ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS...

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ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS MEDICAMENTOS, TITULARES DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, PRESENTACIÓN Y TAMAÑOS DEL ENVASE EN

LOS ESTADOS MIEMBROS

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Medicamentos que contienen Clobenzorex con Autorización de Comercialización en la Unión Europea

Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización

Nombre del Medicamento

Forma farmacéutica

Dosis Vía de administración

Presentación / Tamaño del

envase Francia Laboratoires Roussel Diamant

Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense Francia

Dinintel cápsula 30 mg oral blíster 60

Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal


España Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33 28000 Madrid España

Finedal cápsula 30 mg oral blíster 30

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Medicamentos que contienen Fenproporex con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Forma farmacéutica



envase Francia Laboratoires Theranol

Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex Francia

Fenproporex action prolongée Deglaude

comprimido 20 mg oral blíster 15 20

Portugal Laboratoires Zimaia Lda Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lisboa Portugal

Pesex-R comprimido 22,4 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 20 50

Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Rua Alfredo da Silva, n. 3-C 1300 Lisboa Portugal

Drenur comprimido 11,2 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 20 100


Tegisec comprimido 11,2 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 80

España Berenguer Infale SA (Grupo Prodes) R. General Mitre 151 08022 Barcelona España

Grasmin comprimido 10 mg oral blíster 30

España Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74

Tegisec comprimido 10 mg oral blíster 30

08017 Barcelona España

España Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP-08013 Barcelona España

Antiobes Retard comprimido 20 mg oral blíster 30

Medicamentos que contienen Mazindol con Autorización de Comercialización en la Unión Europea

En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Mazindol, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

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Medicamentos que contienen Mefenorex con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Forma farmacéutica



envase Francia Pierre Fabre Santé

45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex Francia

Incital comprimido 40 mg oral Tubo de polipropileno 21

Alemania Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Alemania

Rondimen Comprimido recubierto

40 mg oral blíster 30

Medicamentos que contienen Norpseudoefedrina con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Forma farmacéutica



envase Alemania Dieter Funcke (Apotheker)

Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Alemania

Fasupond comprimido recubierto


Alemania Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Alemania

Antiadipositum x-112 S Dragees

comprimido recubierto



Antiadipositum x-112 S Tropfen

gotas orales, solución

3,5 g/100 ml oral frasco 30 ml

Alemania Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Alemania

Exponcit N comprimido recubierto

15 mg oral blíster 30 60

Alemania Schuck GmbH Arzneimittelfabrik Industriestrasse 11 D-90571 Schwaig Alemania

Vita - Schlanktropfen Schuck

Solución oral 4 g/100 g oral frasco 15 ml

Luxemburgo Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe Alemania

Mirapront-N cápsula 20 mg oral blíster 30

Estado Miembro Titular de la Autorización de

Comercialización Nombre del

Medicamento Forma

farmacéutica Dosis Vía de

administración Presentación /

Tamaño del envase

Alemania Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Alemania

Mirapront-N∗ cápsula 20 mg oral blíster 30

∗ poliestirol de norpseudoefedrina

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Medicamentos que contienen Fenmetrazina/Fenbutrazato con Autorización de Comercialización en la Unión Europea

En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Fenmetrazina/Fenbutrazato, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

Medicamentos que contienen Fendimetrazina con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Forma farmacéutica



envase Bélgica Labima N.V.

Van Volxemlaan No 328 1190 Bruselas Bélgica

Anoran comprimido 20 mg oral blíster 24

Italia Wyeth Lederle SpA Via Nettunense 90 IT-04011 Aprilia (Latina) Italia

Plegine comprimido 10 mg oral blíster 20 30

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Medicamentos que contienen Propilhexedrina con Autorización de Comercialización en la Unión Europea

En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Propilhexedrina, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

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ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN

PRESENTADOS POR LA EMEA

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CONCLUSIONES CIENTÍFICAS PRESENTADAS POR LA EMEA RESUMEN GENERAL DE LA VALORACIÓN CIENTÍFICA DE CLOBENZOREX, FENBUTRAZATO, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINA, FENMETRAZINA, FENDIMETRAZINA Y PROPILHEXEDRINA Basándose en informes en los que se señalaban alteraciones de las válvulas cardiacas en pacientes en tratamiento con amfepramona y fentermina, que tienen un mecanismo de acción similar a los principios activos enumerados arriba, y considerando los recientes descubrimientos relativos a la eficacia de los agentes anorexígenos, el 31 de agosto de 1998, Austria solicitó al CPMP, según lo dispuesto en el artículo 15a de la Directiva 75/319 del Consejo, un dictamen sobre la relación beneficio/riesgo de estos medicamentos. Los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina fueron objeto de la remisión de conformidad con este artículo 15a de la Directiva 75/319/CEE del Consejo. Debe señalarse que durante este procedimiento de remisión fueron evaluados los medicamentos con clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina. Las autorizaciones de comercialización en la UE para los medicamentos que contienen fenbutrazato y fenmetrazina fueron revocadas durante este procedimiento de evaluación de la remisión. No se realizaron evaluaciones para los medicamentos con mazindol y propilhexedrina porque los medicamentos con propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando se puso en marcha el procedimiento, de conformidad con el artículo 15a, y para los medicamentos con mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE fueron revocadas poco tiempo después de la puesta en marcha de este procedimiento de remisión según el artículo 15a. EFICACIA La eficacia terapéutica para el tratamiento de la obesidad requiere una pérdida de peso significativa a largo plazo (al menos un año). Esta se basa en el conocimiento científico acumulado y adquirido a lo largo de años, y figura también en las actuales recomendaciones médicas; lo anterior queda reflejado en la Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota de Orientación para la Investigacione Clínica de Medicamentos usados en el Control del Peso) (CPMP/EWP/281/96). También se manifiesta en directrices como la Directriz Escocesa (1996), en una Directriz del Royal College of Physicians (1998) y en otra Directriz de la Sociedad Americana de Nutrición Clínica (1998). La mayor parte de los estudios clínicos se han realizado hace muchos años y no cumplen los criterios de metodología científica actuales en este campo:

