AINES

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDORespuesta neuroendcrina / Respuesta general de StressRespiratoriasCardiovascularesGastrointestinalesUrinariasMusculosquelticas.

Respuesta general de StressEndocrina/Metabolica ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1 insulinaFlujo hidroelectroltico Retencin de H2O y Na+

Efectos RespiratoriosCRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/perfusin

MovilidadNeumonia hipostsica Vol. Minuto

Capacidad vital CRF Ventilacion alveolar AtelectasiasV/Q inadecuadoDolor Agudo

Efectos respiratoriosDao ventilatorioEspasmo muscularDebilidad muscularSupresin de la tosColapso lobularInfeccion/NeumoniaDolor AgudoHipoxemia

Efectos cardiovascularesHiperactividad SimpticaVasoconstriccin Coronaria Ansiedad y Dolor Isquemia Angina pectoris IAM FC, RVP, TA, output cardiacoIsquemiaDolor Agudo

Efectos en circulacin perifrica Flujo sanguineo visceral Retorno venoso Trombosis venosa/embolismoDolor Agudo

Efectos Gastrointestinales y UrinariosUrinariosGastrointestinalesHiperactividad simpticaActividad esfinter urinarioRetencin urinaria SecrecionesIntestinalesTono esfinteriano musculo lisoMotilidad intestinalDolor Agudo

Efectos MusculoesquelticosSensibilidad de receptores perifricosEspasmo muscularHiperactividad simpticaDolor Agudo

Efectos musculoesquelticos(cont.) MovilidadMetabolismo muscular disminuidoAtrofia muscularPerdida de la funcin muscular normalVasoconstriccin reflejaDolor Agudo

Efectos en los sistemas de transmisin del dolor Nocicepcin perifrica Excitabilidad nerviosaDolor prolongadoDolor CrnicoDao en los sistemas de transmisin espinalDolor Agudo Hiperalgesia 1aria y 2aria Alodinia

Efectos PsicolgicosDolor AgudoAnsiedadDepresinInsomnio

Otros efectosRetardo en la reparacin del traumaInmunosupresinHipercoagulabilidad

Ventajas de un efectivo tratamiento del DolorSatisfaccin y confort del pacienteMovilizacin temprana Estadia hospitalaria Costos

Los derechos de los pacientesLos pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnstico y tratamiento del Dolor.Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado.Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor

En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales).

Accin FarmacolgicaAINEOpioidesAnalgesiaLugar de AccinPref.. PerifricaPreferentemente centralEficacia*Moderada IntensaUsos ClnicosCefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.Dolores viscerales o dolores intensos.Otras AccionesAntitrmica.Antiinflamatoria.Antiagregante.Narcosis, sueo, dependencia y tolerancia.

ClasificacinSegn su estructura qumica

Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida.

Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

AINEs- Clasificacin s/grupo qumicoSALICILATOSCIDO ACETILSALICLICOACETILSALICILATO DE LISINASALICILATO DE SODIOPARAMINOFENOLACETAMINOFENO O PARACETAMOLPIRAZOLONASDIPIRONAFENILBUTAZONA (RETIRADA)AZAPROPAZONA

Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicos-antipirticos pero NOantiinflamatorios

INDOLESINDOMETACINAACEMETACINAPROGLUMETACINAARILACTICOS oFENILACTICOSDICLOFENAC SDICOACECLOFENAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumico

AINEs- Clasificacin s/grupo qumicoFENAMATOSARILANTRANILICOSMEFENAMICOFLUFENAMATO DE AlTALNIFLUMATOTOLFENMICOPIRROLACTICOKETOROLACPIRANOACTICOETODOLAC

AINEs- Clasificacin s/grupo qumicoDeriv.SULFANILIDANIMESULIDADeriv.NAFTILALCANONANABUMETONAOXICAMESPIROXICAMTENOXICAMMELOXICAM (+COX2)

AINEs- Clasificacin s/grupo qumicoDerivados del cido propinicoIBUPROFENONAPROXENOPROCETOFENOKETOPROFENOCOXIBS(Inhibidoresselectivos COX2)CelecoxibRofecoxib(retirado)Parecoxib(retirado)EtoricoxibValdecoxib(retirado)Ac.HETEROCCLICOSOXAPROZIN

Grupo FarmacolgicoFrmaco prototipoACIDOSSaliclicocido acetilsaliclicoEnlicosPirazolonasMetamizolPirazolidindionasFenilbutazonaOxicamsPiroxicam y meloxicamActicoIndolacticoIndometacinaPirrolacticoKetorolacoFenilacticoDiclofenacoPiranoindolacticoEtodolacoPropinicoNaproxenoAntranlicocido mefenmicoNicotnicoClonixinaNO ACIDOSSulfoanilidasNimesulidaAlcalonasNabumetonaParaaminofenolesParacetamol

Clasificacin segn su grado de selectividad por las isoenzimas COXInhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosisInhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam.Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Aspectos farmacocinticos comunes de los AINEs

Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2.

Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel.

Interacciones de importanciaSulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambos tipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin .

Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto.

Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin.

t de eliminacin Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin.

EliminacinEl principal mecanismo de eliminacin de los AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Interacciones en la excrecinHiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos.

Interaccin en la ExcrecinMetotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs).

