Tema 1: Introducción a la fisiología y sistemas de control

Homeostasis:

Es la capacidad de autorregulación que le permite a un sistema complejo viviente mantenerse en

estado estacionario dinámico mediante la ejecución de mecanismos de retroalimentación.

Autorregulación: Capacidad de los organismos vivos de regular las diferentes variables fisiológicas

gracias a la coordinación de diferentes sistemas.

Estado estacionario vs equilibrio: El estado estacionario es aquel en que una variable

determinada permanece estable gracias a la inversión constante de energía. En el equilibrio no se

invierte energía, el organismo se equilibra con el ambiente, como ocurre al morir, para romper el

equilibrio se debe aportar energía.

Retroalimentación:

La homeostasis lo que busca es mantener la estabilidad del LEC, pero esta estabilidad se mantiene

gracias al trabajo de las células. Cada célula se beneficia de la homeostasis, y a cambio, cada célula

contribuye al mantenimiento de la homeostasis.

Esta reciprocidad permite la vida independiente del organismo hasta que uno o más sistemas

pierde su capacidad de contribuir en el mantenimiento de la homeostasis. Cuando ello ocurre las

células sufren y se puede producir la enfermedad y hasta la muerte.

Sistema:

Un conjunto de elementos dinámicamente relacionados que operando sobre

datos/energía/materia (input), llevan a cabo una actividad con el objetivo de alcanzar determinada

meta. Proveen información de salida (output) datos/energía/materia. A través de ellos hay flujo

de materia, energía e información. Los seres vivos transmiten la información de forma eléctrica o

química.

En el cuerpo humano existen muchos sistemas y muchas veces hay redundancia, es decir, que hay

variables fisiológicas que son reguladas por varios sistemas, por ejemplo la glicemia que está

regulada por la insulina, el glucagón y el sistema simpático. Hay sinergia entre ellos y trabajan de

forma coordinada para lograr la meta. Cuando hay redundancia también hay jerarquización,

alguno es más importante y se encarga de regular a os otros.

Clasificación de los sistemas:

- Por su constitución: físicos (concretos) o abstractos (conceptos, planes, ideas, etc)

- Por su naturaleza: cerrados (no presentan intercambio con el medio ambiente) o abiertos

(presentan intercambio con el ambiente). Los sistemas de nuestro cuerpo al final son

abiertos porque terminan intercambiando algún tipo de información con el medio

ambiente.

- Por la variabilidad de su estado: dinámicos e inertes. Mientras estemos vivos, nuestros

sistemas son dinámicos y varían su funcionamiento a través del tiempo.

- Si se puede predecir la información de salida, el sistema es determinista, por ejemplo se

puede predecir que al aumentar la glicemia aumentará la insulinemia, es decir, hay algún

tipo de función matemática que describe el funcionamiento del sistema con base en la

información de entrada.

- Si no se puede predecir la información de salida, el sistema es estocástico. En el cuerpo

humano no hay sistemas estocásticos.

- Los deterministas a su vez, dependiendo del tipo de función que describe su respuesta se

clasifican en lineales (efecto proporcional a la causa) y no lineales (con gran sensibilidad a

las condiciones iniciales, p.e. los caóticos).

Nuestros sistemas son deterministas pero no son lineales de pendiente constante. En el caso de la

glicemia, hay un intervalo en el que conforme aumenta la glicemia el aumento de la insulina en

sangre es muy alto, pero llega un punto en que por más que la glicemia aumente ya la insulina no

se puede aumentar más. Este sistema se comporta más como una función exponencial.

Hay una parte en la que la glicemia se reduce mucho y la concentración de insulina casi no cambia,

hay una parte donde se da la mayor respuesta, y finalmente hay un punto a partir del cual, por

más que aumente la glicemia la insulina ya no puede aumentar más. Hay un rango en que el

sistema realmente funciona de forma importante, probablemente en ese rango se encuentra el

punto de ajuste de ese sistema y en la mayoría de los casos el punto de ajuste está en un punto

intermedio que permita tanto reducción como aumento.

Al principio el sistema prácticamente no está respondiendo a cambios en la glicemia, llega un

momento en el que sí empieza a responder, este es el umbral, en el medio de la pendiente se

encuentra el punto de ajuste, cuando el sistema deja de responder al aumento en la glicemia, se

alcanza la saturación y la pendiente describe la sensibilidad del sistema. Si la sensibilidad aumenta,

un menor cambio en la variable controlada produce una mayor respuesta.

