ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Noviembre 2010-Enero...

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaNoviembre 2010-Enero 2011Noviembre 2010-Enero 2011

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaNoviembre 2010-Enero 2011Noviembre 2010-Enero 2011

Ximena PáezFacultad de MedicinaULA

Ximena PáezFacultad de MedicinaULA

I. INTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENF. NEURODEGENERATIVAS

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO y TERAPÉUTICA

I. INTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENF. NEURODEGENERATIVAS

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO y TERAPÉUTICA

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2011

ESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVOESTRÉS OXIDATIVO

NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneración

apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis

agregación deagregación deproteínasproteínas

agregación deagregación deproteínasproteínas

InflamaciónInflamaciónInflamaciónInflamación

DISFUNCIÓNMITOCONDRIALDISFUNCIÓNMITOCONDRIAL

degradación de proteínas

degradación de proteínas

????microgliamicroglia

ExcitotoxicidadExcitotoxicidad


AA sinucleinasinucleinasinucleinasinucleinaHttHtt

SOD1SOD1ProteasomaProteasoma

AutofagiaAutofagia

Ubiquitina

ParkinaParkina

ChaperonasChaperonas


MECANISMOS CENTRALES

• Estrés oxidativo y Disfunción

mitocondrial

OTROS

• Agregación de proteínas

• Degradación de proteínas• Excitotoxicidad e Inflamación

• Otros

MECANISMOS CENTRALES

• Estrés oxidativo y Disfunción

mitocondrial

OTROS


• Degradación de proteínas• Excitotoxicidad e Inflamación

• Otros

II Patogenia molecularII Patogenia molecularII Patogenia molecularII Patogenia molecular

DEGRADACIÓN DE PROTEÍNASDEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS


La función normal de una proteína requiere que adopte

UNA

CONFORMACIÓN CONFORMACIÓN PARTICULARPARTICULAR

entre muchas posibles,

pero incorrectas

La función normal de una proteína requiere que adopte

UNA

CONFORMACIÓN CONFORMACIÓN PARTICULARPARTICULAR

entre muchas posibles,

pero incorrectas



http://kabir93.files.wordpress.com/2009/09/800px-protein_folding.png?w=300&h=132

El plegamiento correcto de la proteínaEl plegamiento correcto de la proteína

MAL PLEGAMIENTO y

AGREGACIÓN

son comunes en la mayoría de Enf. Neurodegenerativas

Esto sugiere que,

anormalidades en la homeostasis de Proteínas

contribuyen a la patogénesis

MAL PLEGAMIENTO y

AGREGACIÓN

son comunes en la mayoría de Enf. Neurodegenerativas

Esto sugiere que,

anormalidades en la homeostasis de Proteínas

contribuyen a la patogénesis


Se necesita determinar el mecanismo de toxicidad

de la proteína mal conformada

Se necesita determinar el mecanismo de toxicidad

de la proteína mal conformada

Aun no se sabe cómo

Proteínas Anormales llevan a

Neurodegeneración

Aun no se sabe cómo

Proteínas Anormales llevan a

Neurodegeneración



Estado no plegado

Plegado intermedio Estado nativo

Chaperonas Chaperonas

Fragmentos de degradación Protofibrillas

Fibrillas amiloide

ExcesoEnfermedad

Enfermedad

Plegamiento y degradaciónPlegamiento y degradación


Nature Reviews Molecular Cell Biology 6, 891-98,2005

Vía potencial de formación de cuerposde inclusión

Vía potencial de formación de cuerposde inclusión

Cambio de conformaciónmonómero

Cambio de conformaciónmonómero

Asociación de dos o más proteína o partesAsociación de dos o más proteína o partes

Oligómeros IntermediariosProtofibrillas

FibrillasAgregados amorfos

Cuerpos de Inclusión

Oligómeros IntermediariosProtofibrillas

FibrillasAgregados amorfos

Cuerpos de Inclusión

Cuerpos deCuerpos deinclusióninclusión

Agregados Agregados amorfosamorfos

Oligómeros Oligómeros anularesanulares

Oligómeros Oligómeros (3-50 monómeros)(3-50 monómeros)

DímerosDímeros AgregadAgregados os

ProtofibrillasProtofibrillas

FibrillasFibrillas

Forma normal

Forma anormal

MonómerosMonómeros

Protectoras??

Tóxicos??


P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones.

Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005

Diferentes monómerosproteínas mal plegadas

MonómeroNativo

Fibrillas

Agregados amorfos

Oligómeros esféricos

Oligómeros anulares

Proteínas CHAPERONASmedian estabilización de monómeros nativoso mal plegamiento en proceso

AGREGADOS DE PROTEÍNASEN

NEURODEGENERACIÓN

AGREGADOS DE PROTEÍNASEN

NEURODEGENERACIÓN

¿Son causa o consecuencia?

¿Son perjudiciales o protectores?

¿Son causa o consecuencia?

¿Son perjudiciales o protectores?


1. PROTEÍNAS CHAPERONAS

2. SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA (UPS)

3. AUTOFAGIA MEDIADA EN LISOSOMA

1. PROTEÍNAS CHAPERONAS

2. SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA (UPS)

3. AUTOFAGIA MEDIADA EN LISOSOMA


Defensas que controlan la calidad

de las proteínas

Defensas que controlan la calidad

de las proteínas


En dos sitios intracelulares

Lisosomas:

• Proteínas extracelulares captadas por endocitosis• Proteínas de superficie de membrana • Proteínas engullidas por autofagosomas

En dos sitios intracelulares

Lisosomas:

• Proteínas extracelulares captadas por endocitosis• Proteínas de superficie de membrana • Proteínas engullidas por autofagosomas

Proteasomas:

• Proteínas endógenas • Proteínas mal plegadas• Proteínas dañadas por otras moléculas en el citosol

Proteasomas:

• Proteínas endógenas • Proteínas mal plegadas• Proteínas dañadas por otras moléculas en el citosol


Nature Reviews Molecula Cell Biology 6, 891-98,2005



Endosoma/Endosoma/LisosomaLisosoma ProteasomaProteasomacitoplasma citoplasma núcleonúcleo

MacroautofagiaMacroautofagia


Endosoma/Endosoma/LisosomaLisosoma ProteasomaProteasomacitoplasma citoplasma núcleonúcleo