Interacciones en la excrecinTiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico.

Mecanismos de accin de los AINEsMecanismos perifricos

Mecanismos centrales

Mecanismos de accion a nivel perifrico 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a travs del bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica, en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su caracterstica no acdica.

2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos.

Mecanismos de accion a nivel perifrico3) Estimulacin de la va del xido ntrico-GMPcclico :la dipirona tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel perifrico4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas.

Efectos centralesInhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.

Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin.

Efectos centralesDown-regulation de los receptores NMDA.Disminucin de la expresin inmediata de genes inducida por aminocidos excitatorios.

Efectos centralesLa COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y por ende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidad a nivel del SNC.As como las PGs estn involucradas en el proceso doloroso, tienen tambin otros numerosos roles fisiolgicos.

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias :Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.Hiptesis actual sobre Inflamacinclulas migratorias(M A C R F A G O S)LA INJURIA-> (LIBERAN) ->-> (MOVILIZA) ->-> (ACTAN EN) ->clulas residentes-> (LIBERAN) ->citoquinasmediadores clsicos-> (IMPACTAN EN) ->clulas receptoras dolorosas.

AINESINJURIA CELULARACIDO ARAQUIDONICOTEJIDO INJURIADOS+FACTOR XII INACTIVOFACTOR XII ACTIVADOPREKALLIKREINAKALLIKREINAKININOGENOBRADIKININAEstmulonxicopotentePGEAMINAS ADRENERGICASFOSFOLIPASA A2FNTCITOCINASCICLOOXIGENASALipoxigenasaLEUCOTRIENOSENDOPEROXIDOSPGF2PGDPGIPGE2

BLOQUEOHISTAMINASensibilizaNOCICEPTORESAMPCGMPc

Deprime

SensibilizaAdenilciclasa*DIPIRONA* ANTAGONISTAS DEL CALCIODEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA.* DICLOFENACOXIDONITRICO++Induce

liberacinMod. de O. CerasoREACCIONESALRGICASCORTICOIDES

Tabla 1. Mediadores inflamatorios.

SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

QuimiokinasC5a; PAF; LTB4; IL-8; MCPCitokinasIL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6AutacoidesPGE2; PGF2Alfa;Histamina; Bradikinina.NeurotransmisoresSustancia PRadicales libresNO; O2-; HOCl-

AMPc ----GMPcSEGUNDOS MENSAJEROSEl AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos en el organismo.Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambin son antagonistas biolgicos.Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrio esttico.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..Aqu se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgsico y tambin parte del proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolorEl aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensacin dolorosa.

NOCICEPTORDicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensacin dolorosa.

Modificado de Prof. S. FerreiraNeurona sin dolor (equilibrioesttico)Neurona con dolorNeurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinmico)

L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc)NO Sintetasa NO

Guanilciclasa

GMPc Fosfodiesterasa InactivacinARGININA

DONADORES DE GMPcLas drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensacin dolorosa y la clula vuelve a un equilibrio, no esttico pero dinmico.

El oxido ntrico es un gas simple que se libera por la conversin de L-Arginina en L-citrulina. Tambin se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononcleotido, flavin adenina dinucletido, tetrahidrobiopterina y NADPH La enzima que cataliza esta reaccin es la oxido ntrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido ntrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

La ltima (iNOS) es tambin denominada inducible o tipo macrfago, es inducida por la liberacin endgena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotxicas y citostticas para las clulas blanco1,2. Se produce en macrfagos, PMNs, msculo liso y endotelio vascular.

El xido ntrico por ser un radical libre se une al oxgeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3)El oxido ntrico puede difundir hacia las clulas subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiolgicos.

El NO incrementa el flujo sanguneo en la mucosa gstrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculacin gstrica. Por lo cual es un factor muy importante para la proteccin de la mucosa gstrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto. Se concluyo que los medicamentos que producan una liberacin del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gstrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y dao de la mucosa gstrica.

Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2COX-1COX-2 Su expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutivaSe encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin.Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2 Su expresin se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

MECANISMO DE ACCIN PERIFRICOAlgunos AINES actan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1.

Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actan por medio de la va arginina-NO, por lo que son ms analgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores.

La importancia de las aminas simpticas que estimulan el aumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean, actan inhibiendo el proceso inflamatorio.

Acciones farmacolgicas de los AINES Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

AntiagregacinplaquetariaD o l o rF i e b r eAAS dosisIbuprofenoAccin CortaNaproxenoAccin largaInflamacin crnicaInflam. Aguda leveSituacionesparticularesIndometacina Lumbalgia en EASN AR refractaria

Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX)Acido arquidnicoPGG2Actividad de ciclooxigesa por la COXPGH2Actividad de peroxidasa por la COXPGF2PGD2PGE2PGI2TXA2

Prostaglandinas y su actividad fisiolgicaActividad/PropiedadesProducida in varios organos, (ej, rion,tracto intestinalProteccin y reparacin de la mucosa GIVasodilatadorasDiuresis y natriuresisInhiben inflammacion/ celulas alrgicas Activacin plaquetaria agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo lisoen arterias y bronquios agregacion plaquetariaVasodilatacin liberacin de renina en el rinProstaglandinaPGE2Thromboxane A2Prostacyclin (PGI2)

Otros roles fisiolgicos de las prostaglandinas en el SNC.Estn involucradas en:El ciclo del sueo.La termorregulacin.El control de la liberacin de la hormona luteinizante.Pueden tener efectos anticonvulsivantes.