Se debe recordar que este sistema es constitutivo, por lo tanto siempre habrá una concentración

basal de insulina, nunca será cero.

En los sistemas no lineales igualmente hay una función que determina el funcionamiento del

sistema, pero esta va a depender de los parámetros iniciales del mismo. Se conocen como

sistemas caóticos. En el cuerpo hay sistemas caóticos, esto quiere decir que presentan

variabilidad. A lo largo de la vida los sistemas van a presentar alta variabilidad. Por ejemplo, la

frecuencia cardiaca tiene alta variabilidad durante la juventud, pero conforme se envejece esta

variabilidad disminuye gradualmente.

- Si la salida de información influye sobre la entrada se clasifican en retrocontrol

(regulados) y sin retrocontrol. Los de retrocontrol pueden ser:

De retrocontrol negativo: se atenúa el cambio inicial. La mayoría son de este tipo. Por ejemplo, si

la glucosa aumenta de 100 a 110 aumenta la liberación de insulina, la insulina va a actuar sobre los

niveles de glucosa disminuyéndolos, es decir la salida (insulina) influye sobre la entrada (glicemia).

Lo mismo ocurre con el baroreflejo.

De retrocontrol positivo: se multiplica el cambio inicial en la variable. Son limitados por la

disponibilidad de recursos, es decir que se agotan o están siendo regulados por un sistema de

retrocontrol negativo mayor. El ejemplo clásico es el parto, lactancia y ovulación. Durante el parto,

la cabeza del bebé distiende el cuello del útero, el cual tiene mecanorreceptores para la

distención, estos aumentan su excitabilidad y envían potenciales de acción al centro integrador

que está en la neurohipofisis, aquí se estimula la liberación de oxitocina, la oxitocina produce

contracción del musculo liso, esto hace que descienda más el producto, causando a su vez más

distención del cuello del útero, activando más mecanorreceptores y así sucesivamente hasta que

el sistema termina abruptamente.

Las variables están censadas, generalmente por neuronas o células endocrinas. Los sensores

modifican su comportamiento ante cambios en la variable contralada, modifican su excitabilidad y

por ende la generación de potenciales graduados y potenciales de acción. Los sensores envían la

información hasta un controlador o centro integrador, el cual posee el punto de ajuste, este

integra la información que recibe de los sensores con el valor de referencia que es lo mismo que

el punto de ajuste. Si la información que envía el sensor es igual al punto de referencia, el sistema

no cambia, pero si las señales de los sensores no coinciden con el punto de ajuste, se genera una

señal de control que viaja hasta el sistema controlado, modificando los efectores del sistema

controlado, produciendo una respuesta.

El punto de ajuste está dado por un centro superior, generalmente por núcleos ubicados en el

hipotálamo

Partes de un sistema:

- Variable controlada.

- Sensores

- Vía aferente

- Centro integrador o controlador

- Vía eferente

- Efectores

- Respuesta

La PAM tiene un valor normal de 93mmHg, pasa a 110mmHg, es censada en el seno carotideo y en

el cayado aórtico, los baroreceptores aumentan su excitabilidad y envían la señal por el nervio

vago y el glosofaríngeo que constituyen la vía aferente, la señal llega al centro integrador en el

bulbo raquídeo, aquí se integra la señal con el punto de ajuste que viene del hipotálamo, como la

PAM está por arriba del punto de ajuste, va a llegar una mayor frecuencia de potenciales de acción

que las del punto de ajuste y esto es lo que integra el controlador, de manera que si por un lado

llegan más potenciales de acción que del otro, el potencial de membrana de las neuronas del

controlador cambia y la envía potenciales de acción por la vía eferente. En este caso la vía eferente

será el sistema simpático mediante la inervación de los vasos sanguíneos y el parasimpático por

medio del vago. La señal de error hace que se active el parasimpático e inhibe el simpático

produciendo bradicardia y vasodilatación, produciendo un descenso en la PAM.

La mayoría de sistemas de retrocontrol negativo en el cuerpo humano, no llevan de regreso la

variable al valor exacto de normalidad, siempre hay una diferencia aún después de la respuesta

completa. En el ejemplo anterior la PAM era 93mmHg inicialmente, por cualquier razón se elevó

hasta 110mmHg, produciéndose una diferencia de 17mmHg, después de que el sistema lleva a

cabo la respuesta completa, lleva la PAM a un valor de 95mmHg.

La ganancia de un sistema es la magnitud de lo corregido en la variable entre la magnitud de lo no

corregido.

