ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Abril 2005Febrero-Abril 2005

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Abril 2005Febrero-Abril 2005

I. INTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

1era. parte ALZHEIMER-PARKINSON

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO

Y TERAPÉUTICA

I. INTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

1era. parte ALZHEIMER-PARKINSON

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO

Y TERAPÉUTICA

SERIESSERIES

BIBLIOGRAFÍA:

* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003

* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003

* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004

* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003

* Encyclopedia Life Sciences 2000

BIBLIOGRAFÍA:

* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003

* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003

* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004

* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003

* Encyclopedia Life Sciences 2000

III

ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS

ALZHEIMER-PARKINSON

III

ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS

ALZHEIMER-PARKINSON

amiloideamiloide amiloideamiloide

Cuerpos de LewyCuerpos de LewyCuerpos de LewyCuerpos de Lewy

DemenciaDemenciaDemenciaDemencia

synucleinsynuclein synucleinsynucleinMovimientosMovimientos anormalesanormalesMovimientosMovimientos anormalesanormales

parálisisparálisisparálisisparálisis ????ParkinParkin

huntingtinhuntingtin

mutacionesmutacionesDJ1DJ1

presenilinpresenilin

hipocampohipocampo

cortezacortezaGanglios basalesGanglios basales

PROTEÍNAS ANORMALES

ß-amiloideß-amiloide - - AlzheimerAlzheimer

TauTau - - AlzheimerAlzheimer - Enfermedad de Pick / Demencia - Enfermedad de Pick / Demencia Frontotemporal Frontotemporal

- Degeneración Corticobasal - Degeneración Corticobasal - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva

- Demencia frontotemporal asociada al - Demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17)cromosoma 17 (FTDP-17)

SynucleinSynuclein - - PARKINSONPARKINSON- - Multiple system atrophyMultiple system atrophy- Striatonigral degeneration- Striatonigral degeneration- Olivopontocerebellary atrophy- Olivopontocerebellary atrophy- Shy-Drager syndrome- Shy-Drager syndrome

RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidosTrinucleótidos - - Ataxias espinocerebelares Ataxias espinocerebelares

- Ataxia- Ataxia de FriedreichFriedreich

PROTEÍNAS ANORMALES

ß-amiloideß-amiloide - - AlzheimerAlzheimer

TauTau - - AlzheimerAlzheimer - Enfermedad de Pick / Demencia - Enfermedad de Pick / Demencia Frontotemporal Frontotemporal

- Degeneración Corticobasal - Degeneración Corticobasal - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva

- Demencia frontotemporal asociada al - Demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17)cromosoma 17 (FTDP-17)

SynucleinSynuclein - - PARKINSONPARKINSON- - Multiple system atrophyMultiple system atrophy- Striatonigral degeneration- Striatonigral degeneration- Olivopontocerebellary atrophy- Olivopontocerebellary atrophy- Shy-Drager syndrome- Shy-Drager syndrome

RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidosTrinucleótidos - - Ataxias espinocerebelares Ataxias espinocerebelares

- Ataxia- Ataxia de FriedreichFriedreich

ALZHEIMERALZHEIMER proteinopatiasproteinopatias AA tauopatiatauopatia

PARKINSONPARKINSON synucleinopatiassynucleinopatias

HUNTINGTONHUNTINGTON repeticiones derepeticiones de trinucleótidostrinucleótidos

ALSALS proteinopatiaproteinopatia

ALZHEIMERALZHEIMER proteinopatiasproteinopatias AA tauopatiatauopatia

PARKINSONPARKINSON synucleinopatiassynucleinopatias

HUNTINGTONHUNTINGTON repeticiones derepeticiones de trinucleótidostrinucleótidos

ALSALS proteinopatiaproteinopatia

Enfermedades Enfermedades según sus según sus

características molecularescaracterísticas moleculares

Diferentes categorías pueden juntarseDiferentes categorías pueden juntarse por unpor un

defecto comúndefecto común

Probablemente podrán tenerProbablemente podrán tener unauna

terapéutica comúnterapéutica común

Enfermedades Enfermedades según sus según sus

características molecularescaracterísticas moleculares

Diferentes categorías pueden juntarseDiferentes categorías pueden juntarse por unpor un

defecto comúndefecto común

Probablemente podrán tenerProbablemente podrán tener unauna

terapéutica comúnterapéutica común

1.1. Enf. Enf. FAMILIAR FAMILIAR (La minoría de casos)(La minoría de casos)

2. Enf. 2. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA (La mayoría de (La mayoría de casos) casos)

Causa desconocida Causa desconocida

??????????