La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y est predominantemente promoviendo prostaglandinas:

1) a nivel gstrico preservando el mucus gstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago.

2) a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos.

3) a nivel plaquetario promoviendo su agregacin evitando el sangrado excesivo.

Glucocorticoides(Bloquean la expresin de ARNm)Acido AraquidnicoCOX-1(Constitutiva)COX-2(Inducible)EstmagoIntestinoRinPlaquetasFoco de Inflamacin: Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales ()()AINEsMecanismo de Accin()IECOX2

Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregacin plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que est tomando. Agregacion Plaquetaria

Agregacion PlaquetariaA pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos.

FIEBRELa fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infeccin, dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, etc. En comn, estos cuadros se caracterizan por la formacin de citocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirtico de estos frmacos.

INFLAMACIONLa inflamacin se puede producir por diferentes estmulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, dao (trmico, fsico). Clnicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgsia, dolor.

INFLAMACION(cont)La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:

Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin con incremento de la permeabilidad capilar.

Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas hacia el sitio de la lesin.

Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracin tisular.

En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores, son muy importantes las molculas de adhesin: las selectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1).

INFLAMACIONOtras molculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las molculas de adhesin se ha comprobado que los AINES inhiben la expresin o la actividad de algunas de estas molculas de adhesin. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES especficos contra dichas molculas .

Efectos adversos

Uso prolongado lcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin heptica y renal.

Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos txicos e interacciones

Interfieren con los efectos antihipertensivos de diurticos, bloqueadores adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT

Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2 o 3 trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus

Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs

Mecanismo complejoLOCAL: al ser cidos dbiles, penetran en las clulas de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesin de clula parietal y la proteccin del moco

GENERAL: es la ms importante se relaciona con la inhibicin de COX (relacionada con la concentracin plasmtica) La de la sntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gstricos: como secrecin de moco y bicarbonato, y tambin desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formacin de leucotrienes que favorecera la aparicin de lesiones ulcerosas40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o lceras superficiales, a veces mltiples, sobre todo en antro, sintomticas o no.

Comparacin de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs.

DrogaRiesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Riesgo relativo (IC 95%)Ibuprofeno1,0Fenoprofeno1,6 (1,0 - 2,5)Aspirina1,6 (1,3 - 2,0)Diclofenac1,8 (1,4 - 2,3)Sulindac2,1 (1,6 - 2,7)Diflunisal2,2 (1,2 - 4,1)Naproxeno2,2 (1,7 - 2,9)Indometacina2,4 (1,9 - 3,1)Tolmetina3,0 (1,8 - 4,9)Piroxicam3,8 (2,7 - 5,2)Ketoprofeno4,2 (2,7 - 6,4)Azapropazona9,2 (4.0 - 21,0)

Prevencin lceras inducidas por AINEs

Misoprostol: Antihistamnicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos txicos: paracetamol-ibuprofeno Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo

Prevencin lceras inducidas por AINEs:

Misoprostol Eficacia: efecto protector demostrado en ECC Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del ttoContraindicado en embarazo: puede producir aborto

Prevencin lceras inducidas por AINEs:

Antihistamnicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduceincidencia de lcera duodenal, pero no gstrica (metanilsis). Ms de la mitad de las lceras inducidas por AINEs son gstricasOmeprazol Nuevos estudios-20 mg ms efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI

Factores de riesgo para el desarrollo de lceras gastroduodenales asociados al uso de AINES:

Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 aos (3,5 veces ms riesgo. >75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa)Historia previa de lceras.Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del cido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresin del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interacta con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversin de fosfolpidos de membrana a cido araquidnico, con dficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES.Uso concomitante con anticoagulantes.Infeccin concomitante con Helicobacter pylori.Habito de fumar Consumo de alcohol.

Efectos indeseados

AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos ehipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo demalformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRAsobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) Hepatopatas: paracetamol

IndicacionesLa indicacin de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relacin dosis-efecto.

ParacetamolTiene alta biodisponibilidad por va oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribucin es uniforme en prcticamente todos los lquidos corporales. Su unin a protenas plasmticas es variable y slo un 20 a 50%. Su t es de 2 horas y se elimina por biotransformacin. El 90 a 100% del frmaco, se encuentra en orina en las primeras 24 hs luego de haber sufrido conjugacin heptica con cido glucurnico 60%, cido sulfrico 35% y una pequea fraccin se elimina conjugado con cistena (3%), resultado de la reaccin con glutatin.

Intoxicacin aguda con ParacetamolTratamiento con inductores enzimticos (aceleran la formacin de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda9 Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatin (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplsico). Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol). NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-

Dosificacin

En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/da. La dosis mxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia heptica. En nios, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/da por va oral divididos en 4 a 6 tomas.

SalicilatosLa aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis debido en parte a sus caractersticas farmacocinticas (ver antiagregacin plaquetaria). El cido saliclico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2;.. Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t de eliminacin del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.

