ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL...

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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Bevacizumab 25 mg por ml. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml y 400 mg en 16 ml, respectivamente. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de ADN en células ováricas de hámster chino. Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. Líquido de incoloro a marrón pálido y de transparente a ligeramente opalescente. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Avastin (bevacizumab) está indicado en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico por vía intravenosa o con 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. 4.2 Posología y forma de administración Avastin debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad subyacente. La dosis recomendada de Avastin es de 5 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 14 días. No se recomienda la reducción de dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento debe finalizarse o suspenderse temporalmente según se indica en el epígrafe 4.4. La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrase durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. La dosis inicial debe administrarse tras la quimioterapia mientras que las dosis siguientes pueden administrarse antes o después de la quimioterapia. No administrar como pulso intravenoso o bolus. Las perfusiones de Avastin no deben administrarse o mezclarse con soluciones de glucosa (ver epígrafe 6.2). Poblaciones especiales Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Avastin no debe ser empleado en pacientes pediátricos hasta que se disponga de más datos (ver epígrafe 5.3).

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Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos. Insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. 4.3 Contraindicaciones • Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. • Hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos

humanizados o anticuerpos recombinantes humanos. • Embarazo (ver epígrafe 4.6). • Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC (ver

epígrafes 4.4 y 4.8). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Perforaciones gastrointestinales (ver epígrafe 4.8) Los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto y con un proceso inflamatorio intra-abdominal pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal durante el tratamiento con Avastin y quimioterapia. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Complicaciones en la cicatrización (ver epígrafe 4.8) Avastin puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia al menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración de Avastin en aquellos pacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. Debe interrumpirse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas. Hipertensión (ver epígrafe 4.8) Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la dosis. No existe información del efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controlada al inicio de la terapia. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Generalmente se recomienda monitorizar la tensión arterial durante la terapia. En pacientes con hipertensión grave que requiera tratamiento médico, se recomienda la interrupción temporal de Avastin hasta que se haya logrado un control adecuado de la misma. Si no se puede controlar la hipertensión con terapia médica, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente. Se debe finalizar el tratamiento en pacientes que presenten crisis hipertensivas. Proteinuria (ver epígrafe 4.8) Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de proteinuria durante el tratamiento con Avastin. Existen datos que sugieren que la proteinuria de Grado 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versión 2.0] puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes y durante la terapia. Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen proteinuria Grado 4 (síndrome nefrótico). Tromboembolismo arterial (ver epígrafe 4.8) En cinco ensayos clínicos aleatorizados, la incidencia de sucesos de tromboembolismo arterial, incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos de

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miocardio (IMs), fue mayor en los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola. Tener antecedentes de tromboembolismos arteriales o una edad de más de 65 años se asoció con un riesgo aumentado de trombosis arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se traten estos pacientes con Avastin. Se debe finalizar el tratamiento en los pacientes que desarrollen trombosis arteriales. Hemorragia El riesgo de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis cerebrales tratados con Avastin no pudo ser completamente evaluado puesto que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, Avastin no debe ser utilizado en estos pacientes (ver epígrafes 4.3 y 4.8). Los pacientes con cáncer metastásico de colon o recto pueden tener un mayor riesgo de hemorragia asociada al tumor. Se debe suspender el tratamiento con Avastin en pacientes que desarrollen hemorragia Grado 3 ó 4 durante la terapia (ver epígrafe 4.8). No existe información sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia con Avastin, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosas durante el tratamiento, no parecieron tener una tasa aumentada de hemorragia grave cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina concomitantemente con Avastin. Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)/Cardiomiopatía (ver epígrafe 4.8) El tratamiento previo con antraciclinas y/o la radiación sobre la pared torácica pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de ICC. Se debe tener precaución con los pacientes que presenten estos factores de riesgo antes de comenzar la terapia con Avastin. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacción con otros agentes antineoplásicos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que el bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina. En un estudio, las concentraciones de irinotecan fueron similares en los pacientes que recibieron Irinotecan/5-FU/ácido folínico (IFL) solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN38, metabolito activo del irinotecan, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN38 fueron de media un 33% superior en los pacientes que recibieron IFL en combinación con bevacizumab en comparación con IFL solo. Debido a la gran variabilidad interindividual y a la limitación de la muestra, no se tiene certeza de que el aumento en los niveles de SN38 observado se deba al empleo de bevacizumab. Los pacientes tratados con IFL + bevacizumab presentaron un pequeño aumento de diarrea y leucopenia (reacciones adversas conocidas del irinotecan) y también precisaron más reducciones de dosis de irinotecan. En pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecan, se debe modificar la dosis de irinotecan tal y como se describe en su Ficha Técnica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre el tratamiento con Avastin en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones (véase epígrafe 5.3). Se