CombinaciónCombinaciónfactores genéticos y ambientalesfactores genéticos y ambientales

????????????

1.1. Enf. Enf. FAMILIAR FAMILIAR (La minoría de casos)(La minoría de casos)

2. Enf. 2. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA (La mayoría de (La mayoría de casos) casos)

Causa desconocida Causa desconocida

??????????

CombinaciónCombinaciónfactores genéticos y ambientalesfactores genéticos y ambientales

????????????

ENFERMEDAD DE PARKINSON ENFERMEDAD DE PARKINSON

** Lectura Lectura

* Epidemiología* Epidemiología

* Clínica* Clínica

* Patología* Patología

* Etiopatogenia* Etiopatogenia

* Modelos * Modelos animalesanimales

* Futuro* Futuro

** Lectura Lectura

* Epidemiología* Epidemiología

* Clínica* Clínica

* Patología* Patología

* Etiopatogenia* Etiopatogenia

* Modelos * Modelos animalesanimales

* Futuro* Futuro

Michael FoxMichael Fox

Actor en: Family Ties,Back to the Future,Doc Hollywood,Spin City

Actor en: Family Ties,Back to the Future,Doc Hollywood,Spin City

PARKINSON a los 30años!PARKINSON a los 30años!

El Santo Padre Juan Pablo IIEl Santo Padre Juan Pablo II

Muhammad Ali

James Parkinson (1817) Ensayo sobre la Parálisis Agitante

James Parkinson (1817) Ensayo sobre la Parálisis Agitante

Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson

Enfermedad crónica que comienza a la edad Enfermedad crónica que comienza a la edad madura, progresa en unos 10 años a total madura, progresa en unos 10 años a total incapacidadincapacidad

Relacionada con disminución de la producción Relacionada con disminución de la producción de DA en la sustancia negra de DA en la sustancia negra

Caracterizada por temblor en reposo, rigidez Caracterizada por temblor en reposo, rigidez y marcha defectuosa, generalmente unilateral y marcha defectuosa, generalmente unilateral y luego bilateraly luego bilateral

Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson

Enfermedad crónica que comienza a la edad Enfermedad crónica que comienza a la edad madura, progresa en unos 10 años a total madura, progresa en unos 10 años a total incapacidadincapacidad

Relacionada con disminución de la producción Relacionada con disminución de la producción de DA en la sustancia negra de DA en la sustancia negra

Caracterizada por temblor en reposo, rigidez Caracterizada por temblor en reposo, rigidez y marcha defectuosa, generalmente unilateral y marcha defectuosa, generalmente unilateral y luego bilateraly luego bilateral

* Epidemiología* Epidemiología

La segunda enfermedad neurodegenerativa más común luego de Alzheimer

Más de un millón de casos en USA.> 65 años: 1.8% 65-69 años: 0.6% 85-89 años: 2.6%

70,000 casos nuevos por año

La segunda enfermedad neurodegenerativa más común luego de Alzheimer

Más de un millón de casos en USA.> 65 años: 1.8% 65-69 años: 0.6% 85-89 años: 2.6%

70,000 casos nuevos por año

Comienzo temprano Familiar

Mutaciones: synuclein, parkin, DJ1, PINK, UCH1

Comienzo tardío Esporádica

Comienzo temprano Familiar

Mutaciones: synuclein, parkin, DJ1, PINK, UCH1

Comienzo tardío Esporádica

* * ClínicaClínica* * ClínicaClínica

Síntomas Por afectación de Ganglios Basales subcorticales

“prisionero en su propio cuerpo”