Acciones y efectos del AAS y del AS

Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por accin a nivel perifrico, aunque posiblemente exista algn efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adiccin ni la toxicidad que caracteriza a los opiceos.Antipiresis: Se consigue de forma rpida (a dosis teraputicas). Recordar que en dosis txicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre medicamentosa (ver luego).Antiagregacin plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos.

Salicilatos-Aplicaciones teraputicas y dosis

Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/da, dividida en 4 a 6 tomas en los nios. La va de administracin casi siempe es la oral. La va rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayora de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/da. El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenmenos tromboemblicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/da. Tambin se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensin inducida por el embarazo en la que estara involucrado un exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/da.

IndometacinaSe comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs, Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos. Las acciones analgsicas de la indometacina se desarrollaran a nivel central y perifrico. Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares. Su efecto es ms precoz que el de la colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.

Indometacina-FarmacocinticaSe absorbe en forma rpida y casi completa por la va digestiva y alcanza la Cmx en 2 hs cuando se ingiere en ayunas. La unin a proteinas plasmticas es de 90%. Tiene tambin una alta unin a los tejidos. Las concentraciones en lquido sinovial son similares a las plasmsticas a las 5 horas de su administracin. La concentracin que alcanza en LCR es muy baja. Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos. Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulacin enteroheptica, y entre un 10 y 20 % del frmaco se excreta sin modificar por secrecin tubular renal. La t de eliminacin, de 2 a 6 hs, es variable debido a la circulacin enteroheptica.

Indometacina-Efectos txicosDe un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco estn en estrecha relacin con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, nuseas, dolor abdominal, lceras que pueden evolucionar a la perforacin y hemorragia con trastornos anmicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo.Tambin es frecuente observar mareos, vrtigo, obnubilacin y confusin mental. Dentro de las reacciones adversas hematolgicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

Indometacina-ContraindicacionesEst contraindicada en nios menores de 8 aos y en pacientes con trastornos psiquiatricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatas, enfermedades clorhidroppticas y en embarazadas y mujeres que amamantan

Indometacina-Aplicaciones teraputicas

De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele utilizar como antipirtico en la enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros tratameintos. Uno de los usos ms aceptados y vigentes de la indometacina es en neonatologa para controlar la insuficiencia cardaca en neonatos causada por la persistencia del conducto arterioso. En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso cada 12 hs por va endovenosa obtenindose el cierre satisfactorio en ms del 70% de los casos.

Indometacina-DosisDosisDeben comenzarse los tratamientos con no ms de 25 mg (2 veces/da), subiendo la dosis (25 a 50 mg/da) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparicin de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/da. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina

Diclofenaco

Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clnica que comparte la mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINEs.

Diclofenaco Farmacocintica

Se absorbe rpidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administracin por va oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unin a las protenas es del 99 % y su t plasmtica es una de las ms cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duracin de accin en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el lquido sinovial. Su metabolismo es heptico siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis.

Diclofenaco Efectos adversos

Adems de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas sricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha acompaado de hepatopata, se recomienda interrumpir el tratamiento. Tambin, se recomienda la determinacin peridica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son reacciones alrgicas, edema por retencin de lquido y efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la poblacin peditrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.

Diclofenac-Aplicaciones teraputicas

Es til para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usos teraputicos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solucin oftlmica.

Ketorolaco

Es un derivado del cido actico con una importante actividad antipirtica, analgsica; esta ltima de mayor nivel que la antiinflamatoria.

Ketorolaco Farmacocintica

Tanto por va oral como por va intramuscular, alcanza sus concentraciones plasmticas mximas en 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral est en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de metabolitos conjugados con glucurnico. La t de eliminacin es de 5 hs.

Ketorolaco Efectos adversos

Sus efectos adversos ms comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio de inyeccin, cefaleas y somnolencia. Se han notificado efectos adversos gastrointestinales graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que no se recomienda para el manejo crnico del dolor e inflamacin. Su uso continuo se limita a un perdo total de 5 a 7 das.

Ketorolaco Indicaciones

Se utiliza como analgsico en los postoperatorios y en patologas con dolor agudo (por ejemplo clico renal). Tambin en forma de colirio para el tratamiento de la conjuntivitis alrgica estacional.

Derivados del cido propinico

Los derivados del cido arilpropinico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs cidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces ms potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.

Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la funcin plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la funcin leucocitaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos.

Como analgsicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomtico de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de frmacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

Ibuprofeno

El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantimero responsable de la inhibicin de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuira a la accin farmacolgica del ibuprofeno por su accin antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel heptico.

Ibuprofeno-Farmacocintica

Luego de su administracin por va oral alcanza su pico plasmtico en 2 hs. La unin a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo heptico, con la conversin de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t de eliminacin es del orden de las 2 hs.La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminacin del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.

Ibuprofeno-Efectos adversos

El ibuprofeno se encuentra en teraputica desde hace ms de 20 aos y es considerado uno de los AINEs ms seguros. Igualmente, sus efectos adversos ms frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensin abdominal, dolor epigstrico, vmitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopa txica, edema, trastornos dermatolgicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Ibuprofeno-Aplicaciones teraputicas y dosis

El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologas que cursan con inflamacin, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posolgicos diferenciados por edad y cuadro clnico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologas inflamatorias agudas o crnicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/da divididos en 4 a 6 tomas. En nios, como antipirtico, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por va oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis mxima total 40 mg/kg/da. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/da divididos en 3 a 4 tomas (mximo: 500 mg/da, si el peso es menor de 30 kg).