- En muy pocos estudios doble ciego placebo se ha determinado que al menos durante un corto periodo de tiempo los anfetamínicos puedan disminuir el peso corporal de forma muy limitada. Con dosis más altas es posible una mayor pérdida de peso, pero con efectos secundarios importantes. Sin embargo la tolerancia aparece a las pocas semanas de tratamiento.

Algunos titulares de autorización de comercialización han argumentado que conseguir una disminución del peso corporal a corto plazo puede ser de ayuda en un

programa antiobesidad. Sin embargo, cuando el tratamiento se interrumpe se produce una nueva y rápida ganancia de peso y no hay estudios controlados que demuestren que este efecto a corto plazo tenga una influencia clínicamente relevante a largo plazo en el peso corporal o produzca un beneficio clínico en un programa antiobesidad. No hay estudios controlados que demuestren una pérdida de peso a largo plazo, superior a los 3 meses, con estos principios activos. De hecho, estos estudios no pueden realizarse por la posibilidad de crear dependencia de estas sustancias. En conclusión, considerando los conocimientos científicos actuales y las recomendaciones médicas en el tratamiento de la obesidad, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad, cuando se usan durante periodos inferiores o iguales a los 3 meses. Esta falta de eficacia se sustancia en una rápida recuperación del peso hasta los valores iniciales. En el marco temporal señalado, estos medicamentos carecen de valor terapéutico. Hasta la fecha, los medicamentos señalados no han sido usados en periodos superiores a los 3 meses , debido a las dudas existentes con respecto a su seguridad. Dichas dudas se refieren a la tolerancia y/o la dependencia. En consecuencia, es irrelevante hablar de uso de estos medicamentos a largo plazo, puesto que no puede considerarse un uso terapéutico durante más de 3 meses. En conclusión las sustancias clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina no podrán en ningún caso (a corto o a largo plazo) ser tenidas en cuenta para un tratamiento seguro y eficaz de la obesidad. SEGURIDAD Las principales cuestiones de seguridad sometidas a discusión fueron, en condiciones normales de uso, efectos adversos importantes en el sistema nervioso central, hipertensión pulmonar primaria y alteraciones de las válvulas cardiacas. Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) Estos principios activos, como agentes relacionados con los anfetamínicos, tienen unos efectos centrales típicos, como excitación, pérdida de sueño y otros efectos graves, como reacciones psicóticas o psicosis, depresión y convulsiones. Es bien conocida la posibilidad de que con los anfetamínicos que tienen una acción central se produzca abuso o dependencia. Se han descrito casos de dependencia con todos los principios activos evaluados. El riesgo de abuso y dependencia del medicamento impide que estos principios activos puedan ser utilizados en tratamientos a largo plazo. Hipertensión pulmonar primaria En marzo de 1995 un informe del Grupo de Estudio de la Hipertensión Pulmonar Primaria (IPPHS) confirmó que el uso de anorexígenos está fuertemente asociado con un mayor riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria (PPH). Se identificaron factores específicos que aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar primaria, como son un IMC>30kg/m2 y una duración acumulada de tratamiento

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superior a 3 meses. Este riesgo fue ampliamente debatido durante el mencionado procedimiento de remisión y quedó reflejado en las consideraciones del Resumen de Características del Producto (RCP) aprobado por el CPMP. El CPMP reconoce que los datos posteriormente publicados por Abenhaim et al. proporcionaban un odds ratio ajustado (OR) de 1,3 para todos los anorexígenos del tipo de las anfetaminas con un amplio intervalo de confianza (95% CI; 0,4 – 4,7), que hace que el estudio IPPHS no pueda ofrecer conclusiones a este respecto. Según datos procedentes de casos clínicos remitidos espontáneamente, se han descrito casos aislados de hipertensión pulmonar primaria con todos los principios activos evaluados, pero estos datos no pueden usarse para expresar la incidencia. El CPMP concluyó que, considerando los datos comunicados espontáneamente, y en ausencia de más pruebas epidemiológicas formales, no puede excluirse por el momento la posibilidad de un riesgo incrementado de PPH asociada a estas sustancias activas.

