar

sintomatología

objetiva y subjetiva

Absorción oral completa (teofilina y aminofilina). 90% de metabolismo hepático. Formas de liberación lenta. Vía IV: sales de aminofilina. No se usa IM. Su velocidad de eliminación se ve afectada por varios

factores:

↑↑ Velocidad de eliminaciónVelocidad de eliminación Velocidad de eliminaciónVelocidad de eliminación

Fumadores. Fumadores. Dietas ricas en proteínas e HdeC. Dietas ricas en proteínas e HdeC. Barbitúricos, Bzp, alcohol, Barbitúricos, Bzp, alcohol,

fenitoína.fenitoína.

Cirrosis descompensadaCirrosis descompensada Insuficiencia cardíaca, EAPInsuficiencia cardíaca, EAP HepatitisHepatitis Eritromicina, cimetidina, Eritromicina, cimetidina,

bloqueantes beta.bloqueantes beta.

• Posee menores efectos broncodilatadores.• Se usa como “broncodilatador adicional”.• No se usa por vía inhalatoria, si por vía oral o IV (aminofilina).

Efectos farmacológicos y usos terapéuticos:

• La indicación esta limitada al tratamiento de las crisis nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzan a ser controladas con ß2 • En crisis asmáticas severas para prevenir la fatiga muscular del diafragma y ↑ la fracción de eyección del VD. • En niños que tienen dificultad para usar inhaladores (2 - 5 años)• Para ↓ disnea del EPOC

MetilxantinasMetilxantinas

METILXANTINAS - Efectos colaterales: Los más comunes son

• nauseas, vómitos, cefaleas.• arritmias y convulsiones se ven con dosis elevadas • anormalidades del ECG y trastornos del aprendizaje en niños que reciben teofilina crónicamente.

Toxicidad y rango terapéutico de la teofi l inaToxicidad y rango terapéutico de la teofi l ina Leves Leves Graves Graves

(> 20 µg/ml)(> 20 µg/ml) (> 40 µg/ml) (> 40 µg/ml)GastrointestinalesGastrointestinales Náuseas Náuseas Vómitos en posoVómitos en poso

Vómitos Vómitos de caféde caféMolestias Molestias DeshidrataciónDeshidrataciónDiarreaDiarrea

SNCSNC Vómitos Vómitos Cuadro maníacoCuadro maníacoIrritabilidad Irritabilidad AlucinacionesAlucinacionesIntranquilidad Intranquilidad ConvulsionesConvulsionesInsomnio Insomnio ComaComaHipertermiaHipertermia

CardíacosCardíacos Taquicardia Taquicardia ArritmiasArritmias

METILXANTINAS - Interacciones farmacológicas:

Algunos factores ↑ niveles plasmáticos de teofilina a niveles tóxicos:• infecciones virales, • ICC• enfermedad hepática• ancianos• obesos

También pueden ocurrir interacciones con otros agentes como • eritromicina• cimetidina• ciprofloxacina y otras quinolonas• anticonceptivos orales

BROMURO DE IPRATROPIO

ASPECTOS POSITIVOSASPECTOS POSITIVOS Útil en enfisema bronquial crónico Útil en enfisema bronquial crónico con tono vagal aumentado.con tono vagal aumentado. Escasos efectos adversosEscasos efectos adversos

ASPECTOS NEGATIVOSASPECTOS NEGATIVOS Efecto broncodilatador débil y selectivo, Efecto broncodilatador débil y selectivo, sobre broncoconstricción por reflejo sobre broncoconstricción por reflejo colinérgico colinérgico No actúa sobre células inflamatorias, ni No actúa sobre células inflamatorias, ni neuropéptidos.neuropéptidos.

TEOFILINA

ASPECTOS POSITIVOSASPECTOS POSITIVOS

efectos inotrópicos sobre efectos inotrópicos sobre músculos respiratorios, músculos respiratorios, haciéndolos resistentes a la haciéndolos resistentes a la fatiga en las crisis severasfatiga en las crisis severas

ASPECTOS NEGATIVOSASPECTOS NEGATIVOS

Broncodilatador débil. Dosis terapéutica Broncodilatador débil. Dosis terapéutica cercana a la tóxica. Cct.afectada por: cercana a la tóxica. Cct.afectada por: Insuficiencia cardíaca, hepática, Insuficiencia cardíaca, hepática, eritromicina, quinolonas, cimetidina.eritromicina, quinolonas, cimetidina.

No actúa sobre HRB, ni mastocitos.No actúa sobre HRB, ni mastocitos.

EA: arritmias, convulsiones, reflujo g-e, EA: arritmias, convulsiones, reflujo g-e, anormalidades EEG y trastornos del anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje.aprendizaje.

Fisiopatología del asma y sitio de acción de fármacos antiinflamatorios

Alergeno activa célula T, estimula producción de citokinas

Citokinas dispara el reclutamiento, activación y liberación de varias células y mediadores.

• GCC inhiben varios pasos de este proceso, incluso activación de Cell-T, producción citokinas, reclutamiento eosinófilos y activación y migración de mastocitos.