MacroautofagiaMacroautofagia

Defensas contra agregados de proteínas anormales

Defensas contra agregados de proteínas anormales

Nature Reviews Molecular Cell Biology 6, 891-98,2005


FormaFormaanormalanormal

Forma Forma normal/ normal/

replegadareplegada

Forma Forma normalnormal

ChaperonaChaperona LisosomaLisosoma

Inclusión Inclusión intranuclearintranuclear

MacroMacroautofagiaautofagia

MicrotúbulosMicrotúbulos

ProteolisisNúcleo

RE

Centríolo


FALLAS en

detectar y eliminar proteínas mal plegadas puede contribuir

a la neurodegeneración

FALLAS en

detectar y eliminar proteínas mal plegadas puede contribuir

a la neurodegeneración

CHAPERONASCHAPERONASY Y


CHAPERONASCHAPERONASY Y



http://www.illusionsgallery.com/Stolen-Interview.html

A stolen interview. Edmund Blair Leighton 1888A stolen interview. Edmund Blair Leighton 1888

No son estas…No son estas…


http://web.emeraldbiosystems.com/Portals/41722/images//molecular-chaperone-for-protein-crytsallization.jpg

http://web.emeraldbiosystems.com/Portals/41722/images//

CHAPERONAS

Varias familias de proteínas altamenteconservadas que median el plegamiento correcto de otras proteínas

Se dirigen a proteínas mal plegadas y evitan su agregación

CHAPERONAS

Varias familias de proteínas altamenteconservadas que median el plegamiento correcto de otras proteínas

Se dirigen a proteínas mal plegadas y evitan su agregación


Chaperonas

Se asocian al polipéptido naciente en el ribosoma, promueven el plegamiento correcto y evitan las interacciones peligrosas con otras proteínas

Chaperonas

Se asocian al polipéptido naciente en el ribosoma, promueven el plegamiento correcto y evitan las interacciones peligrosas con otras proteínas


PROTEÍNAS CHAPERONA

Facilitan el plegamiento apropiado de proteínas

Se enlazan para estabilizar a proteínas plegadas o parcialmente plegadas

Evitan interacciones inapropiadadas con proteínas vecinas

PROTEÍNAS CHAPERONA

Facilitan el plegamiento apropiado de proteínas

Se enlazan para estabilizar a proteínas plegadas o parcialmente plegadas

Evitan interacciones inapropiadadas con proteínas vecinas

Forma de rosquilla



Papel de las proteínas chaperonasPapel de las proteínas chaperonas

http://www.als-mda.org/publications/als/images/als14_4/als14-4_chaperone-proteins.jpg

Proteína normal Proteína

dañada

Proteína normal

Chaperona

Sistema de eliminación

Plegamiento y Degradación de ProteínasPlegamiento y Degradación de ProteínasPlegamiento y Degradación de ProteínasPlegamiento y Degradación de Proteínas

ChaperonasChaperonas Sistema Sistema Ubiquitin-Ubiquitin-ProteasomProteasomaa


Proteínainmadura

Complejo chaperon

a

Conformación madura

Proteína madura

Controlan plegamiento e influyen en degradación Ubiquitinizaci

ón

Proteína ubiquitina

da

Proteasoma

Preoteína

degradada

Chaperoninas o HSPChaperoninas o HSP

Chaperonas pequeñas que trabajan en Chaperonas pequeñas que trabajan en plegamiento de péptidos complejosplegamiento de péptidos complejos

Se disparan con aumento de Se disparan con aumento de temperatura: proteínas temperatura: proteínas heat shock heat shock (HSP) y otros estrés celular como ROS(HSP) y otros estrés celular como ROS

Recuperan las proteínas del daño por Recuperan las proteínas del daño por estrésestrés

Chaperoninas o HSPChaperoninas o HSP

Chaperonas pequeñas que trabajan en Chaperonas pequeñas que trabajan en plegamiento de péptidos complejosplegamiento de péptidos complejos

Se disparan con aumento de Se disparan con aumento de temperatura: proteínas temperatura: proteínas heat shock heat shock (HSP) y otros estrés celular como ROS(HSP) y otros estrés celular como ROS

Recuperan las proteínas del daño por Recuperan las proteínas del daño por estrésestrés


CHAPERONAS HSPCHAPERONAS HSPCHAPERONAS HSPCHAPERONAS HSP

Corrigen el plegamientode la proteína al salir del ribosoma

Corrigen el plegamientode la proteína al salir del ribosoma


http://sciphu.files.wordpress.com/2008/01/chaperone-illustration.jpg

Chaperonas Heat Shock Proteins HSP

Chaperonas Heat Shock Proteins HSP

Ribosoma

Péptido naciente

HSP70

HSP40

Chaperonina

Proteína madura


http://www.nature.com/nrm/journal/v5/n10/fig_tab/nrm1492_F1.html

Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, 781-791, 2004

PROTEÍNAS CHAPERONAPROTEÍNAS CHAPERONA

Se asocian al polipéptido naciente en el ribosoma. La nueva proteína pueden plegarse espontáneamente o ser asistida por chaperonas, o pasan por sistema chaperoninas para plegamiento final

Se asocian al polipéptido naciente en el ribosoma. La nueva proteína pueden plegarse espontáneamente o ser asistida por chaperonas, o pasan por sistema chaperoninas para plegamiento final

Ribosoma

Polipéptido naciente

Polipéptido nativo

Polipéptido nativo

Chaperonas

Célula procariota

Sist.Chaperoninas

http://www.nature.com/nrm/journal/v5/n10/





Ribosoma


Polipéptido nativo

Polipéptido nativo

En mamíferos las cadenas de polipéptidos nacientessalen de ribosomas y se encuentran con Chaperonas proteínasheat shock HSP70/40o pueden plegarse espontáneamente o pasan por HSP70 o por HSP90

En mamíferos las cadenas de polipéptidos nacientessalen de ribosomas y se encuentran con Chaperonas proteínasheat shock HSP70/40o pueden plegarse espontáneamente o pasan por HSP70 o por HSP90