Alteraciones de las válvulas cardiacas Durante los dos últimos años surgieron indicios de que el tratamiento con algunos agentes anorexígenos pudiera estar asociado a enfermedades de las válvulas cardiacas. La mayor parte de los casos ocurrió con anorexígenos con actividad serotoninérgica usados solos o en combinación con otros agentes anorexígenos. Aparentemente no había casos descritos de anorexígenos evaluados en este procedimiento. En relación con los datos disponibles puede concluirse que por el momento no hay prueba de asociación entre alteraciones de las válvulas cardiacas y estos anfetamínicos. ANÁLISIS DE EFICACIA Y SEGURIDAD Después de evaluar los motivos para la apelación presentados por los titulares de las autorizaciónes de comercialización y todos los datos disponibles, el CPMP llegó a las siguientes conclusiones sobre la seguridad y eficacia generales: Con relación a la eficacia, las actuales directrices nacionales y de consenso en el tratamiento de la obesidad, basadas en el conocimiento científico acumulado durante años, subrayan la necesidad de la pérdida de peso corporal a largo plazo. Clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina deben usarse solamente en periodos iguales o inferiores a los 3 meses, debido a su potencial de crear dependencia. En conclusión, considerando los conocimientos científicos actuales y las recomendaciones médicas en el tratamiento de la obesidad, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad, cuando se usan durante periodos inferiores o iguales a los 3 meses. Esta falta de eficacia se sustancia en una rápida recuperación del peso hasta los valores iniciales. En el marco temporal señalado, estos medicamentos carecen de valor terapéutico.

Hasta la fecha, estas sustancias no han sido usadas en periodos superiores a los 3 meses, debido a las dudas existentes con respecto a su seguridad. Dichas dudas se refieren a la tolerancia y/o la dependencia. En consecuencia, es irrelevante hablar de uso de estos medicamentos a largo plazo, puesto que no puede considerarse un uso terapéutico durante más de 3 meses. En conclusión las sustancias clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina no podrán en ningún caso (a corto o a largo plazo) ser consideradas para un tratamiento seguro y eficaz de la obesidad. Con relación a la seguridad, estos medicamentos se asocian a otras reacciones adversas graves del sistema cardiovascular y del SNC, como la dependencia. En las Decisiones de la Comisión Europea de 9 de diciembre de 1996 se tuvo plenamente en cuenta el riesgo de hipertensión pulmonar primaria. Otros datos publicados en el estudio IPPHS no dejan clara la asociación entre anorexígenos relacionados con las anfetaminas y la incidencia de PPH. Sin embargo, existen datos comunicados espontáneamente, por lo que no puede excluirse un riesgo potencial. No se han comunicado casos de alteraciones de las válvulas cardiacas debidos a estos medicamentos. Otros ensayos clínicos con estas sustancias activas exigirían no sólo la demostración de su eficacia a largo plazo, sino que además deberían probar que las dudas con respecto a su seguridad (en particular un potencial abuso) no interfieren con los posibles beneficios. Probablemente no sería suficiente un ensayo clínico para cada sustancia, sino que sería preciso un programa clínico que durase varios años. Basándose en estas consideraciones los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina presentan un perfil beneficio/riesgo desfavorable. FUNDAMENTOS PARA REVOCAR LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN En abril de 1999 - el Comité valoró la remisión de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina según normas establecidas en el artículo 15a de la Directiva 75/ 319/CEE del Consejo. - el Comité evaluó los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, y fendimetrazina y no evaluó mazindol y propilhexedrina, debido a que los medicamentos que contienen propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando entró en vigor el artículo 15a del procedimiento y para los medicamentos que contienen mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE se revocaron poco tiempo después de la entrada en vigor del artículo antes citado. - el Comité acordó que los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina, cuando se valoran sobre la base del conocimiento científico acumulado durante años y las actuales recomendaciones médicas, carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad.

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- el Comité acordó que existía preocupación por el perfil de la seguridad de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina debido al riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria y reacciones adversas cardiovasculares y del SNC importantes, como la dependencia. - consecuentemente, el Comité consideró que el balance beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina es desfavorable y concluyó que estos medicamentos no deben mantenerse en el mercado, por lo que deberá revocarse su autorización de comercialización En mayo de 1999, los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron apelación contra el Dictamen del CPMP. El CPMP revisó los motivos de la apelación y escucho las explicaciones orales de los titulares de las autorizaciones de comercialización en su reunión de julio de 1999. El CPMP adoptó un dictamen definitivo el 31 de agosto, en el que volvía a recomendar la revocación de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex, y fendimetrazina, y que se revise el Anexo I de su Dictamen de 22 de abril de 1999. Como consecuencia de lo anterior, la EMEA ha recomendado la revocación de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex y fendimetrazina (véase Anexo II); la EMEA tomó en consideración que, en esta fecha, los medicamentos que contienen fenbutrazato, mazindol, fenmetrazina y propilhexedrina no disponen de autorizaciones de comercialización en la Unión Europea.