• GCC y cromoglicato inhiben liberación de mediadores de mastocitos y eosinófilos.

• Cromoglicato inhibe además la quimiotaxis de eosinófilos inducida por citokinas y otros mediadores

• Anti leucotrienos, bloquea el R o inhiben la síntesis de LTs

VIA SISTEMICA Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona

VIA TOPICAVIA TOPICA BetametasonaBetametasona ClobetasolClobetasol FluocortolonaFluocortolona HidrocortisonaHidrocortisona MometasonaMometasona DiflucortolonaDiflucortolona FluocinolonaFluocinolona FlumetasonaFlumetasona

VIA INHALATORIAVIA INHALATORIA BeclometasonaBeclometasona BudesonidaBudesonida FluticasonaFluticasona MometasonaMometasona CiclesonidaCiclesonida

Efectos Efectos adversos adversos sistémicassistémicas

40%-90% deglutido(reducido por espaciadores)

Boca y faringe

Tracto GI

10%-60% deposito

en pulmones

Pulmones

Absorcióndesde los pulmones

Circulación Circulación sistémicasistémica

Hígado

Fraccción oral biodisponible

Absorción desde el intestino

Inactivación por primer paso

EfectosEfectosAntiinflamatoriosAntiinflamatorios

Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(3 Suppl):S1-40.

Efectos Efectos adversos adversos

localeslocales

Mecanismo de acción de los corticoides (anti inflamatorio e inmunomodulador)

• permeabilidad vascular y exudado

• generación de mediadores lipídicos

• ↑ lipocortina inhibe FLP A2 ( síntesis de Pgs y LTs)

• proliferación linfocitos

• moléculas de adhesión: selectina E e ICAM 1

• Inhibe la transcripción de citoquinas y la síntesis de sus Receptores.

• Inhibe reclutamiento de macrófagos, monocitos, citoquinas

• Restaura integridad epitelial y eosinófilos, mastocitos y macrófagos activados.

TRATAMIENTO DEL ASMAMecanismo de acción los glucocorticoides

Activación de transcripción genética de mediadores Activación de transcripción genética de mediadores antiiflamatoriosantiiflamatorios

• Aumenta síntesis de lipocortina-1 (inh fosfolipasa A)?

• Aumenta inhibidor de leucocitoproteasa secretoria (bloquea NF-kβ)?

• Aumenta expresión del receptor tipo II de IL-1 (bloquea acción de IL-1)

• Aumenta inhibidor Ikβ

Dosis única: NO bloquean la respuesta inmediata a

alérgenos.

La administración contínua SI bloquea la respuesta

inmediata.

No inhibe la liberación de mediadores por los mastocitos

Reducen la cantidad de mastocitos en la vía aérea.

Uso de ß2 agonistas 2 veces por semana o más

Síntomas 2 veces por semana o más

Despertares nocturnos > de 2 veces por mes

Exacerbaciones de asma en los últimos 2 años

Gina 2005

Locales Tos irritativa Disfonía Candidiasis

orofaríngea Aftas orales

Sistémicos Inhibición del eje HHS Retardo del crecimiento Hipertricosis Glaucoma Cataratas Seudotumor cerebral

CORTICOIDESCORTICOIDES

ASPECTOS ASPECTOS POSITIVOSPOSITIVOS• Vía inhalatoria. 1ª línea enVía inhalatoria. 1ª línea en asma crónico (no severo niasma crónico (no severo ni mal mal asmático)asmático)

• Suprimen inflamaciónSuprimen inflamación y y disminuyen disminuyen los mastocitos por los mastocitos por inhibir lainhibir la linfokina estimulante dellinfokina estimulante del crecimiento mastocitario.crecimiento mastocitario.

• Inhibe el MIF y factorInhibe el MIF y factor quimiotáctico de eosinófilos.quimiotáctico de eosinófilos.

• Inhibe Pgs, Lts y PAF.Inhibe Pgs, Lts y PAF.

• Inhibe la liberación deInhibe la liberación de mediadores de macrófagos ymediadores de macrófagos y eosinófiloseosinófilos

ASPECTOS ASPECTOS NEGATIVOSNEGATIVOS• No son broncodilatadores,No son broncodilatadores,

• La disminución de la HRB La disminución de la HRB demora de 1-3 mesesdemora de 1-3 meses

• Respuesta es dosis dependiente.Respuesta es dosis dependiente.

• EA: Inhalatorios: disfonía, EA: Inhalatorios: disfonía, candidiasis orofaríngea, raro candidiasis orofaríngea, raro pseudomonas.pseudomonas.

• Sistémicos: A dosis altas y por T Sistémicos: A dosis altas y por T prolongado: osteoporosis, prolongado: osteoporosis, aumento de peso, retención aumento de peso, retención hidrosalina, hipertensión, diabetes, hidrosalina, hipertensión, diabetes, miopatía, fragilidad de la piel, miopatía, fragilidad de la piel, cataratas, etc.cataratas, etc.