Polipéptido nativo

Proteasoma

Receptores esteroides

Miosina

Kinasas

Pueden enviar a las proteínas a degradaciónen el sistema Ub- proteasoma

Pueden enviar a las proteínas a degradaciónen el sistema Ub- proteasoma

http://www.nature.com/nrm/journal/v5/n10/

Funciones de

chaperonas

Funciones de

chaperonas

11. Facilitan

plegamiento

y previenen agregación

2. Regulan: Autofagia

Degradación

proteasomal

Fusión de vesículas

Apoptosis

Signal

transduction

Endocitosis

1. Facilitan

plegamiento

y previenen agregación

2. Regulan: Autofagia

Degradación

proteasomal

Fusión de vesículas

Apoptosis

Signal

transduction

Endocitosis




Marcaproteínas para degradación

Previene agregación proteínas

Media degradación por autofagia

Replegamiento proteínas

Traslocan proteínas a través de membrana

Participa en fusión vesicular

Quita cubierta clatrina Disminuy

e ROS

Inhiben cascada apoptótica

Regula su propia expresiónActiva receptor

esteroideo y transcripción

Plegamiento proteínas nuevas

ChaperonaProt. MalplegProt. NativaClatrinaNT




Funciones de chaperonasFunciones de chaperonas1. Retira clatrina

2. Inhibe apoptosis

3. Disminuye ROS

4. Plegamiento normal de proteína naciente

5. Media degradación autofágica

6. Repliegan proteínas

7. Evitan agregación de proteínas anormales

8. Envían proteínas anormales a degradación

9. Promueve degradación asociada a RE

10. Participa en fusión de vesículas con membrana

11. Promueve enlace horm. esteroideas al receptor nuclear

12. Regula su expresión

1. Retira clatrina

2. Inhibe apoptosis

3. Disminuye ROS

4. Plegamiento normal de proteína naciente

5. Media degradación autofágica

6. Repliegan proteínas

7. Evitan agregación de proteínas anormales

8. Envían proteínas anormales a degradación

9. Promueve degradación asociada a RE

10. Participa en fusión de vesículas con membrana

11. Promueve enlace horm. esteroideas al receptor nuclear

12. Regula su expresión

SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMASISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMAY Y


SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMASISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMAY Y




SIST. UBIQUITINA-PROTEASOMA

Gran complejo proteolítico que identifica selectivamente y degrada proteínas incorrectas, no reparadas y no queridas

SIST. UBIQUITINA-PROTEASOMA

Gran complejo proteolítico que identifica selectivamente y degrada proteínas incorrectas, no reparadas y no queridas

Sist. Ub-PROTEASOMA (UPS)

Es la vía principal del catabolismode proteínas, importante para el mantenimiento celular y recambio de muchas proteínas reguladoras

Las chaperonas cooperan aquípara mediar degradación de proteínas anormales

Sist. Ub-PROTEASOMA (UPS)

Es la vía principal del catabolismode proteínas, importante para el mantenimiento celular y recambio de muchas proteínas reguladoras

Las chaperonas cooperan aquípara mediar degradación de proteínas anormales


UBIQUITINA (Ub)

Proteína que al enlazarse covalentemente a otras proteínas las MARCA para ser degradadas luego en el proteasoma

La ubiquitinización selectiva se realiza por una serie de enzimas que constituye el sistema Ub ligasas

UBIQUITINA (Ub)

Proteína que al enlazarse covalentemente a otras proteínas las MARCA para ser degradadas luego en el proteasoma

La ubiquitinización selectiva se realiza por una serie de enzimas que constituye el sistema Ub ligasas


FUNCIÓN DEL SISTEMA UPSFUNCIÓN DEL SISTEMA UPS Ubiquitina marca las proteínas para degradación en el proteasoma

El proceso de ubiquitinización es específico y regulado

El complejo proteasoma 26S está presente abundantemente en todas las células

La vía ubiquitina-proteasoma controla la homeostasis de las proteínas en la célula

FUNCIÓN DEL SISTEMA UPSFUNCIÓN DEL SISTEMA UPS Ubiquitina marca las proteínas para degradación en el proteasoma

El proceso de ubiquitinización es específico y regulado

El complejo proteasoma 26S está presente abundantemente en todas las células

La vía ubiquitina-proteasoma controla la homeostasis de las proteínas en la célula


VÍA Ub-PROTEASOMAVÍA Ub-PROTEASOMA


Sustrato Sustrato proteicoproteico

Proteína-UbProteína-UbCpmplejo 26S Cpmplejo 26S protesomaprotesoma

Degradación Degradación proteínasproteínas

MARCAJE DE PROTEÍNAS CON UbMARCAJE DE PROTEÍNAS CON Ub

Se necesitan 3 enzimas para que la proteína se Se necesitan 3 enzimas para que la proteína se ligue a Ubligue a Ub

E1E1: : enzima que enzima que activa Ubactiva Ub con gasto de energía con gasto de energía (Gly terminal C de Ub reacciona con Lys (Gly terminal C de Ub reacciona con Lys cadena cadena lateral del sustrato)lateral del sustrato)

E2E2: : enzima que enzima que conjugaconjuga y cataliza la unión de Ub y cataliza la unión de Ub al sustratoal sustrato

E3E3: : enzima ligasa que junto con E2 enzima ligasa que junto con E2 reconocereconoce al al sustratosustrato

MARCAJE DE PROTEÍNAS CON UbMARCAJE DE PROTEÍNAS CON Ub

Se necesitan 3 enzimas para que la proteína se Se necesitan 3 enzimas para que la proteína se ligue a Ubligue a Ub

E1E1: : enzima que enzima que activa Ubactiva Ub con gasto de energía con gasto de energía (Gly terminal C de Ub reacciona con Lys (Gly terminal C de Ub reacciona con Lys cadena cadena lateral del sustrato)lateral del sustrato)

E2E2: : enzima que enzima que conjugaconjuga y cataliza la unión de Ub y cataliza la unión de Ub al sustratoal sustrato

E3E3: : enzima ligasa que junto con E2 enzima ligasa que junto con E2 reconocereconoce al al sustratosustrato



Ubiquitinización de proteínasUbiquitinización de proteínas

Activación Conjugación

Unión al sustratoSustrato poliUb

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7f/Ubiquitylation.png

Selectiva con gasto de energía (E1-E3)Selectiva con gasto de energía (E1-E3)