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sabe que las IgGs atraviesan la placenta y es de suponer que Avastin inhiba la angiogénesis en el feto. Avastin no debe ser utilizado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante la terapia y durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis de Avastin. Lactancia No se sabe si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que la IgG materna se excreta en la leche y que bevacizumab puede dañar el crecimiento y el desarrollo del niño (ver epígrafe 5.3), se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis de Avastin. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, no hay evidencia de que el tratamiento con Avastin produzca un aumento de las reacciones adversas que podrían provocar un deterioro de la capacidad intelectual o en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas El perfil de seguridad global de Avastin está basado en los datos provenientes de 1132 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, cáncer no microcítico de pulmón localmente avanzado o metastásico y con carcinoma metastásico de mama y de próstata hormono-resistentes. Estos pacientes fueron tratados en los ensayos clínicos con Avastin solo o en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas más graves fueron: • Perforaciones gastrointestinales (ver epígrafe 4.4). • Hemorragia (ver epígrafe 4.4). • Tromboembolismo arterial (ver epígrafe 4.4). Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos con pacientes tratados con Avastin con o sin quimioterapia fueron astenia, diarrea, náusea y dolor inespecífico. Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la aparición de hipertensión y proteinuria durante la terapia con Avastin podría ser dosis-dependiente. En un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y con control activo realizado en carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g), se trataron 396 pacientes con IFL+ placebo (Brazo 1), 392 pacientes con IFL + Avastin (Brazo 2) y 109 pacientes con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) + Avastin (Brazo 3). En un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego y con control activo (Estudio AVF2192g), se estudió la seguridad de Avastin en 204 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto que no eran candidatos óptimos para el tratamiento en primera línea con irinotecan. De estos pacientes, 104 fueron tratados con 5-FU/FA + placebo (Brazo 1) y otros 100 pacientes con 5-FU/FA + Avastin (Brazo 2). La valoración general de la seguridad de estos dos estudios se muestra en la Tabla 1: Tabla 1: Valoración general de la seguridad de los estudios AVF2107g y AVF2192g

AVF2107g AVF2192g IFL + placebo

N=396

IFL + Avastin N=392

5-FU/FA + placebo N=104

5-FU/FA + Avastin N=100

Fallecimiento dentro de los 60 días tras la aleatorización 4,9% 3,0% 13,5% 5,0%

Mediana de la duración de la observación de la seguridad

28 40 23 31

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AVF2107g AVF2192g IFL + placebo

N=396

IFL + Avastin N=392

5-FU/FA + placebo N=104

5-FU/FA + Avastin N=100

(semanas) Reacciones adversas graves que conducen a fallecimiento

2,8% 2,6% 6,7% 4,0%

Reacciones adversas que provocan la suspensión del tratamiento

7,1% 8,4% 11,5% 10,0%

Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento.

En los estudios fase II y III realizados en carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g, AVF2192g), las reacciones adversas Grado 3 y 4 (sin tener en cuenta la relación causal) observadas en ≥ 10% y ≥ 1% - < 10% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con los grupos control se muestran en la Tabla 2: Tabla 2: Reacciones adversas Grado 3 y 4 (sin tener en cuenta la relación causal y que se

presentaron con una incidencia ≥ 2% superior en el brazo tratado con Avastin si se compara con el grupo control) observadas en ≥ 10%, y ≥ 1% - < 10% de los pacientes tratados con Avastin: estudios AVF2107g y AVF2192g

Frecuencia de las reacciones adversas Clasificación de órganos del sistema

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 10% Trastornos cardíacos Hipertensión ≥ 1% y <10% Trastornos cardíacos Hipertensión Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucopenia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Dolor Astenia Dolor

Trastornos gastrointestinales Diarrea

Dolor abdominal

Infecciones e infestaciones Sepsis Absceso

Trastornos del sistema nervioso Isquemia cerebral

Síncope Trastornos vasculares Trombosis venosa profunda

Tromboembolismo (Arterial)* Tromboembolismo (Arterial)*

* Agrupación de tromboembolismos arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales. Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento.

En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas de todos los grados (sin tener en cuenta la relación causal) que se observaron en los estudios fase II y III en carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g, AVF2192g) y que se presentaron en ≥ 10% y ≥ 1% - < 10% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con los grupos control: Tabla 3: Reacciones adversas de todos los grados (sin tener en cuenta la relación causal y

que se presentaron con una incidencia ≥ 10% superior en el brazo tratado con Avastin si se compara con el grupo control) que se observaron en ≥ 10%, y ≥ 1%- < 10% de los pacientes tratados con Avastin: estudios AVF2107g y AVF2192g

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Frecuencia de las reacciones adversas Clasificación de órganos del sistema

AVF2107g IFL + Avastin

AVF2192g 5-FU/FA + Avastin

≥ 10% Trastornos cardíacos Hipertensión Hipertensión Trastornos gastrointestinales Hemorragia rectal

Estomatitis Estreñimiento

Estomatitis

Trastornos generales y alteraciones en

el lugar de la administración Dolor Astenia

Dolor Fiebre

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

≥ 1% y <10% Trastornos oculares Trastornos oculares Trastornos del sistema nervioso Disgeusia Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos Epistaxis Disnea Rinitis

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo Dermatitis exfoliativa

Decoloración de la piel Piel seca

Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento.

Las reacciones adversas que se citan a continuación se han observado en pacientes tratados con Avastin y pueden estar potencialmente relacionadas con dicho tratamiento: Perforaciones gastrointestinales (ver epígrafe 4.4): Se ha asociado el uso de Avastin con casos graves de perforación gastrointestinal en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto se ha observado perforación gastrointestinal en el 1,4% - 2,0% de los pacientes tratados con Avastin. De estos casos, el 0,4% - 1% tuvieron un desenlace mortal. Hubo diferencia en el tipo y gravedad de estas reacciones, comprendiendo desde la presencia de aire libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación del colon con absceso abdominal y desenlace mortal. La característica común en estos casos fue la inflamación intrabdominal como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia. Cicatrización de heridas (ver epígrafe 4.4): Debido a que Avastin puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de cáncer metastásico de colon o recto aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos 28 días. En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía relacionada con el tumor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o de complicaciones en la cicatrización de heridas durante el tratamiento comparado con los pacientes de los grupos control.