Naproxeno

La velocidad de absorcin est influenciada por los alimentos. La concentracin plasmtica mxima se alcanza en 3 hs. Su unin a proteinas plamticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. Se metaboliza a nivel heptico por desmetilacin en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por va renal. La t de eliminacin es de 14 hs en adultos jvenes y mayor en los ancianos. Sus principales efectos adversos, adems de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de menor intensidad. Tambin puede producir somnolencia, sudacin, fatiga, ototoxicidad y depresin. Otros efectos descriptos son: reacciones dermatolgicas, insuficiencia renal, edema angioneurtico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/da dividida en tres tomas. En nios, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/da por va oral divididos en 2 tomas

Dipirona

La dipirona es un efectivo analgsico no opiceo con efectos antipirticos pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. Acta tanto a nivel central como perifrico. A nivel perifrico, por un lado y al igual que todos los AINEs es un inhibidor de la COX, y por otro, impide la facilitacin de la activacin de los nociceptores por sustancias hiperalgsicas (dentro de las que se incluyen las prostaglandinas). A nivel central, inhibiendo la biosntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de otros AINEs acdicos, penetra fcilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en estudios experimentales se ha observado que la dipirona es ms activo inhibidor de la sntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de rin de conejos. La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administracin por va oral. La absorcin no es influenciada por los alimentos. Alcanza su concentracin plasmtica mxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t de eliminacin variable (de 3 a 7 hs) segn la edad, funcin heptica y condicin de acetilador lento o rpido del paciente. Se biotransforma a nivel heptico a mltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.

Dipirona-Efectos adversosPresenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafilctico. La agranulocitosis por dipirona es una reaccin adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafilctico. Si bien la sintomatologa es de tipo anafilctico, este mecanismo no est demostrado. Se observa en adultos (no, en nios) y con las vas inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas caractersticas plantean serias dudas sobre el origen anafilctico de este cuadro. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interacte con los anticoagulantes orales.

Dipirona-DosisLas dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por va oral. Por va parenteral la dosis nica mxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En nios, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/da po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentara el riesgo de toxicidad.

Piroxicam

Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patologa osteoarticular crnica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t de eliminacin particularmente larga, lo que permite la administracin mediante una sola toma diaria. Adems de la sntesis de PG, bloquea la accin de los neutrfilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartlago. Se administra por va oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs. Se une en un 99 % a las protenas plasmticas. La principal va de transformacin metablica incluye la hidroxilacin del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulacin enteroheptica y se elimina en un 60 % por heces.

Su t de eliminacin es de 48 horas lo que hace prcticamente irreversible la inhibicin de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t de eliminacin ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo tambin alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmticas y sinoviales (son iguales). El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t que alcanza las 70 horas aproximadamente.

Piroxicam-Ef.AdversosSus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina

Meloxicam

Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias pero tendra una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocintica es similar a la del piroxicam con la excepcin de la t de eliminacin que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al da en osteoartritis y de 15 mg/da en casos graves o en artritis reumatoidea

Derivados del cido antranlico

Son conocidos, tambin, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgsicos; el grupo incluye los cidos mefenmico, meclofenmico (que no se comercializa en Argentina) y niflmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el cido meclofenmico que es irreversible. El cido mefenmico ha sido recomendado para el tratamiento del sndrome de tensin premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clnicos) que avalen su uso en esta indicacin con preferencia a otros AINEs. Las t de los compuestos del grupo estn del orden de las 3 horas. Se administran cada 6 a 8 horas, el cido mefenmico a dosis de 250 mg por vez; mxima: 1 g/da y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Mxima: 750 mg/da.

Nimesulida

Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de accin se relacin con la inhibicin preferencial de la sntesis de PG va inhibicin de COX-2. Tambin bloquea la funcin leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho ms notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberacin de mediadores de la inflamacin. Tambin bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)

Nimesulida-Farmacocintica

La nimesulida, administrada por va oral se aborbe rpida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs. La biodisponibilidad por va rectal es del 70 %. La unin a proteinas plasmticas es mayor del 95 % y su t de eliminacin es de 3 a 5 horas. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.

Nimesulida-Efectos adversos-Dosificacin

La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descripto casos de toxicidad heptica grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente.DosificacinLa dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en nios es de 5 mg/kg/da divididos en dos tomas diarias.

Perfil farmacolgico de los AINEs

Accin preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.Accin preferentemente perifrica: el resto de AINEs. Mayor poder analgsico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno. Mayor rapidez analgsica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco. Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac. Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.