Enz DUBs

Enz DUBs

Enz DUBs

Enz DUBs

E3 tipo RING

E3 tipo HECT

Proteasoma

SISTEMA Ub-ProteasomaSISTEMA Ub-Proteasoma

Nature Reviews Molecular Cell Biology 10: 104-05, 2009


Proteína degradada

SISTEMA Ub-ProteasomaSISTEMA Ub-Proteasoma

Sustratos marcados son reconocidos, desdoblados y degradados por el proteasoma

Sustratos marcados son reconocidos, desdoblados y degradados por el proteasoma

activaactiva conjugaconjuga ligaliga


Proteasoma 26S

Aminoácidos

Ubiquitinización

Degradación

UCH1


Funciones de UbFunciones de Ub

• Además de marcaje para degradación

• Regula ciclo celular

• Repara ADN

• Participa en embriogénesis

• Regula transcripción

• Apoptosis

• Además de marcaje para degradación

• Regula ciclo celular

• Repara ADN

• Participa en embriogénesis

• Regula transcripción

• Apoptosis

Ub y blancos terapéuticos . San Diego, Enero 2011

PROTEASOMAPROTEASOMA

Gran complejo con múltiples Gran complejo con múltiples subunidadessubunidadesque degrada proteínas celulares que degrada proteínas celulares cuando no se necesitan máscuando no se necesitan más

1 subcomplejo 1 subcomplejo catalítico catalítico 2 subcomplejos 2 subcomplejos reguladoresreguladores

PROTEASOMAPROTEASOMA

Gran complejo con múltiples Gran complejo con múltiples subunidadessubunidadesque degrada proteínas celulares que degrada proteínas celulares cuando no se necesitan máscuando no se necesitan más

1 subcomplejo 1 subcomplejo catalítico catalítico 2 subcomplejos 2 subcomplejos reguladoresreguladores



http://en.wikipedia.org/wiki/File:Proteaosome_1fnt_side.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Proteaosome_1fnt_top.png

ProteasomaProteasomaVisto de arribaVisto de arriba

Extremos: Partículas Reguladorasregulanentrada

Extremos: Partículas Reguladorasregulanentrada

Tubo:Sitios catalíticosdonde se degradala proteína

Tubo:Sitios catalíticosdonde se degradala proteína

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/P/Proteasome.html


ProteasomaProteasoma

Parte centralcatalítica

Partícula Reguladora

Partícula Reguladora

Ubiquitina

Proteínano plegada

LA DEGRADACIÓN LA DEGRADACIÓN PROTEICAPROTEICA

** conjugación de múltiples conjugación de múltiples moléculas moléculas de Ub al sustrato, seguida por de Ub al sustrato, seguida por

** proteolisis de la proteína proteolisis de la proteína marcada marcada en el complejo proteasoma 26S en el complejo proteasoma 26S

LA DEGRADACIÓN LA DEGRADACIÓN PROTEICAPROTEICA

** conjugación de múltiples conjugación de múltiples moléculas moléculas de Ub al sustrato, seguida por de Ub al sustrato, seguida por

** proteolisis de la proteína proteolisis de la proteína marcada marcada en el complejo proteasoma 26S en el complejo proteasoma 26S



SIST. Ub-PROTEASOMA

SIST. Ub-PROTEASOMA

Degradaciónde proteínas

26S proteasoma

Proteína

Proteína poliUb

Aminoácidos

Conjugación

Degradación de proteína ubiquitinizadaen el proteasoma con gasto de energía Degradación de proteína ubiquitinizadaen el proteasoma con gasto de energía


Proteína Proteína poliUb

Proteasoma

Proteínadegradada


Degradación proteína en proteasomaDegradación proteína en proteasoma

Aminoácidos

Presentaciónde antígenos

Proteasoma

Degradación de proteínas

Conjugación con ubiquitina

20S proteosomaProteínas

La proteína-Ub interactúa mayor tiempo con el proteasoma. Esto aumenta la probabilidad de que el proteasoma la

degrade

La proteína-Ub interactúa mayor tiempo con el proteasoma. Esto aumenta la probabilidad de que el proteasoma la

degrade


Ubiquitinización-degradación en proteasomaUbiquitinización-degradación en proteasoma

Péptidos

26S proteasoma

SubunidadReguladora

(2)

SubunidadCatalítica

(1)


Sistema Ubiquitina-proteasomaSistema Ubiquitina-proteasoma

26S proteasomaProteína

Proteína poliUb

Péptidos



desdoblaje

entrada

clivaje

Salida proteínadegradada

Proteína poliUb 26S proteasoma

Proteínadegradada

Ub libre



Proteína -Ub

ProteasomaDesUb

Proteolisis

Degradación proteína dentro del proteasomaDegradación proteína dentro del proteasoma


BALANCEBALANCE

DEGRADACIÓN/ NO DEGRADACIÓNDEGRADACIÓN/ NO DEGRADACIÓN

regula regula la cantidad de proteínas la cantidad de proteínas

de la célulade la célula

BALANCEBALANCE

DEGRADACIÓN/ NO DEGRADACIÓNDEGRADACIÓN/ NO DEGRADACIÓN

regula regula la cantidad de proteínas la cantidad de proteínas

de la célulade la célula



Ubiquitinización-desubiquitinizaciónUbiquitinización-desubiquitinización

Conjugación 26S Proteasoma

DesconjugaciónDUBs Degradación

Oligopéptidos

Cadena desensamblaje

Ub libre


Enz DUBs

Enz DUBs

Enz DUBs

Enz DUBs

E3 tipo RING

E3 tipo HECT

Proteasoma

Nature Reviews Molecular Cell Biology 10: 104-05, 2009


Proteína degradada

Ubiquitinización-desubiquitinizaciónUbiquitinización-desubiquitinización


Ubiquitinización-DesubiquitinizaciónUbiquitinización-Desubiquitinización

Proteína

Ub pool

Proteasoma

PéptidosPéptidasascitosólicas

Aminoácidos

Enzimas DUBs

Hay enzimas (DUBs) que remueven Ubpara evitar degradación indiscriminada

Hay enzimas (DUBs) que remueven Ubpara evitar degradación indiscriminada

Proteína-Ub

Degradación proteínas por AutofagiaDegradación proteínas por Autofagia

Autofagia es mecanismo de muerte programada que puede estar aumentada en neurodegeneración

También puede ser mecanismo de supervivencia para recuperar nutrientes

Macroautofagia es el principal mecanismo de degradación de organelos y proteínas agregadas

