Actualización en el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2

Claudio D GonzalezDepartamentos de Farmacología UBA, Universidad Austral,

Instituto Universitario CEMI y Universidad del SalvadorDirección regional asuntos médicos, MSD Diabetes,

Latinoamérica

Relación secreción:sensibilidad a la insulina

M-baja (mg/kg EMBS/minute)

TGN

TGA

DM

Weyer C et al. J Clin Invest 1999

PP

S in

su

lin

a

(µU

/ml)

500

400

300

200

100

00 1 2 3 4 5

TGNTGNTGN

TGN Tolerancia a la Glucosa NormalTGA Tolerancia a la Glucosa AlteradaDM Diabetes mellitus

ALTERACIONES DE FUNCIÓN CELULAR B

EN DIABETES MELLITUS tipo 2

• Segunda fase inadecuada ( ó ).

• Alteración del patrón de secreción oscilatoria.

• Disminución/ausencia primera fase de secreción.

• Aumento de secreción de proinsulina.• Reversibilidad seguida de Irreversibilidad de cambios secretorios inducidos por gluco/lipotoxicidad.

Patrones de glucosa, insulina y glucagón después

de administrar glucosa vía oral en diabetes tipo 2

Diabetes tipo 2Normal

400

300

200

100

-60 0 60 120 180 240 300

Glu

cosa

(m

g/d

l)

Minutos

Minutos-60 0 60 120 180 240 300

60

30

45

Glu

cagón (

fmol/l)

Mitrakou A et al, 1990. Diabetes 39:1381–1390.

Minutos

Insu

lina (

pm

ol/l)

-60 0 60 120 180 240 3000

120

240

360

THE PHYSIOPATHOLOGY OF DM2 IN 2015Beta-cell function progressively declines in type 2 diabetes

Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

HOMA: homeostasis model assessment

The effects of metabolic and oxidative stress on FoxO1 signalling

Kitamura, T. (2013) The role of FOXO1 in β cell failure and type 2 diabetes mellitus‑Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2013.157

Farmacología actual en diabetes tipo 2

• Insulina y análogos de la insulina• Antidiabéticos no insulínicos

– Hipoglucemiantes orales: sulfonilureas, meglitinidas– Metformina– Tiazolidinodionas (glitazonas)– Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales– Terapias basadas en incretinas (análogos de GLP1 e

inhibidores de DPP4)– Inhibidores de SGLT2– Otros agentes: colesevelam, bromocriptina, pramlitide

¿Con qué contamos hoy? En insulinorresistencia…

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Metformina • Activación de AMPK: reducción de la PHG

• Modificación de flora intestinal

• Otros?

• Absorción por OCT1

• Ingreso al hígado por OCT1

• Eliminación renal

• GI (náuseas, diarrea)

• Anemia megaloblástica

• Acidosis Láctica

¿Con qué contamos hoy?En insulinorresistencia…

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Metformina • Activación de AMPK

• Modificación de flora intestinal

• Otros?

• Absorción por OCT1

• Ingreso al hígado por OCT1

• Eliminación renal

• GI (náuseas, diarrea)

• Anemia megaloblástica

• Acidosis Láctica

Glitazonas(Pio y Rosiglitazona)

• Agonistas PPAR gamma

• Buena absorción• Metabolización

hepática

• Incremento de peso

• Edema• Episodios de ICC• Cardiotoxicidad?

(rosiglitazona)• Fracturas • Carcinoma de

vejiga (pioglitazona)

¿Con qué contamos hoy?

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales (acarbosa)

• Inhibición de alfa glucosidasas intestinales

• Metabolización hepática

• GI

¿Con qué contamos hoy?

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales (acarbosa)

• Inhibición de alfa glucosidasas intestinales

• Metabolización hepática

• GI

Inhibidores de SGLT2 (dapaglifozina, canaglifozina)

• Inhibición del cotransporte renal Na+ - Glucosa

• conjugación hepática

• Infecciones genitourinarias

• Depleción de volumen

• Ligera elevación de LDL

• Efectos sobre metabolismo óseo?

SGLT-2 es responsable del 90% de la reabsorción renal de glucosa

Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:551-559.