1. Temblor en reposo

2. Rigidez

3. Bradiquinesia: incapaciad de iniciar y ejecutar movimentos, expresión máscara, postura anormal, dificultad en la marcha

4. Demencia en 15-30%, signo de mal pronóstico (corteza temporal)

No hay causa conocida,

No hay tratamiento curativo

Síntomas Por afectación de Ganglios Basales subcorticales

“prisionero en su propio cuerpo”

1. Temblor en reposo

2. Rigidez

3. Bradiquinesia: incapaciad de iniciar y ejecutar movimentos, expresión máscara, postura anormal, dificultad en la marcha

4. Demencia en 15-30%, signo de mal pronóstico (corteza temporal)

No hay causa conocida,

No hay tratamiento curativo

Ganglios basales

Signos aparecen cuando la Signos aparecen cuando la pérdida neuronal en Sustancia pérdida neuronal en Sustancia Negra es mayor de 70-80 % !Negra es mayor de 70-80 % !

Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.

Corteza motora

Glu

Gaba

Glu(-)

DA

Salida glutamatérgica reducida del tálamo a la corteza explica inhibición cortical del movimiento (Bradikinesia)

PARKINSONPARKINSON

tálamotálamo

SN p.cSN p.c

SNprSNpr

N. Luys

putamen

PálidoExt.

Int.

Corteza motora

11 22

33

Estadío 1:

Afectación unilateral, cara sin expresión, brazo afectado en semiflexión, con temblor, el paciente se inclina al lado sano

Estadío 2:

Afectación bilateral, con cambios en las posturas iniciales, marcha con disminución de movimientos de las piernas

Estadío 3:

Alteraciones severas de la marcha y moderada incapacidad generalizada, inestabilidad postural con tendencia a caer

Estadío 1:

Afectación unilateral, cara sin expresión, brazo afectado en semiflexión, con temblor, el paciente se inclina al lado sano

Estadío 2:

Afectación bilateral, con cambios en las posturas iniciales, marcha con disminución de movimientos de las piernas

Estadío 3:

Alteraciones severas de la marcha y moderada incapacidad generalizada, inestabilidad postural con tendencia a caer

SPECT 131I tropane ligando del transportador de DA,Evalua la integridad de terminales DA

SPECT 131I tropane ligando del transportador de DA,Evalua la integridad de terminales DA

Sujeto sano Paciente hemi-parkinson

Imágenes Imágenes Imágenes Imágenes

Disminución de Disminución de captación antes de captación antes de síntomassíntomas

PET captación de Altropane, ligando con alta afinidad por transportador de DA

Parkinsonmoderado

Parkinsonsevero

Imágenes Imágenes Imágenes Imágenes

* Pérdida de neuronas DA de la substantia nigra pars compacta (SNpc)

* Disminución de DA en estriado

* Respuesta inflamatoria

* Presencia de Cuerpos de Lewy

* Pérdida de neuronas DA de la substantia nigra pars compacta (SNpc)

* Disminución de DA en estriado

* Respuesta inflamatoria

* Presencia de Cuerpos de Lewy

* Patología* Patología

Substantia Substantia nigranigra Substantia Substantia nigranigra

PARKINSONPARKINSONPARKINSONPARKINSONNormalNormal

Pérdida de neuronasDA

Pérdida de neuronasDA

Cambios en Cambios en DA y otros DA y otros NT en NT en ParkinsonParkinson

DA 10% en DA 10% en estriado y SNestriado y SN

NA y 5-HT 50% en NA y 5-HT 50% en SN, CortezaSN, Corteza

CUERPOS DE LEWY ( synucleina, ubiquitina y otros)

CUERPOS DE LEWY ( synucleina, ubiquitina y otros)

* Etiopatogenia

1. Disfunción mitocondrial: Complejo Enzimático I (tóxicos ambientales)

2. Estrés oxidativo

3. Agregación de proteínas

4. Defecto en degradación

5. Excitotoxicidad

6. Inflamación

7. Metales: Hierro

* Etiopatogenia

1. Disfunción mitocondrial: Complejo Enzimático I (tóxicos ambientales)

2. Estrés oxidativo

3. Agregación de proteínas

4. Defecto en degradación

5. Excitotoxicidad

6. Inflamación

7. Metales: Hierro

Aumento de oxidantesDisminución de antioxidantesDisfunción mitocondrialsynuclein oxidada, agregadaAumento de hierro