Autofagia es mecanismo de muerte programada que puede estar aumentada en neurodegeneración

También puede ser mecanismo de supervivencia para recuperar nutrientes

Macroautofagia es el principal mecanismo de degradación de organelos y proteínas agregadas


Degradación de Proteínas y

Enf. Neurodegenerativas

Degradación de Proteínas y

Enf. Neurodegenerativas


ENF. NEURODEGENERATIVAS

* Hay depósitos de proteínas aberrantes Ub positivas

Cuerpos de Lowy: sinucleina + Ub NFT y placas: Tau + Ub

* Que pueden significar intentos fallidos de eliminar proteínas dañadas

* La agregación de estas proteínas parece ser un mecanismo de protección aún no bien conocido

ENF. NEURODEGENERATIVAS

* Hay depósitos de proteínas aberrantes Ub positivas

Cuerpos de Lowy: sinucleina + Ub NFT y placas: Tau + Ub

* Que pueden significar intentos fallidos de eliminar proteínas dañadas

* La agregación de estas proteínas parece ser un mecanismo de protección aún no bien conocido


En:

ALZHEIMER, PARKINSON HUNTINGTON, ALS

la capacidad de los sistemas de degradación es excedida ylas proteínas se acumulan

En:

ALZHEIMER, PARKINSON HUNTINGTON, ALS

la capacidad de los sistemas de degradación es excedida ylas proteínas se acumulan


En AD, PD, HD y ALS hay alteración de la degradación de proteínas:

- Alteración en chaperonas

- Inhibición del Ups

- Alteración de autofagia de pequeños agregados

Todo esto puede llevar a ND y muerte celular

En AD, PD, HD y ALS hay alteración de la degradación de proteínas:

- Alteración en chaperonas

- Inhibición del Ups

- Alteración de autofagia de pequeños agregados

Todo esto puede llevar a ND y muerte celular


Chaperonas Y

Neurodegeneración

Chaperonas Y

Neurodegeneración


En neurodegeneraciónEn neurodegeneración

Las chaperonas se Las chaperonas se colocalizancolocalizan

con las proteínas aberrantes con las proteínas aberrantes y los componentes del UPSy los componentes del UPS

En neurodegeneraciónEn neurodegeneración

Las chaperonas se Las chaperonas se colocalizancolocalizan

con las proteínas aberrantes con las proteínas aberrantes y los componentes del UPSy los componentes del UPS


1.1. Bloquean interacciones proteicas Bloquean interacciones proteicas inapropiadasinapropiadas

2.2. Facilitan degradación y Facilitan degradación y sequestraciónsequestración

3.3. Bloquean señales, cascadas que Bloquean señales, cascadas que llevan llevan

a disfunción y muertea disfunción y muerte

1.1. Bloquean interacciones proteicas Bloquean interacciones proteicas inapropiadasinapropiadas

2.2. Facilitan degradación y Facilitan degradación y sequestraciónsequestración

3.3. Bloquean señales, cascadas que Bloquean señales, cascadas que llevan llevan

a disfunción y muertea disfunción y muerte


Chaperonas neuroprotectoras en NDChaperonas neuroprotectoras en NDChaperonas neuroprotectoras en NDChaperonas neuroprotectoras en ND

Acción de Chaperonassobre toxicidad de Proteínas Anormales

Acción de Chaperonassobre toxicidad de Proteínas Anormales

P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones.Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005X. Páez Fisiología Medicina ULA 2011

1.1. Previenen formación de oligómeros tóxicosPrevienen formación de oligómeros tóxicos

2.2. Aumentan formación de inclusionesAumentan formación de inclusiones

3.3. Aumentan degradación de proteínas: Aumentan degradación de proteínas: proteosoma, RE, lisosomaproteosoma, RE, lisosoma

4.4. Previenen señales de apoptosisPrevienen señales de apoptosis

5.5. Previene inhibición de proteasoma por agregadosPreviene inhibición de proteasoma por agregados

6.6. Suprimen estrés oxidativoSuprimen estrés oxidativo

7.7. Aumentan actividad de microglia y fagocitosis de Aumentan actividad de microglia y fagocitosis de agregadosagregados

1.1. Previenen formación de oligómeros tóxicosPrevienen formación de oligómeros tóxicos

2.2. Aumentan formación de inclusionesAumentan formación de inclusiones

3.3. Aumentan degradación de proteínas: Aumentan degradación de proteínas: proteosoma, RE, lisosomaproteosoma, RE, lisosoma

4.4. Previenen señales de apoptosisPrevienen señales de apoptosis

5.5. Previene inhibición de proteasoma por agregadosPreviene inhibición de proteasoma por agregados

6.6. Suprimen estrés oxidativoSuprimen estrés oxidativo

7.7. Aumentan actividad de microglia y fagocitosis de Aumentan actividad de microglia y fagocitosis de agregadosagregados

Neuroprotección por chaperonas en NDNeuroprotección por chaperonas en NDNeuroprotección por chaperonas en NDNeuroprotección por chaperonas en ND



Chaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y Neurodegeneración

Luo et al. Molecular Neurodegeneration 5:24, 2010

http://www.molecularneurodegeneration.com/content/5/1/24

A. Hsp 90 regula factor transcripción HSF1 que regula respuesta Heat shock en situaciones de estrés Inhibidores Hsp90 activan HSF1

B. Tratamiento con Inhibidor Hsp90 trimeriza HSF1

C. Tratamiento sistémico con Hsp90 inhibidor en ratón tg Alzheimer induce Hsp70

A. Hsp 90 regula factor transcripción HSF1 que regula respuesta Heat shock en situaciones de estrés Inhibidores Hsp90 activan HSF1

B. Tratamiento con Inhibidor Hsp90 trimeriza HSF1

C. Tratamiento sistémico con Hsp90 inhibidor en ratón tg Alzheimer induce Hsp70

A. B.

C.