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En el 10% - 20% de los pacientes tratados con Avastin que se sometieron a cirugía mayor mientras recibían el tratamiento se observaron reacciones adversas relacionadas con hemorragia postoperatoria o con complicaciones en la cicatrización de heridas. Hipertensión (ver epígrafe 4.4): Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión en los pacientes tratados con Avastin. Generalmente, se emplearon antihipertensivos orales para el tratamiento de la hipertensión tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento (0,7% de todos los pacientes tratados con Avastin) o la hospitalización y se produjo un caso de encefalopatía hipertensiva (0,1%). No existe una correlación entre el riesgo de la hipertensión asociada al tratamiento con Avastin y las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante. En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, el 22,4% - 32,0% de los pacientes tratados con Avastin presentaron hipertensión de cualquier grado. Se observó hipertensión Grado 3 (que requirió medicación antihipertensiva) en el 11,0% - 16,0% de los pacientes tratados con Avastin. No se observaron crisis hipertensivas (Grado 4). En la semana 24 del tratamiento, la media de la variación de la tensión arterial (TA) de los pacientes en tratamiento respecto a su TA basal fue de +4,1 a +5,4 mmHg en la TA diastólica y de + 5,5 a +8,4 mmHg en la TA sistólica. Proteinuria (ver epígrafe 4.4): Se observó proteinuria, comunicada como reacción adversa, en el 23,3 % del total de los pacientes tratados con Avastin. La gravedad de la proteinuria varió desde clínicamente asintomática, transitoria, indicios de proteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría proteinuria Grado 1. La proteinuria observada en los ensayos clínicos no se asoció a disfunción renal y rara vez requirió la supresión del tratamiento. En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto se observó proteinuria en el 21,7% - 38,0% de los pacientes tratados con Avastin. No se observó proteinuria Grado 4. Hemorragia (ver epígrafe 4.4): De todos los pacientes tratados con Avastin, un 4,0% presentó episodios de sangrado Grado 3 y 4 según escala NCI-CTC. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado grado 3 y 4 observada en los pacientes tratados con Avastin (3,1% - 5,1%) respecto a los controles (2,5% - 2,9%). Los hemorragias observadas en los estudios clínicos fueron en su mayoría hemorragias asociadas al tumor (véase más abajo) y hemorragias mucocutáneas leves. En los estudios fase I y fase II se observaron hemorragias asociadas al tumor. Se dieron hemorragias graves en el 9% (6% mortales) de los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón que recibieron tratamiento con Avastin. Estas reacciones se presentaron de forma repentina como hemoptisis masiva o grave en pacientes con células de histología escamosa y/o tumores localizados en el centro del tórax muy próximos a los vasos sanguíneos principales. En algunos casos, estas hemorragias fueron precedidas por cavernas y/o necrosis del tumor. Rara vez se observaron hemorragias asociadas al tumor en otros tipos y localizaciones tumorales, incluyendo hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en un paciente con hepatoma con metástasis no detectada en el SNC (ver epígrafe 4.3) y sangrado continuo de un sarcoma en el muslo con necrosis. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, se observaron hemorragias asociados al tumor en el 1% - 3% de los pacientes tratados con Avastin. La adición de Avastin no dio lugar a un aumento significativo en la incidencia o gravedad de los acontecimientos hemorrágicos Grado 3 ó 4.

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Durante todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea en el 20% - 40% de los pacientes tratados con Avastin. Normalmente fueron epistaxis Grado 1 según la escala NCI-CTC que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y no requirieron ningún cambio en la posología. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto se observó epistaxis en el 22,0% - 34,3% de los pacientes tratados con Avastin. Asimismo, de forma menos frecuente se produjeron hemorragias mucocutáneas leves en otras localizaciones, tales como hemorragia gingival y hemorragia vaginal. Tromboembolismo (ver epígrafe 4.4): En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos fue similar en los pacientes tratados con Avastin (18,0% - 19,4%) y en los controles (16,2% - 18,3%). Tromboembolismo arterial: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, la incidencia de los acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo ACVs, IAMs, TIAs y otros sucesos tromboembólicos arteriales fue mayor en los pacientes tratados con Avastin (3,3% - 10,0%) que en los controles (1,3% - 4,8%). En cinco estudios clínicos aleatorizados que incluyeron ensayos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto (N=1745), los acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo ACVs, IAMs, TIAs y otros sucesos tromboembólicos arteriales se presentaron en el 4,5% (45/1004) de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 2,0% (15/741) de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los acontecimientos tromboembólicos arteriales tuvieron un desenlace mortal en el 0,8% (8/1004) de los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia. En los pacientes tratados con quimioterapia sola, los acontecimientos tromboembólicos arteriales que condujeron a desenlace mortal se dieron en el 0,4% (3/741) de los pacientes. El 2,2% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia y el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola presentaron ACVs (incluyendo TIAs). El 1,9% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia presentaron IAM comparado con el 1,1% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Tromboembolismo venoso: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, se presentaron acontecimientos tromboembólicos venosos incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis en el 9,0% - 16,6% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con el 13,5% - 15,2% de los controles. No se pudo determinar si estos acontecimientos fueron debidos al cáncer subyacente de los pacientes, su quimioterapia citotóxica, Avastin u otros factores de riesgo. Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)/Cardiomiopatía: En los ensayos clínicos controlados en fase III en cáncer metastásico de mama, se observó (ICC)/cardiomiopatía en el 3% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con el 1% observado en el grupo control. La gravedad de estos acontecimientos varió desde disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta ICC sintomáticas que requirieron hospitalización y tratamiento. Todos los pacientes en tratamiento con Avastin fueron tratados previamente con antraciclinas (doxorrubicina en un intervalo de dosis acumulativas de 240–360 mg/m2). Muchos de estos pacientes también habían recibido previamente radioterapia sobre la pared torácica izquierda. Tras la terapia clínica apropiada, se observó una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda en la mayoría de estos pacientes. No hay información sobre pacientes con ICC preexistente (NYHA II-IV) al comienzo de la terapia ya que estos pacientes fueron excluidos de los estudios. En los pacientes con cáncer metastásico de colon o recto que recibieron tratamiento con Avastin no se produjo un aumento de la incidencia de ICC. Pacientes Ancianos: Los datos de 5 ensayos clínicos aleatorizados mostraron que la edad > 65 años estaba asociada con un aumento del riesgo de presentar acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos de miocardio (IMs)