No glucose

Glucosa

SGLT2

SGLT1~90% de la reabs

~10% reabsorción

Ductos colectores

SegmentoS1 del túbulo proximal

SegmentosS2/S3 (distales) delTCP

Secreción insulínicaSecreción insulínica

GlucosaGlucosa

Glut -2Glut -2

ATPATP

K+K+

Secreción insulínicaSecreción insulínica

GlucosaGlucosa

Glut -2Glut -2

ATPATP

K+K+

Ca++Ca++

InsulinaInsulina

Canales de potasio ATP sensiblesCanales de potasio ATP sensibles

SUR

Kir

Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta

K+

SUR1

SUR1 SUR1

SUR1

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta

K+

SUR1

SUR1 SUR1

SUR1

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

SUR “Sulphonylurea Receptor” Miembro de la familia

ATP binding cassette proteins

Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta

K+

SUR1

SUR1 SUR1

SUR1

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

Kir6.2

Abren el canal DiazóxidoCromakalim

Cierran el canalSulfonilureasMeglitinidas

¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción…

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Sulfonilureas(glibenclamida, glipizida, glimepirida, gliclazida)

• Cierre de la conductancia al potasio (canales de potasio ATP sensibles)

• Dependiente del agente

• Sin metabolitos activos relevantes (y vida media corta): gliclazida y glipizida

• Hipoglucemia• Aumento de

peso corporal• Cardiotoxicidad?

¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción e insulinorresistencia…

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Análogos de GLP-1(exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, etc)

• Activación del receptor de GLP1 (que aumenta secreción insulínica y reduce glucagon)

• Administración s.c.

• Náuseas y vómitos

• Pancreatitis??• Otros

¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción e insulinorresistencia…

Agente Mecanismo de Acción

Farmacocinética Efectos adversos

Análogos de GLP-1(exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, etc)

• Activación del receptor de GLP1

• Administración s.c.

• Náuseas y vómitos

• Pancreatitis??• Otros

Inhibidores de DPP4(sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina)

• Incremento en las concentraciones endógenas de GLP1 y GIP

• Administración oral

• Metabolización y excreción varía según cada de agente

• Dermopatías• Alergia• Pancreatitis??• Hospitalización

por insuficiencia cardíaca?? (saxagliptina, no Sitagliptina)

23

Superiority

Noninferiority

Noninferiority

Inferiority

Underpowered

Approvable;CV safety study post approvalmay not be required

Approvable; need for CV safety study

Not approvable

Noninferiority Boundary

HR 1.3

Noninferiority Boundary

HR 1.8

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2

Hazard ratio

BEST

FDA Statistical Criteria for Approval1

Five hypothetical examples of possible HRs, and regulatory consequences

FDA = Food and Drug Administration; HR = hazard ratio; CV = cardiovascular. 1. Reproduced with permission from Hirshberg B et al. Diabetes Care. 2011:34 (Suppl 2);S101–S106.

24

Traditional (eg, LDL-C) CV Outcome TrialsDesigned to Demonstrate CV Benefit1,2

Diabetes CV Safety TrialsPrimarily Designed to Demonstrate CV Safety3–5

Traditional CV Outcome Trials vs Diabetes CV Safety Trials

Lower CV risk vs placebo or active comparator

Difference in LDL-Cbetween treatment and placebo or active comparator

CV benefit of treatment demonstrated by significant reduction in CV outcomes

No adjustmentto maintain

LDL-C levels thesame in both groups

No increased CV risk vs placebo as part of standard care

Small or no difference in HbA1c between treatment and placebo

No increased CV risk (CV safety) of treatment demonstrated by noninferiority

Adjustmentto maintain

HbA1c levels thesame in both groups

CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; LDL-C = low density lipoprotein cholesterol. 1.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005–2016. 3. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 4. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 5. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7.

* Alogliptina no está comercializada en España *Alogliptin is not commercialized in Spain

Initiation of blinded treatment or placebo or active comparator

Initiation of blinded treatment or placebo

25

TECOS CV Safety Trial: Primary Composite CV Outcome (ITT)1

aNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; PP = per protocol; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.

100

80

60

40

20

00 4 8 12 18 24 30 36 42 48

484 8 12 18 24 30 36 4200

15

Month

Patie

nts

with

Eve

nt, %

No. at RiskSitagliptin 7332 7131 6937 6777 6579 63864525 3346 2058 1248Placebo 7339 7146 6902 6751 6512 62924411 3272 2034 1234

10

5

Placebo 11.6% (n=851)

Sitagliptin 11.4% (n=839)

Primary Composite CV Outcome: Intention-to-Treat Population

HR (95% CI) 0.98 (0.89, 1.08)

Between group difference was not statistically significant for superiority: P=0.65

26

TECOS CV Safety Trial: Hospitalizations for Heart Failure (ITT)1

TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; ITT = intention-to-treat. 1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.