Inhibición HSP90 = inducción de chaperonas neuroprotectoras

HS

F1

HS

p70

Chaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y Neurodegeneración

La inhibición de HSP90 produce inducción de la expresión de chaperonas neuroprotectoras Hsp70/Hsp40

La inhibición de HSP90 produce inducción de la expresión de chaperonas neuroprotectoras Hsp70/Hsp40


GELDAMICINA

Antibiótico que inhibe a Hsp90 e induce Hsp70En modelo de AD induce aumento de Hsp70 y disminuye cantidad de tau insoluble

GELDAMICINA

Antibiótico que inhibe a Hsp90 e induce Hsp70En modelo de AD induce aumento de Hsp70 y disminuye cantidad de tau insoluble


Luo et al. Molecular Neurodegeneration 5:24, 2010

http://www.molecularneurodegeneration.com/content/5/1/24

Chaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y Neurodegeneración

A. La estabilidad funcional de estas proteínas aberrantes probablemente requiere mecanismos buffering como los ofrecidos por Hsp90 Esta actividad aberrante desarrolla dependencia de Hsp90 y promueve progresión de la enfermedad

A. La estabilidad funcional de estas proteínas aberrantes probablemente requiere mecanismos buffering como los ofrecidos por Hsp90 Esta actividad aberrante desarrolla dependencia de Hsp90 y promueve progresión de la enfermedad

B. La inhibición farmacológica de Hsp90 resulta en inactivación o degradación vía proteasoma de las proteínas reguladas por Hsp90

B. La inhibición farmacológica de Hsp90 resulta en inactivación o degradación vía proteasoma de las proteínas reguladas por Hsp90

Degradación

Inhibición Hsp90 = reducción en actividad y expresión de proteínas aberrantes

A.

B.

AD

PD DFT yparkinsonismo

InhibidorHsp90

InhibidorHsp90

Estabilización estructura y activación función

Progresión enfermedad

Proteasoma

Chaperona HPS 90 y Chaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónChaperona HPS 90 y Chaperona HPS 90 y NeurodegeneraciónNeurodegeneración

La inhibición de HSP90 produce reducción de la actividad y expresión de proteínas aberrantes

La inhibición de HSP90 produce reducción de la actividad y expresión de proteínas aberrantes


La utilidad de Inhibidores de Hsp90 como agentes clínicos dependerá de su efecto a dosis no toxicas a largo plazo

La utilidad de Inhibidores de Hsp90 como agentes clínicos dependerá de su efecto a dosis no toxicas a largo plazo

CHAPERONAS (HSP) protectoras

AD: disminuyen hiperfosforilación de tau

PD: disminuyen sinucleina agregada

ALS: aumento de Hsp enlentece progresión de enfermedad

poliQ: suprime formación de cuerpos de inclusión

CHAPERONAS (HSP) protectoras

AD: disminuyen hiperfosforilación de tau

PD: disminuyen sinucleina agregada

ALS: aumento de Hsp enlentece progresión de enfermedad

poliQ: suprime formación de cuerpos de inclusión


CHAPERONAS enCHAPERONAS en Alzheimer Alzheimer

Disminuyen hiperfosforilación de tauDisminuyen hiperfosforilación de tauAumentan tau desfosforiladaAumentan tau desfosforiladaSuprimen muerte mediada por tauSuprimen muerte mediada por tau

CHAPERONAS enCHAPERONAS en Parkinson Parkinson

Pueden aumentar replegamiento y/oPueden aumentar replegamiento y/opromover degradación de promover degradación de sinucleinasinucleinaSobreexpresión de Hsp disminuye Sobreexpresión de Hsp disminuye sinucleinasinucleinaoxidada insolubleoxidada insoluble

CHAPERONAS enCHAPERONAS en Alzheimer Alzheimer

Disminuyen hiperfosforilación de tauDisminuyen hiperfosforilación de tauAumentan tau desfosforiladaAumentan tau desfosforiladaSuprimen muerte mediada por tauSuprimen muerte mediada por tau

CHAPERONAS enCHAPERONAS en Parkinson Parkinson

Pueden aumentar replegamiento y/oPueden aumentar replegamiento y/opromover degradación de promover degradación de sinucleinasinucleinaSobreexpresión de Hsp disminuye Sobreexpresión de Hsp disminuye sinucleinasinucleinaoxidada insolubleoxidada insoluble


Chaperonas y neurotoxicidad sinucleinaChaperonas y neurotoxicidad sinucleina



sinucleinaoligómeros

ChaperonaConfiguracionesNo tóxicas sinucleina

Interacción con potenciales proteínas neurotóxicas

Cuerpos Lewy

Depleciónde chaperona

Muerte N. DADéficit motor

1. Podrían alterar la conformación de oligómeros tóxicos y reducir toxicidad por cambios en la estructura de la proteína

2. Al modular sinucleina impiden su interacción con otras proteínas neurotóxicas que activan vías de muerte

3. Pueden quedar secuestradas en cuerpos de Lewy, lo que las depleta y puede llevar a muerte celular

1. Podrían alterar la conformación de oligómeros tóxicos y reducir toxicidad por cambios en la estructura de la proteína

2. Al modular sinucleina impiden su interacción con otras proteínas neurotóxicas que activan vías de muerte

3. Pueden quedar secuestradas en cuerpos de Lewy, lo que las depleta y puede llevar a muerte celular



Chaperonas y ParkinsonChaperonas y Parkinson

El aumento de Hsp suprime la formación El aumento de Hsp suprime la formación de PoliQ y cuerpos de inclusión y su de PoliQ y cuerpos de inclusión y su toxicidadtoxicidad

Las chaperonas aumentan solubilidad de Las chaperonas aumentan solubilidad de cuerpos de inclusión, por tanto la cuerpos de inclusión, por tanto la neuroprotección podría relacionarse más neuroprotección podría relacionarse más con alteraciones bioquímicas que con alteraciones bioquímicas que morfológicas y cuerpos de inclusiónmorfológicas y cuerpos de inclusión

El aumento de Hsp suprime la formación El aumento de Hsp suprime la formación de PoliQ y cuerpos de inclusión y su de PoliQ y cuerpos de inclusión y su toxicidadtoxicidad

Las chaperonas aumentan solubilidad de Las chaperonas aumentan solubilidad de cuerpos de inclusión, por tanto la cuerpos de inclusión, por tanto la neuroprotección podría relacionarse más neuroprotección podría relacionarse más con alteraciones bioquímicas que con alteraciones bioquímicas que morfológicas y cuerpos de inclusiónmorfológicas y cuerpos de inclusión


CHAPERONAS enCHAPERONAS en Huntington Huntington (Enf. PoliQ)(Enf. PoliQ)