Oxidación Oxidación de la de la Dopamina:Dopamina:

ROSROSSemiquinonasSemiquinonasNeuromelaninNeuromelaninaa

Oxidación Oxidación de la de la Dopamina:Dopamina:

ROSROSSemiquinonasSemiquinonasNeuromelaninNeuromelaninaa

Parkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Familiar: triplicación locus Parkinson Familiar: triplicación locus synuclein synucleinParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Familiar: triplicación locus Parkinson Familiar: triplicación locus synuclein synuclein

DISFUNCIÓN COMPLEJO IDISFUNCIÓN COMPLEJO I

Neuronas DANeuronas DAcon Cuerpos con Cuerpos de Lewyde Lewy synucleinsynucleinpositivospositivos

Neuronas DANeuronas DAcon Cuerpos con Cuerpos de Lewyde Lewy synucleinsynucleinpositivospositivos

Estos mismos individuos en 1991Estos mismos individuos en 1991

MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados

En 1982 después de la autoadministración de meperidina procesada ilícitamente los adictos desarrollaron Parkinson de un día para otro!! William

Langston 1982

Factores Geneticos & Ambientales en Enf. ParkinsonFactores Geneticos & Ambientales en Enf. Parkinson

** Genética en Parkinson Genética en Parkinson Modelos animalesModelos animales** Genética en Parkinson Genética en Parkinson Modelos animalesModelos animales

Mutaciones en Parkinson Familiar

synucleinNo tiene función conocidaLas mutaciones son de ganacia tóxica con acumulación anormal de proteína que forman Cuerpos de Lewy

ParkinCausan pérdida de función (ligasa E3)sustratos: synuclein, synphilin, CD CRE1

DJ1Actúa como chaperona La mutación causa pérdida o desestabilizaciónde la proteína

PINK1Kinasa mitocondrial

Ubiquitin C terminal hidrolasa (UbCH1)

Mutaciones en Parkinson Familiar

synucleinNo tiene función conocidaLas mutaciones son de ganacia tóxica con acumulación anormal de proteína que forman Cuerpos de Lewy

ParkinCausan pérdida de función (ligasa E3)sustratos: synuclein, synphilin, CD CRE1

DJ1Actúa como chaperona La mutación causa pérdida o desestabilizaciónde la proteína

PINK1Kinasa mitocondrial

Ubiquitin C terminal hidrolasa (UbCH1)

Cuerpos de LewyInmunohistoquímicaUbiquitin (verde)synuclein (rojo)

Cuerpos de LewyInmunohistoquímicaUbiquitin (verde)synuclein (rojo)

Neuritas de LewyProcesos anormales ysynuclein positivos (negro)

Neuritas de LewyProcesos anormales ysynuclein positivos (negro)

Sustancia Negra en Parkinson EsporádicoSustancia Negra en Parkinson Esporádico

Modelos de PARKINSON en drosophila y en ratones Transgénicos con el gen de synuclein humana

 * Depósitos proteicos en cerebro y problemas motores

al envejecer y pérdida de células DA

* Ratones con genes mutados muestran signos de Parkinson.

* Posiblemente el gen humano produce exceso de proteína en ratones y moscas, lo que produce los efectos indeseables.

* Los que producen más proteína tienen más depósitos

Modelos de PARKINSON en drosophila y en ratones Transgénicos con el gen de synuclein humana

 * Depósitos proteicos en cerebro y problemas motores

al envejecer y pérdida de células DA

* Ratones con genes mutados muestran signos de Parkinson.

* Posiblemente el gen humano produce exceso de proteína en ratones y moscas, lo que produce los efectos indeseables.