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cuando se recibía tratamiento con Avastin (ver Tromboembolismo en los epígrafes 4.4 y 4.8). No se observó un aumento de la incidencia de los acontecimientos relacionados con el tratamiento con Avastin, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización, hipertensión, proteinuria, hemorragia e insuficiencia cardiaca congestiva/cardiomiopatía, en los pacientes ancianos (> 65 años) con cáncer metastásico de colon o recto que estaban recibiendo tratamiento con Avastin en comparación con los pacientes ≤ 65 años. En los estudios fase III realizados en carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g), 114 de los 392 pacientes que recibieron Avastin eran mayores de 65 años. Sólo se presentó leucopenia Grado 3/4 con una incidencia de ≥ 5% en los pacientes ancianos (> 65 años) si se compara con los pacientes ≤ 65 años. En los estudios fase II realizados en carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2192g), la mayoría de los pacientes tratados con Avastin eran mayores de 65 años (83%). El perfil de seguridad global de Avastin de este estudio fue comparable con el perfil de seguridad global observado en el estudio AVF2107g. Anomalías de Laboratorio: La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar asociados con el uso de Avastin. En todos los ensayos clínicos, las anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 observadas más frecuentemente en los pacientes tratados con Avastin fueron disminución del recuento de neutrófilos y disminución del recuento de glóbulos blancos. Las anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 que se presentaron en el ≥ 5% de los pacientes tratados en cualquiera de los ensayos con Avastin con o sin quimioterapia incluyeron disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de glóbulos blancos, presencia de proteínas en la orina, disminución del potasio en sangre, disminución del fósforo en sangre, aumento de la glucosa en sangre y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Las incidencias más altas que se observaron en el brazo IFL + Avastin relativas a la disminución del recuento de neutrófilos y a la disminución del recuento de glóbulos blancos, están posiblemente relacionadas con el aumento de las concentraciones de SN38, el metabolito activo de irinotecan (ver epígrafe 4.5). 4.9 Sobredosis La dosis más alta analizada en humanos (20 mg/kg de peso corporal, intravenosa) se asoció con migraña grave en varios pacientes. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpo monoclonal, código ATC: L01X C07 Mecanismo de acción Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor. Efectos farmacodinámicos La administración de bevacizumab o del anticuerpo murino del que se originó, a modelos xenotrasplantados de cáncer en ratones atímicos obtuvo una amplia actividad antitumoral sobre

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cánceres humanos, incluyendo colon, mama, páncreas y próstata. Se inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular. Eficacia clínica La seguridad y la eficacia de la dosis recomendada (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) en carcinoma metastático de colon o recto, fue estudiada en tres ensayos clínicos aleatorizados y con control activo, en combinación con una quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas. Avastin se combinó con dos regímenes quimioterápicos: • AVF2107g: Un esquema semanal de irinotecan/5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (IFL) durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (régimen de Saltz). • AVF0780g: En combinación con 5-fluorouracilo en bolo/ ácido folínico (5-FU/FA) durante un

total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen de Roswell Park). • AVF2192g: En combinación con 5-FU en bolo/FA durante un total de 6 semanas de cada ciclo

de 8 semanas (régimen de Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para un tratamiento de primera línea con irinotecan.

Los tres estudios evaluaron Avastin a una dosis de 5 mg/kg de peso cada dos semanas e incluyeron pacientes con carcinoma de colon o recto metastático sin tratamiento previo. Avastin en Combinación con IFL para el Tratamiento en Primera Línea del Carcinoma Metastásico de Colon o Recto (AVF2107g): En este ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y con control activo se estudió Avastin en combinación con IFL como tratamiento en primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto. Se aleatorizaron 813 pacientes para ser tratados con IFL + placebo (Brazo 1) o IFL + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas, Brazo 2) (véase Tabla 4). Un tercer grupo de 110 pacientes recibieron 5-FU en bolus/FA + Avastin (Brazo 3). Tal y como estaba planificado, se interrumpió la inclusión de pacientes en el Brazo 3 una vez que se determinó y se consideró aceptable la seguridad de Avastin con el régimen de IFL. Todos los tratamientos se administraron hasta progresión de la enfermedad. La media de edad fue de 59,4 años; el 56,6% de los pacientes tenía un ECOG 0, el 43% tenía un ECOG 1 y el 0,4% un ECOG 2. Previamente, el 15,5% habían recibido radioterapia y el 28,4% quimioterapia. Tabla 4 Pautas de tratamiento en el estudio AVF2107g Tratamiento Dosis Inicial Pauta de administración

Irinotecan 125 mg/ m2 IV

5-Fluorouracilo 500 mg/ m2 IV

Ácido folínico 20 mg/ m2 IV

Una vez por semana durante 4 semanas, cada 6 semanas

Brazo 1

Placebo IV Cada 2 semanas

Irinotecan 125 mg/ m2 IV




Brazo 2

Avastin 5 mg/kg IV Cada 2 semanas




Brazo 3

Avastin 5 mg/kg IV Cada 2 semanas

5-Fluorouracilo: inyección IV en bolo inmediatamente después de la administración de ácido folínico.