Placebo 229 (3.1%)

Sitagliptin 228 (3.1%)

Hospitalizations for Heart Failure: Intention-to-Treat Population100

80

60

40

20

00 4 8 12 18 24 30 36 42 48

484 8 12 18 24 30 36 4200

1

2

3

4

5

Month

Patie

nts

with

Eve

nt (%

)

No. at RiskSitagliptin 7332 7189 7036 6917 6780 6619 4728

3515 2175 1324Placebo 7339 7204 7025 6903 6712 6549 4599

3443 2131 1315

HR (95% CI) 1.00 (0.83, 1.20)

Between group difference was not statistically significant (P=0.98)

27

Non-CV outcomesa Sitagliptin Placebo n (%); rate per 100 patient-years N=7,332 N=7,339 HR (95% CI) P-value

Acute pancreatitis 23 (0.3);0.11

12 (0.2); 0.06

1.93 (0.96, 3.88) 0.07

Charter-defined cancer 268 (3.7); 1.25

290 (4.0); 1.37

0.91 (0.77, 1.08) 0.27

Pancreatic cancer 9 (0.1);0.04

14 (0.2);0.07

0.66 (0.28, 1.51) 0.32

Severe hypoglycemia 160 (2.2); 0.78

143 (1.9); 0.70

1.12 (0.89, 1.40) 0.33

TECOS CV Safety Trial: Key Non-CV Outcomes (ITT)1

aITT population.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.

ADA/EASD Consensus statement

Insulinoterapia: régimen basal-bolus

Concentración sérica de insulina basal

Insulinoterapia: régimen basal-bolus

Insulinas: aspectos fisicoquímicos

Tendencia Autoasociativa

1. Formación de dímeros2. Formación de hexámeros

Efectos de la concentración, el pH, la fuerza iónica,la concentración de otras proteínas, etc.

Preparados insulínicos: Criterios de Clasificación

• Por su origen:– Insulinas nativas

• Animales– Bovinas– Porcinas

• Humanas– Semisintéticas, transpeptidadas o “humanizadas”– Por bioingeniería

» E. coli» S. cerevisciae

– Análogos de las insulinas

Insulinas según su duración de acción

INSULINAS NATIVAS• Corta

– Corriente, regular o cristalina– Semilenta

• Intermedia– NPH (isófana)– Lenta

• Prolongada– Ultralenta– Protamina-zinc

Insulinas según su duración de acción

ANALOGOS• De acción ultracorta

– Lispro– Aspártica– Glulisina

• De acción prolongada– Glargina– Detemir– Degludec

Duración de acción

• Rápidas– Corriente, regular o cristalina

• Inicio: 30-60 min• Pico: 2-3 Hs• Duración: 6-8 Hs

– Ultrarrápidas (aspártica, lispro)• Inicio: 10-20 min• Pico: 1-2 Hs• Duración: 3-4 Hs

Duración de acción

• Basales– NPH

• Inicio: 30-90 min• Pico: 4-6 Hs• Duración: 8-16 Hs

– Glargina / Determir• Inicio: 40-100 min• Pico: sin pico• Duración 16-24 Hs

Disociación de la Insulina tras la inyección subcutánea

Tejido s.c.

Mol/l

Difusión

Membrana

Capilar

10-3 10-4 10-5 10-8

Adapted from Brange et al. 1990

Análogos rápidos

• Metaanálisis de Siebenhofer:– Diferencia con insulina regular (media

ponderada): 0.1%Siebenhofer, A. et al Cochrane Database Syst Rev 2004

• NNT para prevención de un caso de retinopatía: >600

González, CD et al Expert Opin Drug Saf 2006

Análogos rápidos• Metaanálisis de Siebenhofer

– De los 42 estudios preseleccionados para análisis, 20 debieron excluirse

– En los restantes, el período medio de seguimiento fue 3.6 meses

• Control de la glucemia prandial: reducción cercana a 2 mmol/L con análogos rápidos

• Hipoglucemias:– Problemas con la definición (2.0 a 3.9 mmol/L)– Hipoglucemia nocturna: superioridad de análogos

rápidosBain, SC, and Kamal, AD. Expert Opin Drug Saf 2006

Glargina

Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000

“Los Doctores son personas que prescriben sustancias sobre las que conocen poco, para tratar

enfermedades sobre las que conocen menos, a personas sobre las que no conocen nada”

Voltaire, S XVIII