* Los que producen más proteína tienen más depósitos

Interaccionesde parkin

Cuerposde Lewy

Parkin(ligasa E3)

synucleinsynucleinsynucleinsynuclein Parkin (Parkin (ligasa3ligasa3))Parkin (Parkin (ligasa3ligasa3))

Agregación proteínaAgregación proteína Disfunción en degradaciónproteína

Disfunción en degradaciónproteína

Otras mutaciones en Parkinson familiar

Otras mutaciones en Parkinson familiar

En el gen de PINK

PINK es una kinasa mitocondrial

En el gen de PINK

PINK es una kinasa mitocondrial

DJ-1

PINK

En el gen de DJ-1

DJ-1 es una proteína con función de chaperona

En el gen de DJ-1

DJ-1 es una proteína con función de chaperona

Modelo de PARKINSON CON Modelo de PARKINSON CON MPTP en ratonesMPTP en ratones

MPP+, el metabolito activo de MPTP produce MPP+, el metabolito activo de MPTP produce en cerebro en cerebro Inhibición del Complejo Inhibición del Complejo Enzimático Mitocondrial IEnzimático Mitocondrial I, que lleva a: , que lleva a: disminución de ATP disminución de ATP aumento de ROS aumento de ROS daño selectivo n. DA en la sustancia negradaño selectivo n. DA en la sustancia negra

Modelo de PARKINSON CON Modelo de PARKINSON CON MPTP en ratonesMPTP en ratones

MPP+, el metabolito activo de MPTP produce MPP+, el metabolito activo de MPTP produce en cerebro en cerebro Inhibición del Complejo Inhibición del Complejo Enzimático Mitocondrial IEnzimático Mitocondrial I, que lleva a: , que lleva a: disminución de ATP disminución de ATP aumento de ROS aumento de ROS daño selectivo n. DA en la sustancia negradaño selectivo n. DA en la sustancia negra

MPTP produce pérdida n. DA en S. negra

MPTP produce pérdida n. DA en S. negra

Cop1Cop1protege protege a la SNa la SNde la de la acción delacción delMPTPMPTP

CNNDE. Benner et al.PNAS 2004 , 101: 9435-9440

PBS MPTP

MPTP/Cop-1 MPTP/OVA

Donantesde esplenocitos

Donantesde esplenocitos

Diseño ExperimentalDiseño Experimental

MPTP/Cop-1MPTP/Cop-1

MPTP/OVAMPTP/OVA

TransferenciaEsplenocitos 12-18 h

Post-MPTP

TransferenciaEsplenocitos 12-18 h

Post-MPTP

Cop-1/CFACop-1/CFA

OVA/CFAOVA/CFA MPTPMPTP

MPTPMPTP

TransferenciaEsplenocitos 12-18 h

Post-MPTP

TransferenciaEsplenocitos 12-18 h

Post-MPTP

5 Days5 Days

5 Days5 Days

Cop-1SPC

Cop-1SPC

OVASPC

OVASPC

PBSPBS

MPTPMPTP

SJL/J machosDe 5-6 semanasSJL/J machos

De 5-6 semanas 1111

2222

3333

4444

Neuroprotección con Inmunización con Cop-1 es dependiente de células T

1111 2222 3333 4444

PBS MPTP

MPTP/COP1 MPTP/OVA

MICROGLIAACTIVADAMICROGLIAACTIVADA

Activación Activación microglialmicroglialen modelo en modelo MPTPMPTPque que también también se se previene previene con Cop1con Cop1

Activación Activación microglialmicroglialen modelo en modelo MPTPMPTPque que también también se se previene previene con Cop1con Cop1

Tratamiento racional basado en Tratamiento racional basado en la patogeniala patogenia

1.1. Drogas para aumentar la NT Drogas para aumentar la NT afectada: DAafectada: DA

2. Antioxidantes para aumentar GSH2. Antioxidantes para aumentar GSH

3. Quelantes de hierro3. Quelantes de hierro

4. Antinflamatorios para reducir 4. Antinflamatorios para reducir activación microglialactivación microglial

5. Factores neurotróficos como 5. Factores neurotróficos como GDNF

6. Uso de células madre para transplante6. Uso de células madre para transplante

7. Terapia genética TH7. Terapia genética TH

Tratamiento racional basado en Tratamiento racional basado en la patogeniala patogenia