Ácido folínico: inyección IV en bolo (durante 1–2 minutos) inmediatamente después de cada dosis de irinotecan.

La variable principal de eficacia del estudio fue la duración de la supervivencia. La adición de Avastin a IFL dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global (véase Tabla 5). El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se observó en todos los subgrupos

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preestablecidos de pacientes, incluyendo aquellos definidos según la edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Los resultados de eficacia de Avastin en combinación con quimioterapia IFL se muestran en la Tabla 5. Tabla 5 Resultados de eficacia del estudio AVF2107g

AVF2107g Brazo 1

IFL + Placebo

Brazo 2

IFL + Avastina

Número de Pacientes 411 402

Supervivencia global

Mediana de tiempo (meses) 15,6 20,3

Intervalo de Confianza del 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18

Razón de riesgob 0,660

Valor de p 0,00004

Supervivencia libre de progresión


Razón de riesgo 0,54

Valor de p < 0,0001

Índice de respuesta global

Índice (%) 34,8 44,8

Intervalo de confianza del 95% 30,2−39,6 39,9−49,8

Valor de p 0,0036

Duración de la respuesta


Percentil 25–75 (meses) 4,7−11,8 6,7−15,0 a 5 mg/kg cada 2 semanas. b Relativo al brazo control.

Entre los 110 pacientes aleatorizados al Brazo 3 (5-FU/FA + Avastin), la mediana de la supervivencia global fue de 18,3 meses, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 8,8 meses, la mediana de la tasa de respuesta fue del 39 y la mediana de la duración de la respuesta fue de 8,5 meses. Avastin en Combinación con 5-FU/FA para el Tratamiento en Primera Línea del Carcinoma de Colon o Recto en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento con irinotecan en primera línea (AVF2192g): Ensayo clínico fase II, aleatorizado, doble ciego y con control activo, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de Avastin en combinación con 5-FU/FA como tratamiento en primera línea de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento en primera línea con irinotecan. Para ser incluidos, los pacientes tenían que ser más susceptibles a la toxicidad de irinotecan (≥ 65 años, tratamiento previo con radioterapia en pelvis o abdomen) o bien tener menos probabilidades de beneficiarse del tratamiento con irinotecan (PS ≥ 1, albúmina basal < 3,5 g/dl). Se aleatorizaron 105 pacientes en el brazo de 5-FU/FA + placebo y 104 pacientes en el brazo de 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas). Todos los tratamientos se administraron hasta progresión de la enfermedad. La edad media global fue de 71 años; el 28,2% de los pacientes tenían un ECOG 0, el 65,1% tenían un ECOG 1 y el 6,7% un ECOG 2. La adición de Avastin 5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/FA dio lugar a mayores índices de respuestas objetivas, supervivencia libre de progresión significativamente más larga y tendencia a una supervivencia más larga si se compara con el tratamiento con 5-FU/FA solo (véase Tabla 6). Estos datos de eficacia fueron concordantes con los resultados observados en los estudios AVF2107g y AVF0780g.

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Avastin en Combinación con 5-FU/FA para el Tratamiento en Primera Línea del Carcinoma Metastásico de Colon o Recto (AVF0780g): Ensayo clínico fase II, aleatorizado, con control activo y abierto, en el que se investigó Avastin en combinación con 5-FU/FA para el tratamiento en primera línea de cáncer colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64 años. Previamente, el 19% de los pacientes recibieron quimioterapia y el 14% radioterapia. Se aleatorizaron 71 pacientes para ser tratados con 5-FU/FA en bolo ó 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes fue tratado con 5-FU/FA en bolo + Avastin (10 mg/kg cada 2 semanas). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad. Los objetivos principales del ensayo fueron el índice de respuestas objetivas y supervivencia libre de progresión. La adición de 5 mg/kg de Avastin cada dos semanas a 5-FU/FA dio lugar a mayores tasas de respuestas objetivas, a una supervivencia libre de progresión más larga y a una tendencia a supervivencia más larga en comparación con 5-FU/FA solo (véase Tabla 6). Estos datos de eficacia son concordantes con los resultados obtenidos en el estudio AVF2107g. Los datos de eficacia de los estudios AVF0780g y AVF2192g en los que se investigó Avastin en combinación con 5-FU/FA se resumen en la Tabla 6. Tabla 6: Resultados de eficacia de los estudios AVF0780g y AVF2192g

AVF0780g AVF2192g

5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina

5-FU/FA + Avastinb

5-FU/FA + placebo

5-FU/FA + Avastin

Número de Pacientes 36 35 33 105 104

Supervivencia global

Mediana de tiempo (meses) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6

Intervalo de Confianza del 95%

10,35 – 16,95 13,63 – 19,32

Razón de riesgoc - 0,52 1,01 0,79

Valor de p 0,073 0,978 0,16

Supervivencia libre de progresión

Mediana de tiempo (meses) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Razón de riesgo 0,44 0,69 0,5

Valor de p - 0,0049 0,217 0,0002

Tasa de respuesta global

Índice (porcentaje) 16,7 40,0 24,2 15,2 26

Intervalo de confianza del 95% 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6

Valor de p 0,029 0,43 0,055

Duración de la respuesta

Mediana de tiempo (meses) NR 9,3 5,0 6,8 9,2

Percentil del 25-75 (meses) 5,5 − NR 6,1 − NR 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01 a 5 mg/kg cada 2 semanas b 10 mg/kg cada 2 semanas c Relativo al brazo control NR = No alcanzado 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los datos farmacocinéticos de bevacizumab provienen de 8 ensayos clínicos realizados en pacientes con tumores sólidos. En todos los ensayos clínicos, bevacizumab se administró en perfusión IV. El ritmo de perfusión se estableció en base a la tolerabilidad, con una duración de 90 minutos para la administración inicial. La farmacocinética de bevacizumab fue lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg.