DOSIS PRESCRIPTADOSIS ADMINISTRADANIVEL SANGUINEONIVEL EN TEJIDOS(BIOFASE Y OTROS)

EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o NULOAlteraciones en la medicacinIncumplimiento del pacienteCambios en la receta

VIA MODALIDAD DE ADMINISTRACIONABSORCIONBIODISPONIBILIDADUNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC)DISTRIBUCIONFLUJO SANGUINEO REGIONALPASAJE DE MEMBRANAS (Barreras,Transportes,etc)Interaccin droga-receptorRespuesta hstica(carcterstica del paciente-caractersticas de la enfermedad)Efectos diferidosTolerancia Interacciones

Prevencin de la gastroenteropata por AINEsPrevencin de la gastroenteropata asociada al tratamiento con AINEs clsicosCambios en dicha prevencin acaecidos tras la aparicin de los coxibs

Factores de riesgo de gastroenteropata por AINEs Factor RR

Complicacin digestiva previa 4-5Edad > 60 aos 6Dosis AINE > 2 la normal 10Corticoides 5Anticoagulantes 10-15ACG, Am J Gastroenterol 1998

Factores de riesgo (II) Factor Evidencia Recomendacin

Historia previa ulcerosaIbAHDA previaIbAEdad mayor de 60 a.IIIB2 AINEs concomitantesIIIBDosis elevadas de AINEsIIIBCorticoides concomitantes IIIBAnticoagulantes concomitantesIIIBEnfermedad grave concomitanteIIIBLanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001Tipo de AINE?: no est claro si se evalan dosis equipotentesAAS a dosis bajas tambin aumenta el riesgo Lanas et al. NEJM 2000

Relacin entre H. pylori y lesin por AINEs Evidencia Categora Recomedacin

H.pylori y AINEs son factores independientes para complicacingastrointestinalIIIB

La erradicacin de HP reduce la aparicin de UGD en pacientes que Precisan AINEs no COXIBIbA

La erradicacin de HP no elimina la necesidad de gastroproteccin en pacientesque precisan AINEs no COXIB y con otrosfactores de riesgoIbALanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003

Nivel de recomendacin de diferentes frmacos en la prevencin de complicaciones por AINEsMisoprostolIbAOmeprazol(otros IBP)IbAFamotidinaNoRanitidinaNoAcexamato de ZnNoAnticidosNoSucralfatoNoLanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001

Lansoprazol vs misoprostolGraham DY, Arch Intern Med 2002UGD porEDA a las 12 sem. %

COXIBs vs AINEs no selectivosN = 8059 (AR OA)Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac6 mesesN = 8076 (AR)Rofecoxib vs Naproxeno9 mesesRR: 0,6 (0,4-0,9)RR: 0,5 (0,3-0,6)% pacientes/ao

Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgoRecomendacin N. Evidencia Grado

No precisan gastroproteccin:COXIB + edad avanzadaIbACOXIB + anticoagulantes (?)IIIBCOXIB + corticoidesIbACOXIB + enf concomitantesIIIBDosis altas de COXIBIbAH previa de UGD por HP erradicadoIVC

Precisan gastroproteccin:H previa de UGD no asociada a HP IIbBH previa de UGD por HP no erradicadoIibBLanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003

AINEs NE + IBP vs COXIBsChan FK, N Engl J Med 2002HDA porUGD durante seguimiento%

Sin H documentada de UGD previaCON factores deriesgoSIN factores de riesgoNO gastroproteccinAINEs NECOXIBGASTROPROTECCION:Omeprazol 20 mg / daMisoprostol 200 ug / 6-8 h

Con H documentada de UGD previaCOXIBAINE convencional + gastroproteccinErradicacinHP?GASTROPROTECCION:Omeprazol 20 mg / daMisoprostol 200 ug / 6-8 hNo eficazNegativoPositivo?

Farmacologa de los AINEsDaniel Fajardo BlancoIbn Fernndez PrezLorenzo A. Justo CousioMarcos Vila Cid

IntroduccinLos AINEs son un grupo heterogneo de frmacos con efecto analgsico, antitrmico y antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los frmacos ms utilizados en la actualidad. Reciben la denominacin de AINE para diferenciarlos de otros antiinflamatorio; los corticoesteroides.

Mecanismos de accin Inhibicin de la produccin de la enzima araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibicin de la snteis de prostaglandinas y tromboxanos

Disminucin del proceso inflamatorio. Algunos son inhibidores selectivos de la COX-2, otros en cambio actan sobre ambas formas de la enzima.

Farmacologa de los AINEsEfectos Analgsico.Antitrmico.Antiinflamatorio (antiagregacin plaquetaria impiden formacin de trombos menor vasodilatacin y edema).IndicacionesDolores musculares de mediana intensidad.Cefaleas.Dolores postoperatorios.Dolores postraumticos.Clicos renales.

Clasificacin

TipoFrmacosEfectos caractersticosSalicilatoscido acetil saliclico (AAS) Antiagragante plaquetarioParaaminofenolesParacetamolAntipirticoNo efecto antiinflamatorio ni antiagregantePirazolonasMetamizol, fenilbutazonaLigero efecto relajante muscularDerivados del cido propionicoNaproxeno, ibuprofenoSimilares al AAS pero menos potentesDerivados del cido acticoIndometacina, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenacoSimilares al AAS

Efectos adversosLesiones gastrointestinales.Alteracin del Sistema Nervioso Central.Alteraciones de la funcin renal.Reacciones alrgicas.Reacciones hematolgicas.

Puntos clave

Actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica.Inhibicin de la COX-1 y COX-2.Grupo heterogneo de frmacos. Principalmente representados por el cido acetil salicdico y el paracetamol.Produccin de efectos adversos (gastrointestinales, alrgicos, renales).