1.1. Drogas para aumentar la NT Drogas para aumentar la NT afectada: DAafectada: DA

2. Antioxidantes para aumentar GSH2. Antioxidantes para aumentar GSH

3. Quelantes de hierro3. Quelantes de hierro

4. Antinflamatorios para reducir 4. Antinflamatorios para reducir activación microglialactivación microglial

5. Factores neurotróficos como 5. Factores neurotróficos como GDNF

6. Uso de células madre para transplante6. Uso de células madre para transplante

7. Terapia genética TH7. Terapia genética TH

PatogeniaPatogenia TratamientoTratamiento

PPAR-y: peroxisoma proliferator activated receptor gammaPPAR-y: peroxisoma proliferator activated receptor gamma ligandos metabolitos ARAligandos metabolitos ARA

Tratamiento actual sintomáticoTratamiento actual sintomático

1. 1. L-DOPAL-DOPA

2.2. Bloqueadores enzimáticosBloqueadores enzimáticos: : Periferia: Periferia: carbidopacarbidopa inhibe DOPA decarboxilasa y inhibe DOPA decarboxilasa y entacaponeentacapone inhiben COMT inhiben COMT Central: Central: seleginileseleginile inhibidor de MAOB inhibidor de MAOB ((STALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMTSTALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMT)) RAGISILINERAGISILINE: : bloqueador irreversible MAOB, bloqueador irreversible MAOB, antiapoptosisantiapoptosis

3. 3. Agonistas DAAgonistas DA, Psicotrópicos, Psicotrópicos

5. 5. CirugíaCirugía Ganglios Basales y E. eléctrica N. Ganglios Basales y E. eléctrica N. Subtalámico Subtalámico

8. Transplantes, factores neurotróficos8. Transplantes, factores neurotróficos

9: Hierbas antioxidantes (9: Hierbas antioxidantes (Centella asiaticaCentella asiatica, , Ginkgo Ginkgo bilobabiloba), Vit E y C), Vit E y C

Tratamiento actual sintomáticoTratamiento actual sintomático

1. 1. L-DOPAL-DOPA

2.2. Bloqueadores enzimáticosBloqueadores enzimáticos: : Periferia: Periferia: carbidopacarbidopa inhibe DOPA decarboxilasa y inhibe DOPA decarboxilasa y entacaponeentacapone inhiben COMT inhiben COMT Central: Central: seleginileseleginile inhibidor de MAOB inhibidor de MAOB ((STALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMTSTALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMT)) RAGISILINERAGISILINE: : bloqueador irreversible MAOB, bloqueador irreversible MAOB, antiapoptosisantiapoptosis

3. 3. Agonistas DAAgonistas DA, Psicotrópicos, Psicotrópicos

5. 5. CirugíaCirugía Ganglios Basales y E. eléctrica N. Ganglios Basales y E. eléctrica N. Subtalámico Subtalámico

8. Transplantes, factores neurotróficos8. Transplantes, factores neurotróficos

9: Hierbas antioxidantes (9: Hierbas antioxidantes (Centella asiaticaCentella asiatica, , Ginkgo Ginkgo bilobabiloba), Vit E y C), Vit E y C

L-DOPA

Precursor de DA, se ha usado por más de 30 años y

permanece como el tratamiento más eficaz.

L-dopa se combina con inhibidores periféricos de

decarboxilase, como carbidopa

L-dopa alcanza niveles terapéuticos en corto tiempo

Tiene grandes desventajas a largo plazo: fluctuaciones motoras y diskinesias (progresión de la enfermedad y farmacocinética de la droga?)

L-DOPA

Precursor de DA, se ha usado por más de 30 años y

permanece como el tratamiento más eficaz.

L-dopa se combina con inhibidores periféricos de

decarboxilase, como carbidopa

L-dopa alcanza niveles terapéuticos en corto tiempo

Tiene grandes desventajas a largo plazo: fluctuaciones motoras y diskinesias (progresión de la enfermedad y farmacocinética de la droga?)

