Aliskiren

Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina

Laragh JH. 1989.

ECA

Retención de Na+/H2OVasoconstricción

Hipertensión

Aldosterona

Renina

Angiotensinógeno

Ang I

Receptor AT1

Ang II

Concepción clásica del sistema renina

Vasoconstricciónglomerular

Inflamación Fibrosis

Riñón

Hipertrofia Fibrosis Vasoconstricción

Corazón

Vasoconstricción

Cerebro

Hiperplasia/Hipertrofia Inflamación Oxidación Fibrosis

VasosCiclo de retroalimentación

Receptor AT1

ReninaAng I

Angiotensinógeno

Ang II

Efectos biológicos

ECA

ARA2

IECA

ARP

Müller DN & Luft FC. 2006.

Los IECA y los ARA II provocan elevaciones compensatorias en la ARP

Ciclo de retroalimentación

Receptor AT1

ReninaAng I

Angiotensinógeno

Ang II

Inhibidor directo de la renina

Efectos biológicos

ECAARP

Müller DN & Luft FC. 2006.

Aliskiren neutraliza el aumento de la ARP

AngiotensinógenoAliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición del angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina

Renina

Aliskiren

Adaptado de Wood JM, et al. 2003.

Aliskiren inhibe la renina directamente

↓↑↓↓Aliskiren↑↑↑↑ARA II↑↑↓↑IECA

ARPReninaAng IIAng I

Ciclo de retroalimentación

Receptor AT1

ReninaAng I

Angiotensinógeno

Ang II

Inhibidor directo de la renina

ARA

ECA

Vías no ECA

IECA

Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina

Vaidyanathan S, et al. 2006

• Vida media de aproximadamente 40 horas– apoya la posología de una dosis diaria

• Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis

• Vía principal de eliminación:– La mayor parte de su eliminación es fecal– Cociente de extracción hepática ~12%– Eliminación renal <10% – El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con

disfunción renal o hepática– No necesario ajuste dosis en > 65 años– Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98

Perfil farmacocinético de aliskiren

• Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP

• No existen interacciones farmacológicas relevantes de aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos:

– warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino

– los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)

Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual

10

5

0

−5

−10

−15

Reducciones significativas en la presión arterial media mantenidas durante 24 horas

en mediciones ambulatorias

Δ PADRA(mm Hg)

Placebo (n=165)

Aliskiren 150 mg (n=172)

Aliskiren 300 mg (n=169)

Tiempo tras la dosis (en horas)

240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Mitchell J, et al. 2006

Reducciones significativas en la presión arterial media durante 24 horas

Placebo (n=165)Aliskiren 150 mg (n=172)

Aliskiren 300 mg (n=169)Aliskiren 600 mg (n=166)

0

−20

−5

−10

−15

Δ PAD sed. (mm Hg)

Retirada del fármaco

100 1 2 3 4 5 6 7 8 9Semana

Efectos persistentes tras la retirada

0

−10

−5

−15

−20

Aliskiren en monoterapia. Cambios en PAS y PAD

Medio de presión arterial

***p <0,0001 en comparación con el placebo

Placebo 150 300 600

Aliskiren (mg)

150 300 600Placebo

n=166n=166n=167n=163

***

−4,9

−10,3−11,1

−12,5*** ***

n=166n=169n=167n=163

***

−3,8

−13,0−14,7 −15,8

******PAD

PAS

Aliskiren (mg)

Aliskiren versus HCTZ

0

−15

−5

−25

−10

Aliskiren 300 mg

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs HCTZ

HCTZ 25 mg

−20

PAD PAS

Sem 12 Sem 26

*−20,3

−18,6−17,4

−14,7

*****

−14,2−13,0

Sem 12 Sem 26

−12,2−10,3

***Δ –1,9

Δ –1,2

Δ –2,7

Δ –1,7

Aliskiren en monoterapia versus ramipril

0

−15

−10

−20

−5

Ramipril 5

Aliskiren 150

Sem 6 Sem 12

n=420 n=422

−11,26−9,71

*

PAD

Sem 6 Sem 12

n=420 n=422

−11,32

−14,00**

PAS

n=420 n=422

−10,51−9,52

†

n=420 n=422

−10,48−12,93

**Δ −1,55

Δ −2,68

*p<0,05; **p<0,01 vs ramipril †p<0,0001

Aliskiren 300mg

Ramipril 10 mg

Δ −2,45Δ −0,99

Aliskiren en monoterapia Versus Irbesartan

0

−15

−5

−20

−10

n = 133n = 130n = 127n = 130

** ****

Placebo 150 300 150

*p < 0,02 vs placebo **p < 0,005 vs placebo ***p < 0,001 vs placebo

n = 133n = 130n = 127n = 130

***

******

Aliskiren (mg)