Conversión de poliQ monómeros a conformación sheet seguido de oligomerización y formación de fibrillas amiloide

Hsp70/40 previenen cambio de conformación y formación de agregados

Hsp104 a baja concentración promueve conversión asheet, pero a alta puede disociar los oligómeros solubles enlenteciendo la

agregación

Conversión de poliQ monómeros a conformación sheet seguido de oligomerización y formación de fibrillas amiloide

Hsp70/40 previenen cambio de conformación y formación de agregados

Hsp104 a baja concentración promueve conversión asheet, pero a alta puede disociar los oligómeros solubles enlenteciendo la

agregación

Acción de chaperonas y Agregación poliQAcción de chaperonas y Agregación poliQa

No tóxicos


Agregados

Proteína monomérica

Monómerosheet

Oligómerosheet

Intermediariostóxicos

Fibrillasamiloide

Hsp70/40Hsp70/40

Toxicidad mediada por poliQ y supresión por chaperonasToxicidad mediada por poliQ y supresión por chaperonas


Factores esenciales de transcripción

Reclutamiento Disfunción celular

PoliQ monomérico

PoliQ intermediarios

PoliQ Fibrilar agregado

PoliQ monomérico PoliQ

intermediariosPoliQ

Fibrilar agregado

El sistema Ub-proteasoma

Inhibición Disfunción celular

Degradación

Disregulación de la

transcripción

Inhibición del Ups

CHAPERONAS enCHAPERONAS en ALS ALS

En motoneuronas ALS no hay aumento de Hsp En motoneuronas ALS no hay aumento de Hsp en respuesta al estrésen respuesta al estrés

Esto lleva a aumentar proteínas oxidadas Esto lleva a aumentar proteínas oxidadas dañadas resistentes a la degradación lo que dañadas resistentes a la degradación lo que llevaría a degeneración selectiva de llevaría a degeneración selectiva de motoneuronasmotoneuronas

La inyección de vectores con Hsp y SOD mut La inyección de vectores con Hsp y SOD mut en motoneuronas disminuye la toxicidad de en motoneuronas disminuye la toxicidad de SOD mut y aumenta la sobrevidaSOD mut y aumenta la sobrevida

CHAPERONAS enCHAPERONAS en ALS ALS

En motoneuronas ALS no hay aumento de Hsp En motoneuronas ALS no hay aumento de Hsp en respuesta al estrésen respuesta al estrés

Esto lleva a aumentar proteínas oxidadas Esto lleva a aumentar proteínas oxidadas dañadas resistentes a la degradación lo que dañadas resistentes a la degradación lo que llevaría a degeneración selectiva de llevaría a degeneración selectiva de motoneuronasmotoneuronas

La inyección de vectores con Hsp y SOD mut La inyección de vectores con Hsp y SOD mut en motoneuronas disminuye la toxicidad de en motoneuronas disminuye la toxicidad de SOD mut y aumenta la sobrevidaSOD mut y aumenta la sobrevida


ARIMOCLOMOLARIMOCLOMOL

Droga experimental que activa la respuesta Droga experimental que activa la respuesta heat shockheat shock con producción de Hsp 70 y enlentece la progresión con producción de Hsp 70 y enlentece la progresión en modelos animales ALS en modelos animales ALS

Hsp disminuye la toxicidad de SOD1 mutanteHsp disminuye la toxicidad de SOD1 mutanteen modelos ALSen modelos ALS

ARIMOCLOMOLARIMOCLOMOL

Droga experimental que activa la respuesta Droga experimental que activa la respuesta heat shockheat shock con producción de Hsp 70 y enlentece la progresión con producción de Hsp 70 y enlentece la progresión en modelos animales ALS en modelos animales ALS

Hsp disminuye la toxicidad de SOD1 mutanteHsp disminuye la toxicidad de SOD1 mutanteen modelos ALSen modelos ALS


Sistema Ub-Proteasoma y Neurodegeneración

Sistema Ub-Proteasoma y Neurodegeneración



http://www.nature.com/nrn/journal/v8/n7/fig_tab/nrn2168_F3.htmlF.M LaFerla et al. Nature Reviews Neuroscience 8, 499-509, 2007

Aintracelular o captado del exterior:

• Inhibe proteosoma

• Causa tau hiperfosf.

• Alteración mitocondria

• Disfunción Ca++i

• Disfunción sináptica

Aintracelular o captado del exterior:

• Inhibe proteosoma

• Causa tau hiperfosf.

• Alteración mitocondria

• Disfunción Ca++i

• Disfunción sináptica

ovillos

Tau-hiperP

ProteasomaDisfunción Sináptica

Disfunción Ca++

Placas

Mitocondria

Degradación de Proteínasy Alzheimer

Degradación de Proteínasy Alzheimer

Además de: Estrés oxidativo Disfunción mitocondrial

Existe, Déficit estructural y funcional del UPS con agregación de sinucleina anormal

Además de: Estrés oxidativo Disfunción mitocondrial

Existe, Déficit estructural y funcional del UPS con agregación de sinucleina anormal


Degradación de Proteínas y ParkinsonDegradación de Proteínas y Parkinson

En tg modelos de PD el aumento de expresión de chaperonas revierte déficit funcional del UPS

Inhibición del Complejo Mitocondrial IInhibición del Complejo Mitocondrial I

Agregación de Agregación de sinucleinasinucleina

Inhibición del UPSInhibición del UPS

Falla en degradación de proteínasFalla en degradación de proteínas

Muerte N. DAMuerte N. DA

Inhibición del Complejo Mitocondrial IInhibición del Complejo Mitocondrial I

Agregación de Agregación de sinucleinasinucleina

Inhibición del UPSInhibición del UPS

Falla en degradación de proteínasFalla en degradación de proteínas

Muerte N. DAMuerte N. DA


Degradación de proteínas y ParkinsonDegradación de proteínas y Parkinson

La sobreexpresión de La sobreexpresión de sinucleina sinucleina agregada agregada inhibeinhibe al proteasoma al proteasoma

Las N. DA parecen ser Las N. DA parecen ser especialmente vulnerables a especialmente vulnerables a inhibición del proteasomainhibición del proteasoma

La sobreexpresión de La sobreexpresión de sinucleina sinucleina agregada agregada inhibeinhibe al proteasoma al proteasoma