L-DOPA natural L-DOPA natural

En semillas de leguminosa En semillas de leguminosa Mucuna pruriens,Mucuna pruriens, usada en medicina ayurvédica desde hace 5 usada en medicina ayurvédica desde hace 5 mil años, en Brasil la usan como café, la mil años, en Brasil la usan como café, la llaman llaman nescafénescafé..

Contiene además Contiene además glutathioneglutathione, nicotina , nicotina

Produce respuesta mucho más rápida y Produce respuesta mucho más rápida y prolongada que L-DOPA y con menos efectos prolongada que L-DOPA y con menos efectos indeseables!indeseables!

Dic 2004 Dic 2004 J Neurol Neurosurg & PsychiatryJ Neurol Neurosurg & Psychiatry

L-DOPA natural L-DOPA natural

En semillas de leguminosa En semillas de leguminosa Mucuna pruriens,Mucuna pruriens, usada en medicina ayurvédica desde hace 5 usada en medicina ayurvédica desde hace 5 mil años, en Brasil la usan como café, la mil años, en Brasil la usan como café, la llaman llaman nescafénescafé..

Contiene además Contiene además glutathioneglutathione, nicotina , nicotina

Produce respuesta mucho más rápida y Produce respuesta mucho más rápida y prolongada que L-DOPA y con menos efectos prolongada que L-DOPA y con menos efectos indeseables!indeseables!

Dic 2004 Dic 2004 J Neurol Neurosurg & PsychiatryJ Neurol Neurosurg & Psychiatry

Bloqueadores de enzimasBloqueadores de enzimasCarbidopa, entacapone, selegilineCarbidopa, entacapone, selegilineBloqueadores de enzimasBloqueadores de enzimasCarbidopa, entacapone, selegilineCarbidopa, entacapone, selegiline

RASAGILINERASAGILINE

Inhibidor irreversible Inhibidor irreversible de MAO Bde MAO BProtege del Protege del neurotóxico MPTPneurotóxico MPTP

NeuroprotectorNeuroprotector y y antiapoptóticoantiapoptótico en en Parkinson y Parkinson y AlzheimerAlzheimer

Rasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotector

Parkinson precoz

Respuesta a la terapia

Deterioro de la vida diaria

Imposible manejo farmacológico

Opciones Opciones dede

Manejo Manejo de de

ParkinsonParkinson

Opciones Opciones dede

Manejo Manejo de de

ParkinsonParkinson

Lesión a la salida del pálido interno corrige la Lesión a la salida del pálido interno corrige la salida final del tálamo a corteza, la cual estásalida final del tálamo a corteza, la cual estádisminuida en Parkinsondisminuida en Parkinson

Lesión a la salida del pálido interno corrige la Lesión a la salida del pálido interno corrige la salida final del tálamo a corteza, la cual estásalida final del tálamo a corteza, la cual estádisminuida en Parkinsondisminuida en Parkinson

NORMALNORMAL PARKINSON PALIDOTOMÍA

LESIÓN

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO Y DE GLOBUS PALLIDUS PARS INTERNA

En Parkinson avanzado ha sido de beneficio hasta cuatro años después de la cirugía

Está asociada con reducción sostenida del 50% de la dosis diaria de L-dopa

ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO Y DE GLOBUS PALLIDUS PARS INTERNA

En Parkinson avanzado ha sido de beneficio hasta cuatro años después de la cirugía

Está asociada con reducción sostenida del 50% de la dosis diaria de L-dopa

* Infusión de factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) dentro del putamen mejora clínicamente a pacientes con Parkinson Ideopático luego de 2 años de tratamiento diario

* Hubo progresiva y sostenida mejoría clínica y de captación de 18F-dopa al año y a los 2 años

* GDNF causó alivio sintomático y de posible modificación del curso de la enfermedad!!!