ResumenResumen

• Las dosis deLas dosis de corticoides inhaladoscorticoides inhalados

deben ajustarse dedeben ajustarse de acuerdo a los acuerdo a los

síntomas,síntomas, pico flujo y uso de B2pico flujo y uso de B2

agonistas.agonistas.

• La dosis de esteroidesLa dosis de esteroides debe ser la debe ser la

más bajamás baja que mantenga control que mantenga control

óptimo a largo plazo y calidad de óptimo a largo plazo y calidad de

vidavida

• El agregado de unEl agregado de un

antiinflamatorio de segundaantiinflamatorio de segunda línea línea

como teofilina ocomo teofilina o antiLTs puede antiLTs puede

ser unaser una alternativa a altas dosis alternativa a altas dosis

dede esteroides inhaladosesteroides inhalados

• Si el control es inadecuado aSi el control es inadecuado a

pesar de optimopesar de optimo tratamientotratamiento

antiinflamatorio es mejorantiinflamatorio es mejor agregar agregar

un beta2 de largaun beta2 de larga duraciónduración

ZAFIRLUKAST / MONTELUKASTZAFIRLUKAST / MONTELUKAST

• Antagonistas selectivos del receptor de leucotrienos • Por VO (20 mg 2 vece/día) y en dosis inhaladas (400 mcg) reduce el asma inducido por ejercicio.

Mecanismo de acción: • Es un antagonista competitivo, reversible del receptor LTD4, • Cmáx: 2-4 hs después de una dosis oral y persisten 12 hs, se recobra en orina sin cambios.• Es bien tolerado.

Efectos adversos:

• Cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación de enzimas hepáticas y exacerbación del asma.• Fiebre, dolor muscular, anorexia y pérdida de peso. • Púrpura y nódulos cutáneos. Eosinofilia, con más de 1000 cel/ul.

AntileucotrienosAntileucotrienos

Zileuton

•Inhibe la producción de cisteynil leucotrienos (y Lt B4, potente quimioatrayente de PMN), por inhibir la 5-lipo oxigenasa.

•Mas beneficioso que los antileucotrienos en la tríada: ASMA, sensibilidad a ASS y POLIPOSIS NASAL).

•Causa Hepatitis en 2-4% (monitorear la fx hepática mensualmente por 3 meses, luego cada 3 meses por 1 año y luego periódicamente.

Droga formulación

DosisMg

Edad Pte Riesgo Embarazo

Comentarios

Montelukast

Gránulos, tabletas

Gránulos 4 , tabletas 10

Tabletas > 15 años; gránulos

<15 a

B Una vez al día

Zafir lukast

tabletas 10 o 20 5-11años 10mg;>11:2

0 mg/día

B Dos al día

Zileuton Tabletas lib prolongada

600 >12 C 2 tabletas 2 veces al día

(después comidas)

Modificadores de leucotrienos

Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente.

Mas recomendable como “terapia adicional".

Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis.

Menos potentes que los corticoides inhalados.

Montelukast es util en niños

Administracion VO/muy bajos efectos colaterales

Aplicaciones clínicas: • VO: demostró eficacia en el manejo del asma, ↓ los síntomas y la

necesidad de B2

• Modestamente efectivo para el tto de mantenimiento del asma.

• Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de elección.

• Son una alternativa en situaciones en que los padres no quieren usar

esteroides inhalatorios, el agregado de montelukast puede reducir la

dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar su uso.

Antileucotrienos

◦ This is not a table of equivalence, but of estimated clinical comparability◦ Most of the clinical benefit from ICS is seen at low doses◦ High doses are arbitrary, but for most ICS are those that, with prolonged use,

are associated with increased risk of systemic side-effects

Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg)Low Medium High

Beclometasone dipropionate (CFC) 200–500 >500–1000 >1000

Beclometasone dipropionate (HFA) 100–200 >200–400 >400

Budesonide (DPI) 200–400 >400–800 >800

Ciclesonide (HFA) 80–160 >160–320 >320

Fluticasone propionate (DPI or HFA) 100–250 >250–500 >500

Mometasone furoate 110–220 >220–440 >440

Triamcinolone acetonide 400–1000 >1000–2000 >2000

GINA 2014, Box 3-6 (1/2)

◦ This is not a table of equivalence, but of estimated clinical comparability◦ Most of the clinical benefit from ICS is seen at low doses◦ High doses are arbitrary, but for most ICS are those that, with prolonged use, are

associated with increased risk of systemic side-effects

Inhaled corticosteroid Total daily dose (mcg)Low Medium High

Beclometasone dipropionate (CFC) 100–200 >200–400 >400

Beclometasone dipropionate (HFA) 50–100 >100–200 >200

Budesonide (DPI) 100–200 >200–400 >400

Budesonide (nebules) 250–500 >500–1000 >1000

Ciclesonide (HFA) 80 >80–160 >160

Fluticasone propionate (DPI) 100–200 >200–400 >400

Fluticasone propionate (HFA) 100–200 >200–500 >500

Mometasone furoate 110 ≥220–<440 ≥440

Triamcinolone acetonide 400–800 >800–1200 >1200

GINA 2014, Box 3-6 (2/2)

Clase asma bronquial 1 - Terapeutica 1

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