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Absorción No aplicable. Distribución Según el análisis farmacocinético realizado en una población de 491 pacientes tratados con Avastin semanalmente, cada 2 ó 3 semanas, a dosis entre 1 y 20 mg/kg, el volumen del compartimento central (Vc) fue de 2,92l. Además, los resultados indican que, tras corregir según el peso corporal, los hombres tenían mayor Vc (+ 22%) que las mujeres. Metabolismo La evaluación del metabolismo de bevacizumab en conejos, tras la administración de una dosis única IV de 125I-bevacizumab indicó que su perfil metabólico era similar al esperado para una IgG nativa que no se uniera al VEGF. Eliminación El aclaramiento de bevacizumab fue de 0,231 l/día. El volumen del compartimento central (Vc) y el aclaramiento se corresponden con una vida media inicial de 1,4 días y final de alrededor de 20 días. Esta vida media concuerda con la de eliminación final de la IgG humana endógena, que es de 18 a 23 días. En pacientes con la albúmina baja (≤ 29g/l) y la fosfatasa alcalina alta (≥ 484U/l) (ambos marcadores de la gravedad de la enfermedad), el aclaramiento fue aproximadamente un 20% mayor que en pacientes con valores de laboratorio dentro de la media habitual. Farmacocinética en Poblaciones Especiales Se evaluaron las características farmacocinéticas en la población para determinar los efectos de las características demográficas. Los resultados mostraron que no existe una diferencia significativa en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la edad. Niños y adolescentes: No se ha estudiado la farmacocinética de bevacizumab en pacientes pediátricos. Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En estudios de hasta 26 semanas de duración realizados con macacos, se observó displasia ósea en animales jóvenes con cartílagos de crecimiento abiertos, a concentraciones séricas medias de bevacizumab inferiores a las esperadas con dosis recomendadas para los humanos. En conejos, se ha observado que bevacizumab inhibe la cicatrización a dosis inferiores a la dosis clínica recomendada. Se ha observado que los efectos sobre la cicatrización son completamente reversibles. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de bevacizumab. No se han llevado a cabo estudios específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, puede esperarse un efecto adverso sobre la fertilidad femenina ya que en estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales, se ha observado una inhibición de la maduración de los folículos ováricos, una disminución/ausencia del cuerpo lúteo y una disminución asociada del peso de ovarios y útero así como una disminución en el número de ciclos menstruales. Se ha observado que bevacizumab es embriotóxico y teratogénico en conejos. Entre los efectos observados se incluyen disminución del peso corporal materno y fetal, aumento del número de resorciones fetales y aumento de la incidencia de malformaciones morfológicas y esqueléticas del feto. Las consecuencias negativas sobre el feto se observaron a todas las dosis estudiadas. Con la dosis más

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baja empleada, la media de concentraciones séricas fue aproximadamente 3 veces mayor que en humanos tratados con 5 mg/kg cada 2 semanas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Trehalosa dihidrato Fosfato sódico Polisorbato 20 Agua para inyección 6.2 Incompatibilidades Se ha observado un perfil de degradación de bevacizumab dependiente de la concentración cuando se diluye con soluciones de glucosa (5%). 6.3 Periodo de validez 2 años. Se ha establecido que la estabilidad química y física para poder utilizar la disolución en 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico es de 48 horas entre 2°C y 30°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se realice bajo condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales de un solo uso (Vidrio tipo I) con tapón de goma butílica que contienen 100 mg de bevacizumab en 4 ml de concentrado de solución para perfusión. Viales de un solo uso (Vidrio tipo I) con tapón de goma butílica que contienen 400 mg de bevacizumab en 16 ml de concentrado de solución para perfusión. Envase de 1 vial que contiene 4 ml. Envase de 1 vial que contiene 16 ml. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Avastin no contiene ningún conservante antimicrobiano, por lo tanto, se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de la disolución preparada. Avastin debe ser preparado por un profesional de la salud empleando técnicas asépticas. Extraer la cantidad necesaria de bevacizumab para alcanzar una dosis de 5 mg/kg de peso corporal y diluirla con solución para inyección de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico en un volumen total de 100 ml. Desechar la cantidad no utilizada que quede en el vial debido a que el producto no contiene conservantes. Los medicamentos de uso parenteral deben comprobarse visualmente antes de su administración para detectar la posible existencia de partículas o decoloración.

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No se han observado incompatibilidades entre Avastin y el equipo de perfusión o las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY United Kingdom 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. FABRICANTE DE LA SUSTANCIA BIOLÓGICA ACTIVA Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. FABRICANTE DE LA SUSTANCIA BIOLÓGICA ACTIVA Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante de la sustancia biológica activa Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 USA Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Alemania B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de esta autorización de comercialización debe informar a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización de este medicamento autorizado mediante esta decisión.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión Bevacizumab 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Trehalosa dihidrato, fosfato sódico, polisorbato 20, agua para inyección. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Concentrado para solución para perfusión 100 mg 1 vial de 4 ml 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Para administración intravenosa tras dilución Lea el prospecto antes de su empleo 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO Este medicamento no contiene ningún conservante. 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en envera (2°C – 8°C). No congelar. Mantener el vial en el cartonaje exterior para protegerlo de la luz.