PCO2 arterial normal es 40, el paciente hiperventilo y la PCO2 arterial le llegó a 30, después de la

respuesta lo máximo a lo que el sistema pudo llegar fue 38. La ganancia en este caso sería:

G=Corregido/No corregido

G= 8/2

G=4

Las ganancias de los sistemas humanos van de valores tan bajos como 2, que quiere decir que

corrigió solo la mitad, hasta valores tan altos como 40.

Atenuación del error (AE)= 1/1+G x100

En el ejemplo anterior, la AE es: 1/1+4 x100= 20%

Esto quiere decir que un 20% del valor inicial NO se corrigió.

Tao (ƭ)

Es una constante de tiempo que describe el tiempo necesario para llevar a cabo la respuesta

completa, es decir el tiempo que transcurre desde que se da la perturbación en la variable

regulada hasta que se da la corrección.

Hay sistemas que actúan en milisegundos, segundos, minutos, horas y hasta días. Por ejemplo el

riñón puede durar de horas hasta días regulando la presión arterial mientras que el baroreflejo

corrige en minutos.

Ƭ pequeñas describen sistemas inestables y con mayor riesgo de corregir menos, en cambio los

sistemas que trabajan a largo plazo corrigen mejor y son más estables. Por lo tanto a mayor ƭ,

mayor estabilidad, menor atenuación del sistema.

Reostasis o Alostasis

Los sistemas no funcionan igual a lo largo del día, esto causa que sea normal que la presión arterial

oscile de esta manera:

Como se ve en el gráfico, la presión arterial presenta un pico alrededor de las 9-10 de la

mañana, y presenta valores mínimos alrededor de las 2:00am mientras se duerme.

Todo esto quiere decir que el punto de ajuste cambia a lo largo del día en los sistemas. Estos

cambios que ocurren en el punto de ajusto a lo largo del día, meses o años se llama reostasis o

alostasis.

Se debe recordar que la homeostasis dice que la la variable debe mantenerse constante, pero esto

no ocurre así en los sistemas biológicos, lo que se da es más bien una reostasis, dado que los

valores de ajuste de las diferentes variables cambian con el tiempo, aunque siempre dentro de

cierto rango y varía dependiendo de condiciones ambientales.

Esto provee una ventaja evolutiva, ya que los cambios en la variable se adelantan a cambios que

va a sufrir el organismo debido a su entorno. Por ejemplo la producción de hormonas

antiestresantes como los glucocorticoides.

Cuando estos cambios ocurren en un determinado periodo, la reostasis o alostasis se conoce como

cronostasis. Reostasis quiere decir que se cambia l punto de ajuste anticipadamente, en la

cronostasis se cambia el punto de ajuste durante cierto periodo de manera constante.

Por ejemplo un corredor que ha sido entrenado, desde que está en la línea de salida ya su

frecuencia cardiaca aumentó, aún antes de empezar a correr, esto es reostasis pero no

cronostasis, porque se anticipó el cambio en la variable y por lo tanto se cambió el punto de

ajuste, pero no es algo que ocurra cada 24h, o cada cierto periodo determinado, sino solo cuando

el corredor se dispone a correr, esto causado por el entrenamiento.

El punto de ajuste se puede cambiar anticipadamente, gracias a que los núcleos del hipotálamo

que envían la señal de ajuste, cambian su excitabilidad por diferentes razones, ya sea que exista

un comando superior o central en la corteza cerebral, o puede ser inconscientemente por otros

sensores del cuerpo que censan otra variable que cambia antes de que se dé el cambio en el

sistema.

Cronostasis: Ritmos Biológicos

Permiten anticiparse a las fases específicas de los ritmos ambientales. Son endógenos y están

determinados genéticamente (se presentan aun cuando el individuo está aislado de los estímulos

sincronizadores). Estos ciclos endógenos, en las diferentes especies no dura 24h, la frecuencia con

que ciclan los genes puede durar más o menos de 24h dependiendo de la especie. Por esto

necesitan ponerse en fase, sincronizarse con los eventos del ambiente.

Se sincronizan con señales del medio ambiente conocidas como sincronizadores. La principal señal

sincronizadora es el ciclo de luz-oscuridad, pero no es la única, existen otros como actividad física,

alimentación, relaciones sociales, etc.

Tipos de Ritmos biológicos:

*Entre pico y pico de LH hay 1h o 1,5h.

*Entre pico y pico de presión arterial hay 24h.