Preguntas testCul de los siguientes frmacos no es un AINE? A) Paracetamol B) cido acetil salicilico C) Morfina D) IbuprofenoE) Naproxeno.

2.Cul son los principales efectos de los AINES?A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirtico.B) Antirreumtico, inotrpico y antiinflamatorio.C) Analgsico, vasocontrictor y antiarritmicoD) Antiinflamatorio, anlgsico y antipirticoE)Diurtico, analgsico y antirreumtico.

3. Qu enzimas estn implicadas en el mecanismo de accin de los AINES?A) COX-1 y COX-2.B) Lipasas y lipoproteinlipasas.C) Transaminasas y pancreatasas.D) Amilasa y lactodeshidrogenasa.E) Lactasa y deshidrogenasa.

Preguntas test

*****La prevencin de la aparicin de lesiones gastrointestinales inducidas por AINEs, ha sido ampliamente tratada en la literatura mdica durante los ltimos aos dada su gran relevancia prctica, por ello solamente podr hacer una aproximacin resumida a los aspectos ms relevantes de esta cuestin. He estructurado mi intervencin en dos partes: (*) en primer lugar tratar de las evidencias disponibles acerca de la prevencin de la GE asociada al tto con AINEs clsicos, es decir, no inhibidores selectivos de COX-2 y en segundo lugar (*) a los cambios que ha supuesto la introduccin el el arsenal teraputico de los inhibidores selectivos de dicha isoenzima, los denominados coxibs. Afortunadamente, para m a la hora de preparar esta charla, la AEG ha tratado ampliamente esta tema y un comit de expertos pertenecientes a dicha asociacin ha publicado varios artculos en los que se revisa de forma sistemtica y rigurosa la evidencia disponible en la literatura mdica. Por tanto, como vern, en la mayor parte de mi exposicin seguir sus conclusiones y recomendaciones (que en gran parte han sido elaboradas de forma conjunta con la AER). Unicamente debo aadir que, a fin de no extenderme demasiado, me voy a centrar en los aspectos estrictamente de prevencin (especialmente de la aparicin de complicaciones clnicamente relevantes) soslayando el tratamiento de lesiones por AINEs ya establecidas. *Obviamente, en primer lugar, debemos intentar identificar en que pacientes que reciben o van a recibir tto con AINEs debe instaurarse profilaxis de la toxicidad gastroduodenal. Son muy numerosos los estudios destinados ha evaluar dichos factores de riesgo. Pero, me voy a remitir, en primer lugar, a las conclusiones de un comit organizado por el ACG (publicadas en 1998) que identific 5 factores principales (a la derecha aparecen los RR): la existencia de historia previa de un acontecimiento adverso GI (sea lcera, HDA, etc); la edad avanzada; la dosis elevada de AINES y el uso concomitante de corticoides o ACOs. *Ms recientemente, el grupo de expertos de la AEG revis la evidencia disponible hasta el momento. De un total de 26 factores de riesgo propuestos en la revisin sistemtica de la literatura, se observ que poda establecerse un grado de recomendacin A (en este caso categora de evidencia Ib, es decir proveniente de EC aleatorizados) con respecto a la historia previa de lcera o complicacin ulcerosa y un grado de recomendacin B (provineinte de EC no aleatorizados bien diseados casos y controles o cohortes- ) con respecto a edad superior a 60 aos, utilizacin concomitante de dos AINEs, administracin simultnea de corticoides o de anticoagulantes y la existencia de enfermedad grave concomitante.

Por lo que respecta al tipo de AINE, si bien en algunos estudios se seala que algunos de ellos son ms gastrolesivos, este hecho parece reflejar realmente las dosis habitualmente utilizadas en la prctica, pues al evaluar dosis antiinflamatorias equipotenciales de todos los AINEs, las diferencias se reducen considerablemente.

Una mencin especial, merece el uso de AAS a dosis bajas, en un estudio de nuestro pas se puso de evidencia que tambin aumenta el riesgo aunque ste sea tres veces menor que el de AINE estndar.*Aunque sobre los dems factores de riesgo no existe consenso, merece un comentario especial la infeccin por HP. Los resultados obtenidos en los numerosos estudios que han evaluado si la inf por HP constituye un F de R para la lcera pptica o la complicacin GI en pacientes que recibe AINEs son contradictorios y, por tanto, ante la ausencia de consenso, dicha inf no se considera un F de R establecido. Sin embargo, existen algunas consideraciones que merece la pena resaltar por su implicacin teraputica:A partir de estudios epidemiolgicos se ha establecido que HP y AINEs son dos factores de R independientes para la aparicin de complicaciones (HD y perforacin) por UP especialmente en el caso de la UD-. Y a partir de ECA: 2: la erradicacin de HP reduce la frecuencia de aparicin de UGD en pacientes que van a recibir AINEsY 3 La erradicacin de HP no elimina la necesidad de gastroproteccin en pacientes que precisan AINEs que adems presentan otros factores de riesgo*De todos los frmacos utilizados en la prevencin de las lesiones GI inducidas por AINEs, solamente dos han demostrado su eficacia en la prevencin de complicaciones: misoprostol y omeprazol. Aunque las mayores evidencias estn centradas en omeprazol, otros IBP diferentes han demostrado asimismo ser ms eficaces que placebo y tanto como misoprostol. Por otra parte, aunque algunos antiH2 famotidina concretamente- y el acexamato de Zn no han demostrado reduccin en la incidencia de compliaciones si lo han hecho para la aparicin de UGD. Pero en definitiva parece lgico centrar nuestras preferencias en estos 2 primeros frmacos con mayor potencia.