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10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO

O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS VIAL 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Para administración intravenosa tras dilución 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES Bevacizumab, 100 mg, 4 ml

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión Bevacizumab 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 400 mg de bevacizumab. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Trehalosa dihidrato, fosfato sódico, polisorbato 20, agua para inyección. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Concentrado para solución para perfusión 400 mg 1 vial de 16 ml 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Para administración intravenosa tras dilución Lea el prospecto antes de su empleo 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO Este medicamento no contiene ningún conservante. 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en envera (2°C – 8°C).

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No congelar. Mantener el vial en el cartonaje exterior para protegerlo de la luz 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO

O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS VIAL 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Para administración intravenosa tras dilución 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES Bevacizumab, 400 mg, 16 ml

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. Qué es Avastin y para qué se utiliza 2. Antes de usar Avastin 3. Cómo usar Avastin 4. Posibles efectos adversos 5 Conservación de Avastin 6. Información adicional Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión bevacizumab - El principio activo es bevacizumab. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml ó

400 mg de bevacizumab en 16 ml. - Los demás componentes son trehalosa dihidrato, fosfato sódico, polisorbato 20 y agua para inyección. Titular de la autorización de comercialización Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido Fabricante Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germany. 1. QUÉ ES AVASTIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA Avastin se emplea para el tratamiento del cáncer avanzado en el intestino grueso, esto es, en el colon o recto. Este medicamento se administrará con quimioterapia que contenga otros medicamentos llamados 5-fluorouracilo y ácido folínico. Otro medicamento llamado irinotecan también puede ser añadido a la quimioterapia. Avastin contiene bevacizumab como sustancia activa, el cual es un anticuerpo monoclonal humanizado. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que reconocen específicamente y se unen a otras proteínas únicas que existen en el organismo. El bevacizumab se une de forma selectiva a una proteína que se llama factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que se localiza en el revestimiento de los vasos sanguíneos y linfáticos del organismo. El VEGF hace que los vasos sanguíneos crezcan dentro del tumor de forma que estos vasos alimentan el tumor con nutrientes y oxígeno. Cuando el bevacizumab se une al VEGF, el VEGF no puede hacer su función de forma adecuada. Esta unión hace que el tumor no pueda crecer ya que se bloquea su crecimiento al no poder llevar los vasos sanguíneos los nutrientes y el oxígeno que el tumor necesita. Cada envase de Avastin concentrado para solución para perfusión contiene un vial. Este vial contiene bien 4 ml ó 16 ml de un concentrado líquido de incoloro a marrón pálido, ligeramente opaco. El concentrado debe ser diluido antes de su uso para preparar una solución para perfusión intravenosa.

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2. ANTES DE USAR AVASTIN No use Avastin si: - es hipersensible (alérgico) a bevacizumab o a cualquiera de los demás componentes de Avastin. - es hipersensible (alérgico) a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO) o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. - tiene un tumor cerebral y no ha recibido tratamiento para dicho tumor. - está embarazada. Tenga especial cuidado con Avastin: - si Vd tiene inflamación abdominal (p. ej. diverticulitis, úlcera de estómago, colitis producida por la quimioterapia), ya que es posible que Avastin y la quimioterapia puedan aumentar el riesgo de provocar agujeros en la pared del intestino. - si Vd va a ser operado, si Vd ha sido intervenido con cirugía mayor en los últimos 28 días o si Vd aún tiene una herida sin cicatrizar tras haber sido operado, no debe usar este medicamento ya que Avastin puede aumentar el riesgo de hemorragias o puede aumentar el riesgo de que se

produzcan problemas con la cicatrización de heridas tras la intervención quirúrgica. - si Vd tiene la tensión de la sangre elevada y no la tiene bien controlada con los medicamentos para la tensión, ya que el Avastin puede aumentar la incidencia de tener

elevación de la tensión de la sangre. - si Vd tiene la tensión de la sangre elevada, ya que puede tener un mayor riesgo de tener

proteínas en la orina. - si Vd es mayor de 65 años y también ha tenido en el pasado embolias en sus arterias (éstas son un tipo de vasos sanguíneos), ya que estos factores pueden aumentar el riesgo de que se produzcan en el futuro embolias en las arterias. - si Vd o su familia tienen tendencia a tener problemas de hemorragias o Vd está tomando medicamentos que diluyen la sangre para el tratamiento de embolias. - si Vd ha sido tratado recientemente con antraciclinas (un tipo específico de antibióticos empleados como quimioterapia) o ha recibido radioterapia en el pecho, ya que Avastin puede aumentar el riesgo de que el corazón se debilite. Por favor, consulte a su médico incluso si cualquiera de estas situaciones le ha ocurrido a Vd en el pasado. Embarazo No debe usar Avastin si está embarazada. Avastin puede dañar al feto ya que puede frenar la formación de nuevos vasos sanguíneos. Su médico le recomendará que Vd emplee medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Avastin y al menos hasta 6 meses después de que Vd haya recibido la última dosis de Avastin. Informe de inmediato a su médico si está embarazada, si se queda embarazada durante el tratamiento con Avastin o si planea tener familia en un futuro próximo. Lactancia No debe amamantar a su bebé durante el tratamiento con Avastin y al menos hasta 6 meses después de que Vd haya recibido la última dosis de Avastin, ya que Avastin puede interferir en el crecimiento y desarrollo de su niño.