* Sin embargo la terapia con L-dopa aun se requiere

* Infusión de factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) dentro del putamen mejora clínicamente a pacientes con Parkinson Ideopático luego de 2 años de tratamiento diario

* Hubo progresiva y sostenida mejoría clínica y de captación de 18F-dopa al año y a los 2 años

* GDNF causó alivio sintomático y de posible modificación del curso de la enfermedad!!!

* Sin embargo la terapia con L-dopa aun se requiere

INFUSION INTRAPUTAMENAL DE FACTOR NEUTRÓFICO (GDNF) MEJORA PARKINSON Ann Neurol 2005 57:298-302.

INFUSION INTRAPUTAMENAL DE FACTOR NEUTRÓFICO (GDNF) MEJORA PARKINSON Ann Neurol 2005 57:298-302.

Transplante de células en el estriadoTransplante de células en el estriado

PET SCAN PET SCAN

FUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSON

1. Detección de individuos a riesgo Marcadores genéticos

2. Detección precoz de la enfermedad Marcadores bioquímicos y de imágenes

3. Tratamiento molecular en base a etiopatogenia- ideal- modificador del curso de la enfermedad

1. Detección de individuos a riesgo Marcadores genéticos

2. Detección precoz de la enfermedad Marcadores bioquímicos y de imágenes

3. Tratamiento molecular en base a etiopatogenia- ideal- modificador del curso de la enfermedad

Terapia con transplantes de Terapia con transplantes de células embrionarias de rata en células embrionarias de rata en

modelo MPTP en ratónmodelo MPTP en ratón

Terapia con transplantes de Terapia con transplantes de células embrionarias de rata en células embrionarias de rata en

modelo MPTP en ratónmodelo MPTP en ratón

Gran debate Gran debate sobre el uso de sobre el uso de células madre células madre embrionariasembrionarias

en investigaciónen investigación!!!!!!

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Células madreCélulas madre en cultivo se en cultivo se auto-renuevan, auto-renuevan, proliferan y se proliferan y se diferenciandiferencian

Segundas neuroesferas BrdU +

neuroesferas nestin+ neuroesferas nestin+ (filamento intermedio (filamento intermedio en progenitores en progenitores neuronales)neuronales)

neuroesferas primariasneuroesferas primarias

células hipertróficasque se dividen bajo bFGF

2-3 d2-3 d4-5d4-5d

5-6 d5-6 d

21 d21 d

Células madre Células madre aisladas del aisladas del mesencéfalomesencéfalo embrionario embrionario de ratade rata

Células madre Células madre aisladas del aisladas del mesencéfalomesencéfalo embrionario embrionario de ratade rata

Las células cultivadas fueron Las células cultivadas fueron multipotenciales y generaron células con multipotenciales y generaron células con marcadores para marcadores para glia glia y otras paray otras para neuronas neuronas

Astroglia (GFAP)Astroglia (GFAP) Neuronas (NSE)Neuronas (NSE)

MPTP (sc) produjo MPTP (sc) produjo reducciónreducción significante significante de de neuronas TH +neuronas TH + en en substantia nigra pars substantia nigra pars compactacompacta ( (2 semanas-2 semanas-2 meses después2 meses después))

ControlControl

Modelo MPTPModelo MPTP

Sobrevida y diferenciación de células Sobrevida y diferenciación de células transplantadas en transplantadas en striatumstriatum de ratones adultos de ratones adultos MPTPMPTP

Sobrevida y diferenciación de células Sobrevida y diferenciación de células transplantadas en transplantadas en striatumstriatum de ratones adultos de ratones adultos MPTPMPTP

UnilateralUnilateral

BilaterBilateralal

Células madre transplantadas Células madre transplantadas se diferenciaron bajo control se diferenciaron bajo control de señales locales.de señales locales.

Las Las nuevas células BrdU+nuevas células BrdU+ generaron generaron nuevas neuronas nuevas neuronas TH+ TH+

BrdU +BrdU +

TH+ TH+

Uso deUso de

células madre embrionarias células madre embrionarias

una una Posibilidad Posibilidad

en el tratamiento de en el tratamiento de Enf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas

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Uso deUso de

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La madre muertaLa madre muertaLa madre muertaLa madre muerta