ANEXO III DICTAMEN DEL CPMP, DE 22 DE ABRIL DE 1999, SOBRE MEDICAMENTOS

QUE CONTIENEN CLOBENZOREX, FENBUTRAZATO, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINA, FENMETRAZINA,

FENDIMETRAZINA Y PROPILHEXEDRINA

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: (+44-171) 418 84 00 Fax: (+44-171) 418 84 16

E_Mail: [email protected] http://www.eudra.org/emea.html

CPMP/970/99-ES

DICTAMEN DEL COMITÉ DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS DE

CONFORMIDAD CON EL ARTÍCULO 15a (1) DE LA DIRECTIVA 75/319/CEE DEL CONSEJO MODIFICADA, PARA

Medicamento Nombres: véase Anexo II Denominación Común Internacional: Clobenzorex, Fenbutrazato, Fenproporex,

Mazindol, Mefenorex, Norpseudoefedrina, Fenmetrazina, Fendimetrazina y Propilhexedrina

Formas farmacéuticas: véase el Anexo II Dosis: véase el Anexo II Vía de administración: véase el Anexo II Presentación y tamaños del envase: véase el Anexo II Fundamento del dictamen El 31 de agosto de 1998 Austria solicitó ante la EMEA una remisión de conformidad con el Artículo 15a de la Directiva 75/319/CEE del Consejo, modificada en relación con la autorización de comercialización para todos los medicamentos enumerados en el Anexo II. El fundamento de la remisión, presentado el 31 de agosto de 1998, se adjunta a este dictamen. Tras haberse informado de varios casos de alteraciones de las válvulas cardiacas en pacientes tratados con amfepramona y fentermina, que poseen un mecanismo de acción similar a las sustancias activas arriba enumeradas, se solicitó al CPMP que volviera a evaluar el balance riesgo/beneficio de estos medicamente anorexígenos. El procedimiento de remisión se inició el 17 de septiembre de 1998. El período de tiempo inicial acordado por el CPMP el 17 de septiembre de 1998 fue de 180 días. Sobre la base de la remisión, los aspectos considerados por el CPMP fueron: 1. Debate, a la luz de las recomendaciones hechas en la Note for Guidance on

Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota de Orientación para la Investigación Clínica de Medicamentos usados en el Control del Peso) (CPMP/EWP/281/96), de todos los datos disponibles que muestran los efectos benéficos de clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina en relación con:

• Eficacia a corto y a largo plazo para rebajar el peso corporal como parte de un programa general contra la obesidad.

• cualquier efecto favorable para reducir los factores de riesgo asociados a la obesidad (por ejemplo, cardiovasculares, metabólicos, esqueléticos).

2. Debate de todos los nuevos datos disponibles sobre los efectos adversos de clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina utilizados en monoterapia o en combinación con otros anorexígenos.

3. Perfil general riesgo/beneficio de medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina.

Estos puntos fueron incluidos en la lista de preguntas remitida a los titulares de la autorización de comercialización. Los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron alegaciones escritas antes del 10 de diciembre de 1998. Los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron alegaciones verbales el 24 de marzo de 1999. Los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron información adicional antes del 1 de abril de 1999. Dictamen El CPMP, tras examinar la cuestión, de acuerdo con el Informe de Evaluación de la Remisión que figura adjunto, recomienda que se revoquen las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina y fendimetrazina (véase el Anexo II); el CPMP tiene en cuenta que, hasta esta fecha, los medicamentos que contienen fenbutrazato, mazindol, fenmetrazina y propilhexedrina no disponen de autorizaciones de comercialización en la Unión Europea. Las conclusiones científicas y los fundamentos para la revocación de las autorizaciones de comercialización figuran en el Anexo I. El presente dictamen, junto con sus anexos y apéndices, se transmite a la Comisión Europea, a los Estados miembros y a los titulares de las autorizaciones de comercialización. Londres, a 22 de abril de 1999 En nombre del CPMP Prof. J.-M. Alexandre, Presidente

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ANEXO 1 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN


CONCLUSIONES CIENTÍFICAS PRESENTADAS POR LA EMEA RESUMEN GENERAL DE LA VALORACIÓN CIENTÍFICA DE CLOBENZOREX, FENBUTRAZATO, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINA, FENMETRAZINA, FENDIMETRAZINA Y PROPILHEXEDRINA Basándose en informes en los que se señalaban alteraciones de las válvulas cardiacas en pacientes en tratamiento con amfepramona y fentermina, que tienen un mecanismo de acción similar a los principios activos enumerados arriba, y considerando los recientes descubrimientos relativos a la eficacia de los agentes anorexígenos, el 31 de agosto de 1998, Austria solicitó al CPMP, según lo dispuesto en el artículo 15a de la Directiva 75/319 del Consejo, un dictamen sobre la relación beneficio/riesgo de estos medicamentos. Los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina fueron objeto de la remisión de conformidad con este artículo 15a de la Directiva 75/319/CEE del Consejo. Debe señalarse que durante este procedimiento de remisión fueron evaluados los medicamentos con clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina. Las autorizaciones de comercialización en la UE para los medicamentos que contienen fenbutrazato y fenmetrazina fueron revocadas durante este procedimiento de evaluación de la remisión. No se realizaron evaluaciones para los medicamentos con mazindol y propilhexedrina porque los medicamentos con propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando se puso en marcha el procedimiento, de conformidad con el artículo 15a, y para los medicamentos con mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE fueron revocadas poco tiempo después de la puesta en marcha de este procedimiento de remisión según el artículo 15a. El CPMP en su reunión de los días 20-22 de abril consideró la cuestión y llegó a las siguientes conclusiones, sobre la base de los Informes de Evaluación preparados por el ponente y el ponente adjunto. SEGURIDAD Las principales cuestiones de seguridad sometidas a discusión fueron, en condiciones normales de uso, hipertensión pulmonar primaria, alteraciones de las válvulas cardiacas y efectos adversos importantes en el sistema nervioso central. Hipertensión pulmonar primaria En marzo de 1995 un informe del Grupo de Estudio de la Hipertensión Pulmonar Primaria (IPPHS) confirmó que el uso de anorexígenos está fuertemente asociado con un mayor riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria (PPH). Se identificaron factores específicos que aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar primaria, como son un IMC>30kg/m2 y una duración acumulada de tratamiento superior a 3 meses. Este riesgo fue ampliamente debatido durante el mencionado procedimiento de remisión y quedó reflejado en las consideraciones del Resumen de Características del Producto aprobado por el CPMP.