*Entonces la pregunta es: qu es mejor?, misoprostolo un IBP...Recientemente, se ha comparado la eficacia de misoprostol con respecto a lansoprazol en un estudio aleatorizado y controlado con placebo que incluy a 537 pacientes en tratamiento prolongado con AINEs. La incidencia de lcera gastroduodenal a las 12 semanas de iniciado el tto fue significativamente inferior en los pacientes tratado con misoprostol que en los tratados con placebo o con lansoprazol. Sin emabrgo, el nmero de pacientes en los que hubo de retirarse el tto por aparicin de efectos adversos fue superior en el grupo misoprostol, por lo que al analizar por intencin de tratamiento, no se observaron diferencias significativas en la aparicin de UGD entre misoprostol y lansoprazol. Es precisamente este hecho, la alta tasa de efectos adversos (dolor abdominal y diarrea) que acacen al usar misoprostol, el motivo por el que la mayora de gastroenterlogos considera que los IBP son los frmacos de eleccin a pesar de que su eficacia pueda ser algo inferior.

*Entremos ahora a considerar el papel de los COXIBS. Los datos provenientes de grandes estudios recientes han confirmado de forma irrebatible la mayor seguridad de estos frmacos desde el punto de vista de las complicaciones gastrointestinales. En el estudio VIGOR se evaluaron ms de 8000 pacientes con AR que fueron tratados con naproxeno (500 mg/12h) o con rofecoxib (50 mg/24 h). La frecuencia de UP y sus complicaciones (expresada como tasa por 100 habitantes y ao) fue del 2,1 % con rofecoxib frente a 4,5% con naproxeno (RR 0,5). El anlisis tambin demostr una disminucin del RR significativa al considerar nicamente las complicaciones (perforacin y hemorragia). Expresado como NNT se precisa tratar a 41 pacientes con rofecoxib para evitar la aparicin de UP y a 125 para evitar la aparicin de una complicacin clnicamente relevante. Resultados similares se han obtenido con rofecoxib al compararlo con ibuprofeno o diclofenac.Es importante destacar que en ambos casos la incidencia de UP y complicaciones fue similar a la obtenida con placebo. *Pero qu sucede con el individuo con factores de riesgo? Las conclusiones del comit de la AEG son los siguientes:En la mayor parte de las situaciones de riesgo (edad avanzada, uso concomitante de ACO o corticoides, presencia de enfermedades concomitantes o dosis altas de COXIBs) no es precisa la gastroproteccin cuando se utilizan COXIBs.Unicamente en el caso de la existencia de historia previa de UP estara indicada la gastroproteccin, siempre cuando no se asocia a infeccin por HP y mientras no se haya erradicado la infeccin en caso contrario. *Por tanto, se nos plantean dos posibles estrategias de prevencin:Gastroproteccin con IBP o misoprotolSustituir AINes conv por COXIBSCul es la mejor?, es una pregunta que todava no tiene una respuesta clara y que probablemente precisar la aparicin de estudios de C/E de ambas estrategias para ser definitivamente esclarecida.La eficacia relativa de la combinacin AINE no selectivo ms omeprazol frente a coxib no ha sido evaluada en estudios aleatorizados, controlados con gran nmero de pacientes. Uno de los mayores que han abordado esta cuestin es el de Chan et al. Publicado recientemente en NEJM. ). Este estudio incluy 287 pacientes con historia previa de HDA por UGD que fueron aleatorizados para recibir celecoxib (200 mg dos veces al da) + placebo o diclofenac (75 mg dos veces al da) + omeprazol (20 mg al da). Obviamente todos los pacientes partan de la misma situacin, es decir, en todos se haba constatado la completa cicatrizacin de la lcera y en todos estaba ausente la infeccin por HP. Aunque el % de recidiva hemorrgica fue algo inferior en los tratados con celecoxib las diferencias no alcanzaron significacin estadstica. *En definitiva, en funcin de los resultados expuestos hasta ahora se pueden plantear una serie de algoritmos de actuacin:En pacientes sin historia de UP, la necesidad de prevencin vendr dada por la presencia de F de R. En aquellos que presentan F de R podramos optar indistintamente por la gastroproteccin (con IBP o con misoprostol) o por el uso de COXIBs. *

En aquellos en los que si hay antecedentes de UP, ser aconsejable utilizar COXIB (a nos ser que stos no sean eficaces en esa indicacin o paciente concretos, en cuyo caso debera usarse AINEs convencionales) y determinar el status para HP. Si ste es positivo En aquellos que presentan F de R podramos optar indistintamente por la gastroproteccin (con IBP o con misoprostol) o por el uso de COXIBs. Si s negativo, es decir, se trata de una UP no asociada a HP est indicada la gastroproteccin an tomando COXIBs. En caso de que sea HP + deber realizarse una pauta de erradicacin. Tras la erradicacin de HP, se considera, aunque en gran medida es una opinin de autor que no es necesario el tratamiento gastroprotector. **