PAD PAS

Irbesartán(mg) Aliskiren (mg)

Irbesartán(mg)

Placebo 150 300 150

−12

0

−8

PAD PAS

−2−4−6

−10

−14 ***

n=187n=178n=180

−8,46

−4,84

−8,04

−10,98

−4,96

−9,63***

n=187n=178n=180

***p<0,001 en comparación con amlodipino 5 mg

Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg

Amlodipino 10 mgAmlodipino 5 mg

Aliskiren y amlodipino

Edemas y Aliskiren

n=180 n=178 n=187

3,4

11,2

4

8

2,1

Incidencia de edema (%)

Amlodipino5 mg

Amlodipino10 mg

Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg

0

12

2

6

10

Drummond W. et al. J Clin Hypertension 2007: 9(10):742-750

PlaceboAliskiren

75 mgAliskiren 150 mg

Aliskiren 300 mg

Aliskiren 600 mg

n=781 n=478 n=774 n=768 n=296

Cualquier AAG, n (%) 5 (0,6) 3 (0,6) 3 (0,4) 4 (0,5) 1 (0,3)

Acontecimientos adversos, referidos por ≥2% de los pacientes de cualquier grupo, n (%)

Cefalea 68 (8,7) 31 (6,5) 42 (5,4) 44 (5,7) 15 (5,1)

Nasofaringitis 45 (5,8) 34 (7,1) 33 (4,3) 29 (3,8) 5 (1,7)**

Diarrea 9 (1,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 18 (2,3) 28 (9,5)†

Mareos 17 (2,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 19 (2,5) 8 (2,7)

Cansancio 12 (1,5) 11 (2,3) 5 (0,6) 13 (1,7) 7 (2,4)

Infección vías respiratorias

12 (1,5) 4 (0,8) 7 (0,9) 13 (1,7) 7 (2,4)

Edema periférico 5 (0,6) 5 (1,0) 6 (0,8) 7 (0,9) 6 (2,0)

Estreñimiento 5 (0,6) 5 (1,0) 1 (0,1) 5 (0,7) 6 (2,0)

Seguridad y tolerabilidad similares a placebo

Aliskiren se localiza en glomérulos y arterias renales

Feldman D, et al. 2006.

• Diabetes mellitus tipo 2• Duración diabetes: 13 – 14 años• Hg Glicosilada 8 %

• Nefropatía diabética establecida:• Cociente Proteinas/Creatinina > 300 mg/dl (media 550 mg/g)• Creatinina:

– Hombres: 1.3 mg/dl– Mujeres:1.1 mg/dl

• MDRD > 60/ ml/min/1.73 m2SC• IMC 33 kg/m2

• Dislipemia: 25 %• COL-LDL: 104 mg/dl

Estudio AVOID – Diseño

Estudio AVOID – Diseño

• Todos los pacientes reciben 100 mg de losartán y tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período doble ciego. Objetivo TA < 130/80

• Titulación forzada después de 12 semanas.

• Todos los tratamientos se administran una vez al día.

12–14 semanas

Placebo

Aliskiren 150 mg

+

12 semanas 12 semanas

Placebo

Aliskiren 300 mg

Aleatorización

Abierto Doble ciego

Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo

Parving et al. NEJM 2008

VariableAliskiren(n=301)

Placebo (n=298)

Presión arterial media mmHg

Sistólica 135 ± 12 134 ± 12

Diastólica 78 ± 8 77 ± 9

Cociente Proteínas /creatinina orina mg/g 513 (463–569) 553 (502–609)

TFG medio, ml/min/1,73 m2 68,5 ± 25,7 66,8 ± 24,5

% pacientes con 3 o más fármacos 59.8 % 67.1 %

Valores basales de laboratorio

CA 51 %. BB 34 % . Diuréticos: 34 %. Alfa-bloqueantes: 15 %

No hubo diferencia de PA entre los dos grupos

El valor basal era el de la Semana 0 (Día 1)

60

140

PA media sedestación (mmHg)

130120110

20161284–2Semana

24

Sistólica

Diastólica

100908070

22181410620

Aliskiren Placebo

Tratamiento antihipertensivo óptimo +

Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg

Cambio medio de la Cociente Alb/Cr orina en la semana 24 respecto al valor basal (%)

0

−15

−20

−10

−5

n=289n=287

−18

5 2

*Tratamiento óptimo

+ placebo

Reducción de la proteinuria 20%

p< 0,0009 vs placebo

Pacientes con reducción del Cociente Alb/Cr orina ≥50% en la semana 24, respecto al valor basal (%)