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Según datos procedentes de casos clínicos remitidos espontáneamente, se han descrito casos aislados de hipertensión pulmonar con todos los principios activos evaluados, pero estos datos no pueden usarse para expresar la incidencia.

Alteraciones de las válvulas cardiacas Durante los dos últimos años surgieron indicios de que el tratamiento con algunos agentes anorexígenos pudiera estar asociado a enfermedades de las válvulas cardiacas. La mayor parte de los casos ocurrió con anorexígenos con actividad serotoninérgica usados solos o en combinación con otros agentes anorexígenos. Aparentemente no había casos descritos de anorexígenos evaluados en este procedimiento. En relación con los datos disponibles puede concluirse que por el momento no hay prueba de asociación entre alteraciones de las válvulas cardiacas y estos anfetamínicos. Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) Estos principios activos, como agentes relacionados con los anfetamínicos, tienen unos efectos centrales típicos, como la excitación, pérdida de sueño y otros efectos graves como reacciones psicóticas o psicosis, depresión y convulsiones. Es bien conocida la posibilidad de que con los anfetamínicos, que tienen acción central, se produzca abuso o dependencia. Se sabe que el uso de clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina pueden producir tolerancia, dependencia psicológica y física y síndrome de supresión. Se han descrito casos de dependencia con todos los principios activos evaluados. EFICACIA La mayor parte de los estudios existentes se han realizado hace muchos años y no cumplen los criterios metodológicos científicos actuales en este campo:


Algunos titulares de autorización de comercialización han argumentado que conseguir una disminución del peso corporal a corto plazo puede ser de ayuda en un programa antiobesidad. Sin embargo, cuando el tratamiento se interrumpe se produce una nueva y rápida ganancia de peso y no hay estudios controlados que demuestren que este efecto a corto plazo tenga una influencia clínicamente relevante a largo plazo en el peso corporal o produzca un beneficio clínico en un programa antiobesidad.

No hay estudios controlados que demuestren una pérdida de peso a largo plazo, superior a los 3 meses, con estos principios activos. De hecho, estos estudios no pueden realizarse por la posibilidad de crear dependencia de estas sustancias. La eficacia terapéutica para el tratamiento de la obesidad requiere una perdida de peso significativa a largo plazo (al menos un año). Esta afirmación esta basada en el conocimiento científico acumulado durante años y está establecida en las recomendaciones médicas actuales; lo anterior queda reflejado en la Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota de Orientación para la Investigación Clínica de Medicamentos usados en el Control del Peso) (CPMP/EWP/281/96). También se recoge en las directrices actuales, p.ej., la Directriz Escocesa (1996), una Directriz del Royal College of Physicians (1998) y en una Directriz de la Sociedad Americana de Nutrición Clínica (1998). En conclusión, según estos criterios, que reflejan el continuo progreso científico, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad cuando se usan durante un periodo inferior o igual a 3 meses. Clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina no deben usarse más de 3 meses debido a la posibilidad de crear dependencia.

ANÁLISIS DE SEGURIDAD Y EFICACIA Con relación a la seguridad, no se han descrito casos de alteraciones de las válvulas cardiacas con estos medicamentos. El riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria se valoró adecuadamente en la Resolución de la Comisión Europea de 9 de diciembre de 1996. Estos medicamentos también se asocian con otras reacciones adversas cardiovasculares y del SNC, como la dependencia. Con relación a la eficacia, las actuales directrices nacionales y de consenso en el tratamiento de la obesidad subrayan la necesidad de la pérdida de peso corporal a largo plazo. Clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina deben usarse solamente durante 3 meses o menos, por la posibilidad de crear dependencia. Consecuentemente, considerando el conocimiento científico actual y las recomendaciones médicas en el tratamiento de la obesidad, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica. Sobre la base de estas consideraciones, los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina ofrecen una relación beneficio/riesgo desfavorable. FUNDAMENTOS PARA REVOCAR LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN Considerando que - el Comité valoró la remisión de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina según normas establecidas en el artículo 15a de la Directiva 75/ 319/CEE del Consejo.

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- el Comité evaluó los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, y fendimetrazina y no evaluó mazindol y propilhexedrina, debido a que los medicamentos que contienen propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando entró en vigor el artículo 15a del procedimiento y para los medicamentos que contienen mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE se revocaron poco tiempo después de la entrada en vigor del artículo antes citado. - el Comité acordó que existía preocupación por el perfil de la seguridad de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina debido al riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria y reacciones adversas cardiovasculares y del SNC importantes, como la dependencia. - el Comité acordó que los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina, cuando se valoran sobre la base del conocimiento científico acumulado durante años y las actuales recomendaciones médicas, carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad. - consecuentemente, el Comité consideró que el balance beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina es desfavorable y concluyó que estos medicamentos no deben mantenerse en el mercado, la EMEA ha recomendado la revocación de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex, fendimetrazina (ver Anexo II); la EMEA tomó en consideración que, en esta fecha, los medicamentos que contienen fenbutrazato, mazindol, fenmetrazina y propilhexedrina no disponen de autorizaciones de comercialización en la Unión Europea.