Las N. DA parecen ser Las N. DA parecen ser especialmente vulnerables a especialmente vulnerables a inhibición del proteasomainhibición del proteasoma


Degradación de proteínas y ParkinsonDegradación de proteínas y Parkinson


DEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSON

Disfunción Disfunción complejo Icomplejo I

Radicales Radicales libreslibresATPATP

DespolarizaciónDespolarizaciónneuronalneuronal

ExcitaciónExcitaciónExcitotóxicaExcitotóxicaRNMDARNMDA

Agregación Agregación sinucleina sinucleina

Disfunción Disfunción proteasomaproteasoma

Proteasoma activoProteasoma activo

SOBREVIDASOBREVIDAMuerte Muerte neuronalneuronal

Mutaciones en Parkinson familiar

Además de mutaciones de SINUCLEINA existen mutaciones

PARKINA: proteína como ligasa E3 DJ1: proteína como chaperona UCHL-1: Ub C terminal hidrolasa (DUBs)

Estas 3 se relacionan con los sistemas de regulación de calidad de proteínas

Mutaciones en Parkinson familiar

Además de mutaciones de SINUCLEINA existen mutaciones

PARKINA: proteína como ligasa E3 DJ1: proteína como chaperona UCHL-1: Ub C terminal hidrolasa (DUBs)

Estas 3 se relacionan con los sistemas de regulación de calidad de proteínas


DEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSONDEGRADACIÓN de PROTEÍNAS y PARKINSON

PARKINA

Participa en detoxificación de proteínas acumuladas por rescatar la función UPSParkina parece actuar sólo sobre sinucleina aberrante y su efecto protector parece ser rescatar la función UPS

PARKINA

Participa en detoxificación de proteínas acumuladas por rescatar la función UPSParkina parece actuar sólo sobre sinucleina aberrante y su efecto protector parece ser rescatar la función UPS


La pérdida de sus funciones puede reducir la habilidad de la célula para lidiar con la disfunción del proteasoma

DJ1

Participa en detoxificación de proteínas por su función de chaperona putativa

DJ1

Participa en detoxificación de proteínas por su función de chaperona putativa

Nature Reviews Neuroscience 7, 207-219, 2006


Vía Ubiquitina Vía Mitocondrial sinucleinaProteínas

Estrés oxidativo

Proteínas malplegadas

Sistema Ub-proteasoma

Degradación de Proteínas en Parkinson

Degradación de Proteínas en Parkinson

Proteasoma

Degra-dación

Envejecimiento?

Disfunción o disminución ATP

Ovillo

Tau-P

sinucleina-P

Envejecimiento

ROS

Muertecelular

ATP UPS

Protofibrillas

DJ1

Parkina


Mutaciones genéticas en Parkinson que llevan a mal plegamientoy alteración de las vías de degradación de proteínas

Mutaciones genéticas en Parkinson que llevan a mal plegamientoy alteración de las vías de degradación de proteínas

Nature Medicine 10: S58-S62, 2004

Proteína malplegadaVías de degradación Proteína degradada

Proteína normal

Muerte celular

Ub marca Htt para degrada-ción

Agregados se

acumulan


Agregados htt inhiben proteosom

a

Htt mut forma

agregados

HD

NormalSe produceuna proteína mal plegada

Ub marca la proteína anormal

La proteína es plegadao degradada

Degradación de proteínas en HuntingtonDegradación de proteínas en Huntington


• Chaperonas

• Sistema Ub-proteosoma

• Autofagia

• Chaperonas

• Sistema Ub-proteosoma

• Autofagia

Degradación de proteínasDegradación de proteínas

Es una importante vía de Es una importante vía de degradación de organelos y degradación de organelos y proteínas intracelulares y proteínas intracelulares y también de proteínas también de proteínas agregadasagregadas

Es una importante vía de Es una importante vía de degradación de organelos y degradación de organelos y proteínas intracelulares y proteínas intracelulares y también de proteínas también de proteínas agregadasagregadas


AUTOFAGIA EN LISOSOMAAUTOFAGIA EN LISOSOMAAUTOFAGIA EN LISOSOMAAUTOFAGIA EN LISOSOMA


Generation of Tau aggregates and clearance by autophagy in an inducible cell modelof tauopathyNeurodegenerative Diseases 7: 103-07, 2010

La agregación de tau va precedida de proceso proteolítico que genera fragmentos de alta amiloidogenicidad, mientras más cortos más se agregan

La agregación de tau va precedida de proceso proteolítico que genera fragmentos de alta amiloidogenicidad, mientras más cortos más se agregan

Agregados de tau se eliminan más por autofagia que por Ups

Al inhibir autofagia con 3-MA hay mayor acúmulo de agregados

Al inhibir proteasomas con MG 32 no hay cambios significantes

Agregados de tau se eliminan más por autofagia que por Ups

Al inhibir autofagia con 3-MA hay mayor acúmulo de agregados

Al inhibir proteasomas con MG 32 no hay cambios significantes

Degradación de Tau y AutofagiaDegradación de Tau y Autofagia


Generation of Tau aggregates and clearance by autophagy in an inducible cell modelof tauopathyNeurodegenerative Diseases 7: 103-07, 2010

Se puede revertir la agregación con estimulantes de autofagia Se puede revertir la agregación con estimulantes de autofagia

Degradación de Tau y AutofagiaDegradación de Tau y Autofagia

RAPAMICINAInhibe el complejo enzimático mTOR que inhibe autofagia, por tanto, estimula autofagia

RAPAMICINAInhibe el complejo enzimático mTOR que inhibe autofagia, por tanto, estimula autofagia


II Mecanismos patogénicos II Mecanismos patogénicos molecularesmolecularesII Mecanismos patogénicos II Mecanismos patogénicos molecularesmoleculares

Continua...Continua...


• Degradación de proteínas

• Excitotoxicidad e Inflamación

• Alteración homeostasis de metales

• Óxido nítrico y acción de proteínas como priones


• Degradación de proteínas

• Excitotoxicidad e Inflamación

• Alteración homeostasis de metales

• Óxido nítrico y acción de proteínas como priones


Es Navidad de nuevo. 1907 Carl Larsson


Noche de Navidad 1904-1905 Carl Larsson

ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Noviembre 2010-Enero...

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