25

10

0

15

20

30

12,5

5n=289n=287

24,7*

Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg

Tratamiento óptimo + placebo

Reduccion de la proteinuria ≥ 50%

*p=0,0002 vs placebo

Filtrado Glomerular (eTFG)

70

eTFG basal medio y al final de la Semana 24 (ml/min/1,73 m2)

65

60

55

p=0,0695*

Basal

Semana 24

Tratamiento óptimo + aliskiren(n=295)

Tratamiento óptimo+ placebo(n=291)

68,566,9

66,1

63,1

Efecto de los tratamientos del estudio sobre los valores de laboratorio

Tratamiento antihipertensivo óptimo +

Aliskiren (n=299)

Placebo(n=297)

Potasio <3,5 mEq/l, n (%) 15 (5,0) 11 (3,7)

>5,5 mEq/l, n (%) 41 (13,7) 32 (10,8)

≥6,0 mEq/l, n (%) 14 ( 4,7)† 5 (1,7)

Creatinina >2,0 mg/dl, n (%) 37 (12,4)* 54 (18,2)

BUN >40,0 mg/dl, n (%) 65 (21,7) 66 (22,2)

• La incidencia de un potasio sérico >6,0 mEq/l fue numéricamente superior, aunque no de manera estadística, con aliskiren en comparación con placebo (p=0,059)

• El porcentaje de pacientes con niveles de creatinina >2,0 mg/dl fue significativamente superior con placebo en comparación con aliskiren (p=0,049)

Resumen AVOID

• Aliskiren 300 mg produjo una reducción adicional y significativa del cociente Prot/Cr en orina, respecto al valor basal, de hasta un 20% en comparación con placebo.

• Un porcentaje significativamente superior de pacientes tratados con aliskiren 300 mg experimentó una reducción del Cociente Prot/Cr ≥50%, respecto al valor basal, en comparación con placebo.

• El efecto de aliskiren sobre la UACR parece ser independiente del nivel de control de la PA.

• Aliskiren mostró una tolerabilidad similar a la del placebo en este estudio

Estudio ALOFT – Diseño

12 semanas2 semanas

Placebo

Placebo una vez al día

Aliskiren 150 mg una vez al día

Tratamiento convencional de la IC continuado a lo largo del estudio en todos

los pacientes, que debe incluir IECA o ARA II, pero no ambos

+

Aleatorización

simple ciego doble ciego

McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-24

Estudio ALOFT – Objetivos

Objetivo primario:

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de aliskiren 150 mg añadido al tratamiento convencional en pacientes con hipertensión e IC estable.

Objetivos secundarios:• Efecto del aliskiren sobre BNP, N-terminal proBNP (NT-proBNP)

• Efecto del aliskiren sobre la función ventricular izquierda (VI) medida por ecocardiografía.

• Efecto del aliskiren sobre la mejora de signos y síntomas de IC

• Efecto del aliskiren sobre la PA

Tratamiento óptimo de la IC+

Aliskiren 150 mg(n=156)

Placebo(n=146)

Historia de IC

FEVI, n (%) ≤40% 125 (80) 113 (77)

>40% 31 (20) 33 (23)

NYHA Clase II, n (%) 98 (63) 87 (60)

NHYA Clase III, n (%) 56 (36) 58 (40)

Tratamiento concomitante para IC estable

ARA % 16 14

IECA, % 83 84

Betabloqueante, % 94 95

Antagonista de la aldosterona, % 33 34

Historia de IC y tratamientos concomitantes

NYHA – New York Heart Association

Aliskiren reduce significativamente el BNP

Cambio medio del BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12,

−10

−40

−70

−30

−20

0

−50

Tratamiento óptimo de IC+ Aliskiren 150 mg

Tratamiento óptimo IC+Placebo

−60

n=137n=148

−61,0

−12,2

p=0,0160

Concentración basal de BNP = 291 pg/ml

Aliskiren reduce de manera significativa los niveles de NT-proBNP en comparación con placebo

Cambio medio de NT-pro-BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12

Tratamiento óptimo para IC+ Aliskiren 150 mg

Tratamiento óptimo para IC+Placebo

500

200

–200

300400

600

1000

–100

–300

p=0,0106

n=137

n=127

700800

–243,6

761,7

Resumen ALOFT

• Los resultados de ALOFT indican que aliskiren presenta una tolerabilidad similar a la del placebo cuando se administra, junto al tratamiento convencional, a pacientes con IC estable.

• Aliskiren 150 mg redujo de manera significativa las concentraciones plasmáticas de BNP.

• Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas en el estudio ALOFT, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC.

Aliskiren, eficacia en combinación

•Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista

•Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA

•Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)