ANEXO II RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS MEDICAMENTOS, TITULARES DE LA



1




Medicamento Forma

farmacéutica D

Francia Laboratoires Roussel Diamant Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense Francia

Dinintel cápsula 30 mg


Dinintel cápsula 30 mg


Finedal cápsula 30 mg

2




Medicamento Forma

farmacéutica D

Francia Laboratoires Theranol Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex Francia


comprimido 20 mg


Pesex-R comprimido 22,4 m(hidrofenpro


Drenur comprimido 11,2 m(hidrofenpro


Tegisec comprimido 11,2 m(hidrofenpro


Grasmin comprimido 10 mg

España Laboratorios Lasa (Beaufour) Crta. Laurea Miró, 395 Sant Feliu de Llobregat SP-08980 Barcelona España

Dicel comprimido recubierto

10 mg

España Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74 08017 Barcelona España

Tegisec comprimido 10 mg



Forma farmacéutica

D


Antiobes Retard comprimido 20 mg

3


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Mazindol, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización

en la Unión Europea.

4

Medicamentos que contienen Meneforex con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Medicamento Forma

farmacéutica

Francia Pierre Fabre Santé 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex Francia

Incital comprimido 40 m

Alemania Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresde Alemania

Rondimen comprimido recubierto

40 m

5




Medicamento Forma

farmacéutica

Alemania Dieter Funcke (Apotheker) Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Alemania


15 m




15 m




3,5 g



15 m



solución oral 4 g/1

Luxemburgo Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe Alemania

Mirapront-N cápsula 20 m

6



Medicamento Forma

farmacéutica


Mirapront-N∗ cápsula 20 m


7


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Fenmetrazina/Fenbutrazato, estos medicamentos no disponían ya de Autorización

de Comercialización en la Unión Europea.

8




Medicamento Forma

farmacéutica D

Bélgica Labima N.V. Van Volxemlaan No 328 1190 Bruselas Bélgica

Anoran comprimido 20 mg


Plegine comprimido 10 mg

9


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Propilhexedrina, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de

Comercialización en la Unión Europea.

1

ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS MEDICAMENTOS, TITULARES DE LA



2




Forma farmacéutica



envase Francia Laboratoires Roussel Diamant

Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense Francia





Finedal cápsula 30 mg oral blíster 30

3




Forma farmacéutica



envase Francia Laboratoires Theranol

Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex Francia


comprimido 20 mg oral blíster 15 20


Pesex-R comprimido 22,4 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 20 50


Drenur comprimido 11,2 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 20 100


Tegisec comprimido 11,2 mg (hidrocloruro de fenproporex )

oral blíster 80


Grasmin comprimido 10 mg oral blíster 30

España Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74

Tegisec comprimido 10 mg oral blíster 30

4

08017 Barcelona España


Antiobes Retard comprimido 20 mg oral blíster 30


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Mazindol, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

5

Medicamentos que contienen Mefenorex con Autorización de Comercialización en la Unión Europea



Forma farmacéutica



envase Francia Pierre Fabre Santé

45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex Francia

Incital comprimido 40 mg oral Tubo de polipropileno 21

Alemania Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Alemania

Rondimen Comprimido recubierto


6




Forma farmacéutica



envase Alemania Dieter Funcke (Apotheker)

Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Alemania










3,5 g/100 ml oral frasco 30 ml



15 mg oral blíster 30 60



Solución oral 4 g/100 g oral frasco 15 ml

Luxemburgo Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe

Mirapront-N cápsula 20 mg oral blíster 30

7

Alemania

8



Medicamento Forma

farmacéutica Dosis Vía de

administración Presentación /

Tamaño del envase


Mirapront-N∗ cápsula 20 mg oral blíster 30


9


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Fenmetrazina/Fenbutrazato, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

10




Forma farmacéutica



envase Bélgica Labima N.V.

Van Volxemlaan No 328 1190 Bruselas Bélgica

Anoran comprimido 20 mg oral blíster 24


Plegine comprimido 10 mg oral blíster 20 30

11


En la fecha en que se emitió este Dictamen sobre medicamentos que contienen Propilhexedrina, estos medicamentos no disponían ya de Autorización de Comercialización en la Unión Europea.