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Conducción y uso de máquinas: No se ha observado que Avastin pueda afectar a su capacidad para conducir o manejar maquinaria. Uso de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Si Vd también está siendo tratado con irinotecan, otro quimioterápico que puede ser empleado para el tratamiento del cáncer avanzado del intestino grueso, su médico puede cambiar la dosis del irinotecan que está recibiendo en caso de que Vd tenga diarrea grave o reducción grave en la sangre del número de células sanguíneas blancas. 3. CÓMO USAR AVASTIN Dosis y frecuencia de administración La dosis de Avastin necesaria depende de su peso. La dosis recomendada es de 5 mg por kilo de peso. Su médico le prescribirá la dosis de Avastin más adecuada para Vd. Usted será tratado con Avastin una vez cada 2 semanas. El número de perfusiones que Vd reciba dependerá de cómo responda al tratamiento y deberá continuar dicho tratamiento hasta que Avastin no pueda frenar el crecimiento del tumor. Su médico le comentará estos detalles. Método y vía de administración Avastin es un concentrado para solución para perfusión. Dependiendo de la dosis que le hayan prescrito, algo o todo el contenido del vial de Avastin se diluirá con solución salina antes de su administración. Un médico o enfermera le administrará esta solución diluida de Avastin como perfusión intravenosa. La primera perfusión se la administrarán en 90 minutos y tras la administración de sus quimioterápicos. Si tolera bien esta perfusión, la segunda se la podrán administrar en 60 minutos. Las perfusiones posteriores se le administrarán en 30 minutos. Tras la primera dosis, el Avastin se podrá administrar antes o después de la quimioterapia. Mientras esté en tratamiento con este medicamento: La administración de Avastin deberá interrumpirse temporalmente: - si Vd desarrolla tensión sanguínea alta grave que requiera tratamiento con medicamentos para la

tensión sanguínea, - si tiene problemas de cicatrización de heridas tras cirugía, - si le han operado. La administración de Avastin deberá suspenderse de forma permanente si Vd tiene: - tensión sanguínea alta grave que no pueda ser controlada con medicamentos para la tensión; o

en caso de que se produzca una subida repentina grave de la tensión, - proteínas en la orina acompañado de hinchazón del cuerpo, - un agujero en la pared de su intestino, - embolia en sus arterias, - cualquier hemorragia grave. Si Vd. usa más Avastin del que debiera: - puede tener migraña grave. Si esto ocurriera, debe comentárselo a su médico o farmacéutico inmediatamente. Si olvida la administración de una dosis de Avastin: - su médico decidirá cuándo se le debe administrar la siguiente dosis de Avastin. Su médico le comentará este asunto. Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con Avastin: La interrupción del tratamiento con Avastin puede suprimir su efecto sobre el crecimiento del tumor. No interrumpa el tratamiento con Avastin a menos que lo haya comentado con su médico.

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4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Avastin puede tener efectos adversos. Los efectos adversos que se mencionan a continuación se han observado cuando se administra Avastin con quimioterapia. Esto no significa necesariamente que estos efectos adversos fueran estrictamente causados por Avastin. Los efectos adversos descritos como muy frecuentes se presentaron en más de 1 de cada 10 pacientes. Los efectos adversos descritos como frecuentes se presentaron en hasta 1 paciente de cada 10. Los efectos adversos frecuentes (hasta en 1 de cada 10 pacientes) más graves son: - perforación del intestino, - sangrado, - bloqueo de las arterias por embolias. Los efectos adversos graves que pueden ser muy frecuentes (en más de 1 de cada 10 pacientes) incluyen: - tensión sanguínea alta, - problemas con la cicatrización de heridas tras cirugía. Los efectos adversos graves que pueden ser frecuentes (hasta en 1 de cada 10 pacientes) incluyen: - disminución en la sangre del número de células blancas, - sangrado asociado al tumor, - falta de energía, - dolor abdominal, - diarrea, - dolor, - embolia en las venas de las piernas, - focos localizados de pus, - infección en la sangre, - disminución de la sangre suministrada al cerebro, - embolia en las arterias que puede provocar una apoplejía y un ataque al corazón, - desmayo. Si aprecia cualquiera de estos efectos adversos mencionados, busque ayuda médica de forma inmediata. Los efectos adversos muy frecuentes (se dan en más de 1 de cada 10 pacientes) que no fueron graves son: - tensión sanguínea alta, - dolor, - falta de energía, - estreñimiento, sangrado por la parte inferior del intestino grueso, inflamación de la boca, - pérdida del apetito, - proteínas en la orina, - sangrado por la nariz, - fiebre. Los efectos adversos frecuentes (hasta en 1 de cada 10 pacientes) que no fueron graves fueron: - falta de aire, - sangrado por la nariz, - rinorrea (moqueo), - piel seca, descamación e inflamación de la piel, cambio del color de la piel, - cambio en el sentido del gusto, - problemas oculares (lagrimeo).

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Otros efectos adversos menos frecuentes de cualquier gravedad que se observaron fueron fallo cardíaco y sangrado de la mucosa de la boca o de la vagina. Algunos efectos adversos son más frecuentes en ancianos. Estos efectos adversos pueden ser embolia en las arterias que puede provocar apoplejía o un ataque cardíaco. Además, los pacientes ancianos tienen mayor riesgo de que se reduzca el número de células sanguíneas blancas. Si aprecia cualquiera de estos efectos adversos mencionados, busque ayuda médica de forma inmediata. Avastin también puede causar cambios en las pruebas de laboratorio que le haga su médico, estos cambios pueden ser reducción del número de células blancas en la sangre, en particular neutrófilos (un tipo de células blancas), presencia de proteínas en la orina, disminución del potasio (un metal) en sangre, disminución del fósforo (un mineral) en sangre, aumento del azúcar en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina (una enzima) en sangre, disminución de la hemoglobina y disminución del sodio (un metal). Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE AVASTIN Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje exterior y en la etiqueta del vial. Las soluciones para perfusión deben emplearse inmediatamente tras su dilución. Deseche cualquier resto de medicamento que no haya utilizado. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

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Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL...

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