12

ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN


13

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS PRESENTADAS POR LA EMEA RESUMEN GENERAL DE LA VALORACIÓN CIENTÍFICA DE CLOBENZOREX, FENBUTRAZATO, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRINA, FENMETRAZINA, FENDIMETRAZINA Y PROPILHEXEDRINA Basándose en informes en los que se señalaban alteraciones de las válvulas cardiacas en pacientes en tratamiento con amfepramona y fentermina, que tienen un mecanismo de acción similar a los principios activos enumerados arriba, y considerando los recientes descubrimientos relativos a la eficacia de los agentes anorexígenos, el 31 de agosto de 1998, Austria solicitó al CPMP, según lo dispuesto en el artículo 15a de la Directiva 75/319 del Consejo, un dictamen sobre la relación beneficio/riesgo de estos medicamentos. Los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina fueron objeto de la remisión de conformidad con este artículo 15a de la Directiva 75/319/CEE del Consejo. Debe señalarse que durante este procedimiento de remisión fueron evaluados los medicamentos con clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina. Las autorizaciones de comercialización en la UE para los medicamentos que contienen fenbutrazato y fenmetrazina fueron revocadas durante este procedimiento de evaluación de la remisión. No se realizaron evaluaciones para los medicamentos con mazindol y propilhexedrina porque los medicamentos con propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando se puso en marcha el procedimiento, de conformidad con el artículo 15a, y para los medicamentos con mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE fueron revocadas poco tiempo después de la puesta en marcha de este procedimiento de remisión según el artículo 15a. EFICACIA La eficacia terapéutica para el tratamiento de la obesidad requiere una pérdida de peso significativa a largo plazo (al menos un año). Esta se basa en el conocimiento científico acumulado y adquirido a lo largo de años, y figura también en las actuales recomendaciones médicas; lo anterior queda reflejado en la Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota de Orientación para la Investigacione Clínica de Medicamentos usados en el Control del Peso) (CPMP/EWP/281/96). También se manifiesta en directrices como la Directriz Escocesa (1996), en una Directriz del Royal College of Physicians (1998) y en otra Directriz de la Sociedad Americana de Nutrición Clínica (1998). La mayor parte de los estudios clínicos se han realizado hace muchos años y no cumplen los criterios de metodología científica actuales en este campo:


Algunos titulares de autorización de comercialización han argumentado que conseguir una disminución del peso corporal a corto plazo puede ser de ayuda en un

14

programa antiobesidad. Sin embargo, cuando el tratamiento se interrumpe se produce una nueva y rápida ganancia de peso y no hay estudios controlados que demuestren que este efecto a corto plazo tenga una influencia clínicamente relevante a largo plazo en el peso corporal o produzca un beneficio clínico en un programa antiobesidad. No hay estudios controlados que demuestren una pérdida de peso a largo plazo, superior a los 3 meses, con estos principios activos. De hecho, estos estudios no pueden realizarse por la posibilidad de crear dependencia de estas sustancias. En conclusión, considerando los conocimientos científicos actuales y las recomendaciones médicas en el tratamiento de la obesidad, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad, cuando se usan durante periodos inferiores o iguales a los 3 meses. Esta falta de eficacia se sustancia en una rápida recuperación del peso hasta los valores iniciales. En el marco temporal señalado, estos medicamentos carecen de valor terapéutico. Hasta la fecha, los medicamentos señalados no han sido usados en periodos superiores a los 3 meses , debido a las dudas existentes con respecto a su seguridad. Dichas dudas se refieren a la tolerancia y/o la dependencia. En consecuencia, es irrelevante hablar de uso de estos medicamentos a largo plazo, puesto que no puede considerarse un uso terapéutico durante más de 3 meses. En conclusión las sustancias clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina no podrán en ningún caso (a corto o a largo plazo) ser tenidas en cuenta para un tratamiento seguro y eficaz de la obesidad. SEGURIDAD Las principales cuestiones de seguridad sometidas a discusión fueron, en condiciones normales de uso, efectos adversos importantes en el sistema nervioso central, hipertensión pulmonar primaria y alteraciones de las válvulas cardiacas. Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) Estos principios activos, como agentes relacionados con los anfetamínicos, tienen unos efectos centrales típicos, como excitación, pérdida de sueño y otros efectos graves, como reacciones psicóticas o psicosis, depresión y convulsiones. Es bien conocida la posibilidad de que con los anfetamínicos que tienen una acción central se produzca abuso o dependencia. Se han descrito casos de dependencia con todos los principios activos evaluados. El riesgo de abuso y dependencia del medicamento impide que estos principios activos puedan ser utilizados en tratamientos a largo plazo. Hipertensión pulmonar primaria En marzo de 1995 un informe del Grupo de Estudio de la Hipertensión Pulmonar Primaria (IPPHS) confirmó que el uso de anorexígenos está fuertemente asociado con un mayor riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria (PPH). Se identificaron factores específicos que aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar

15

primaria, como son un IMC>30kg/m2 y una duración acumulada de tratamiento superior a 3 meses. Este riesgo fue ampliamente debatido durante el mencionado procedimiento de remisión y quedó reflejado en las consideraciones del Resumen de Características del Producto (RCP) aprobado por el CPMP. El CPMP reconoce que los datos posteriormente publicados por Abenhaim et al. proporcionaban un odds ratio ajustado (OR) de 1,3 para todos los anorexígenos del tipo de las anfetaminas con un amplio intervalo de confianza (95% CI; 0,4 – 4,7), que hace que el estudio IPPHS no pueda ofrecer conclusiones a este respecto. Según datos procedentes de casos clínicos remitidos espontáneamente, se han descrito casos aislados de hipertensión pulmonar primaria con todos los principios activos evaluados, pero estos datos no pueden usarse para expresar la incidencia. El CPMP concluyó que, considerando los datos comunicados espontáneamente, y en ausencia de más pruebas epidemiológicas formales, no puede excluirse por el momento la posibilidad de un riesgo incrementado de PPH asociada a estas sustancias activas.

Alteraciones de las válvulas cardiacas Durante los dos últimos años surgieron indicios de que el tratamiento con algunos agentes anorexígenos pudiera estar asociado a enfermedades de las válvulas cardiacas. La mayor parte de los casos ocurrió con anorexígenos con actividad serotoninérgica usados solos o en combinación con otros agentes anorexígenos. Aparentemente no había casos descritos de anorexígenos evaluados en este procedimiento. En relación con los datos disponibles puede concluirse que por el momento no hay prueba de asociación entre alteraciones de las válvulas cardiacas y estos anfetamínicos. ANÁLISIS DE EFICACIA Y SEGURIDAD Después de evaluar los motivos para la apelación presentados por los titulares de las autorizaciónes de comercialización y todos los datos disponibles, el CPMP llegó a las siguientes conclusiones sobre la seguridad y eficacia generales: Con relación a la eficacia, las actuales directrices nacionales y de consenso en el tratamiento de la obesidad, basadas en el conocimiento científico acumulado durante años, subrayan la necesidad de la pérdida de peso corporal a largo plazo. Clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina deben usarse solamente en periodos iguales o inferiores a los 3 meses, debido a su potencial de crear dependencia. En conclusión, considerando los conocimientos científicos actuales y las recomendaciones médicas en el tratamiento de la obesidad, clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad, cuando se usan durante periodos inferiores o iguales a los 3 meses. Esta falta de eficacia se sustancia en una rápida recuperación del peso hasta los valores iniciales. En el marco temporal señalado, estos medicamentos carecen de valor terapéutico.

16

Hasta la fecha, estas sustancias no han sido usadas en periodos superiores a los 3 meses, debido a las dudas existentes con respecto a su seguridad. Dichas dudas se refieren a la tolerancia y/o la dependencia. En consecuencia, es irrelevante hablar de uso de estos medicamentos a largo plazo, puesto que no puede considerarse un uso terapéutico durante más de 3 meses. En conclusión las sustancias clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina no podrán en ningún caso (a corto o a largo plazo) ser consideradas para un tratamiento seguro y eficaz de la obesidad. Con relación a la seguridad, estos medicamentos se asocian a otras reacciones adversas graves del sistema cardiovascular y del SNC, como la dependencia. En las Decisiones de la Comisión Europea de 9 de diciembre de 1996 se tuvo plenamente en cuenta el riesgo de hipertensión pulmonar primaria. Otros datos publicados en el estudio IPPHS no dejan clara la asociación entre anorexígenos relacionados con las anfetaminas y la incidencia de PPH. Sin embargo, existen datos comunicados espontáneamente, por lo que no puede excluirse un riesgo potencial. No se han comunicado casos de alteraciones de las válvulas cardiacas debidos a estos medicamentos. Otros ensayos clínicos con estas sustancias activas exigirían no sólo la demostración de su eficacia a largo plazo, sino que además deberían probar que las dudas con respecto a su seguridad (en particular un potencial abuso) no interfieren con los posibles beneficios. Probablemente no sería suficiente un ensayo clínico para cada sustancia, sino que sería preciso un programa clínico que durase varios años. Basándose en estas consideraciones los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbrutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina presentan un perfil beneficio/riesgo desfavorable. FUNDAMENTOS PARA REVOCAR LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN En abril de 1999 - el Comité valoró la remisión de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, fendimetrazina y propilhexedrina según normas establecidas en el artículo 15a de la Directiva 75/ 319/CEE del Consejo. - el Comité evaluó los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina, y fendimetrazina y no evaluó mazindol y propilhexedrina, debido a que los medicamentos que contienen propilhexedrina no tenían autorizaciones de comercialización en la UE cuando entró en vigor el artículo 15a del procedimiento y para los medicamentos que contienen mazindol las autorizaciones de comercialización en la UE se revocaron poco tiempo después de la entrada en vigor del artículo antes citado. - el Comité acordó que los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina, cuando se valoran sobre la base del conocimiento científico acumulado durante años y las actuales recomendaciones médicas, carecen de eficacia terapéutica en el tratamiento de la obesidad.

17

- el Comité acordó que existía preocupación por el perfil de la seguridad de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina debido al riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria y reacciones adversas cardiovasculares y del SNC importantes, como la dependencia. - consecuentemente, el Comité consideró que el balance beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenbutrazato, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrina, fenmetrazina y fendimetrazina es desfavorable y concluyó que estos medicamentos no deben mantenerse en el mercado, por lo que deberá revocarse su autorización de comercialización En mayo de 1999, los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron apelación contra el Dictamen del CPMP. El CPMP revisó los motivos de la apelación y escucho las explicaciones orales de los titulares de las autorizaciones de comercialización en su reunión de julio de 1999. El CPMP adoptó un dictamen definitivo el 31 de agosto, en el que volvía a recomendar la revocación de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex, y fendimetrazina, y que se revise el Anexo I de su Dictamen de 22 de abril de 1999. Como consecuencia de lo anterior, la EMEA ha recomendado la revocación de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que contienen clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, mefenorex y fendimetrazina ; la EMEA tomó en consideración que, en esta fecha, los medicamentos que contienen fenbutrazato, mazindol, fenmetrazina y propilhexedrina no disponen de autorizaciones de comercialización en la Unión Europea.

ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DE LOS...

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