Componentes de los ritmos biológicos:

1. Osciladores o marcapasos biológicos: poseen la capacidad de medir el tiempo y crear un

orden temporal interno, y poner en fase las diferentes funciones. Los genes de los ciclos

biológicos están en todas las células y se expresan de forma diferente en ellas, pero todas

están controladas por marcapasos periféricos que a su vez están controladas por un

marcapasos maestro. En humanos el marcapaso circadiano principal se encuentra en el

hipotálamo, es el núcleo supraquiasmático (NSQ) que contiene aprox 20 mil neuronas, las

cuales presentan mayor actividad durante periodos de luz y están acopladas entre ellas.

2. Componente de entrada: percibe señales del medio ambiente y lleva esa información a

los marcapasos. Ej. para el NSQ: información de luminosidad por medio del tracto

retinohipotalámico, del NGL y otros.

3. Componente de salida: modifica el punto de ajuste (valor de referencia) de los sistemas

responsables de las diferentes funciones. Ej. regulación de la liberación de hormonas

hipofisiarias.

Como ya se mencionó, los ciclos biológicos son endógenos, por esto se dan aun en ausencia de luz

y oscuridad.

La imagen anterior describe la actividad locomotora de un hámster, bajo diferentes condiciones.

Las líneas representan que el hámster se está moviendo, la hora cero es cuando se enciende la luz.

Los cuadros grises representan oscuridad y los cuadros blancos representan luz. Como se trata de

un animal nocturno su mayor actividad se da durante la noche. Se puede ver que aun en total

oscuridad, sus ritmos se alteran pero aún tiene periocidad. Sin embargo, cuando se lesiona el NSQ

se pierde completamente la periocidad.

En los humanos lo que pasa es que cada 24,5 h hay unos genes que aumentan su expresión. Estos

son bmal y clock, npas es un gen asociado a ellos que puede dimerizar sobretodo con el bmal, pero

es secundario. Estos genes codifican para las proteínas del mismo nombre (pero con mayúscula!.

Estas proteínas ingresan al núcleo y dimerizan, formando el dímero CLOCK-BMAL, este dímero va a

actuar en la región promotora de ciertos genes como per y cry, rev-erb y ror, estimulando su

transcripción y se producen las proteínas correspondientes. Fuera del núcleo las más importantes

para esto son PER y CRY, que dimerizan. Este dimero es fosforilado por la caseína quinasa 1, esta

fosforilación favorece que el dímero entre al núcleo, una vez allí, van a inhibir la acción de CLOCK-

BMAL, entonces ya no se estimula la transcripción de per y cry y la concentración de PER y CRY

empieza a bajar.

Ademas de esto existe otra proteína que se llama la FBXL3 que marca a CRY para que se vaya a la

vía de ubiquitinación. Por lo tanto conformo pasan las horas CRY se esta degradando y PER y CRY

casi no se están produciendo. Por esto al pasar el tiempo CLOCK-BMAL no van a ser inhibidos por

PER-CRY y se va a volver a producir más PER-CRY.

Esto es un sistema de retroalimentación negativa en la que CLOCK-BMAL estimulan la producción

de PER-CRY, y luego PER-CRY van a inhibir su propia producción.

Existen otros genes secundarios que son rev-erb y ror, también regulan pero a nivel de bmal y

clock. Rev-erb inhibe la transcripción de bmal, mientras que ror la estimula.

Los máximos niveles de producción de PER y CRY ocurren durante las horas del día, esta

producción se estimula durante la mañana, conforme avanza el día se empieza a inhibir su

producción y ya en la noche se está produciendo muy poco.

Durante el día cuando la producción de PER y CRY es alta, las neuronas del NSQ se vuelven más

excitables. Se sabe que PER y CRY va a afectar canales iónicos, receptores y proteínas

transportadoras, principalmente proteínas transportadoras para cloruro. Por medio de ellas, PER y

CRY hacen que aumente la concentración de cloruro intracelular. Al aumentar el cloruro

intracelular, el potencial de membrana de la neurona disminuye y se vuelve la neurona más

excitable.

Suponga que en una célula la concentración de cloruro es muy muy baja, entre más baja sea la

concentración de cloruro intracelular, más cloruro ingresa desde afuera por gradiente

electroquímico, al entrar más cloruro, más negativo se vuelve el interior de la neurona, por lo que

se vuelve menos excitable. Sin embargo,, lo que pasa en el día cuando PER y CRY se encuentran en

sus concentraciones más altas, es que más bien el cloruro intracelular aumenta, y por lo tanto

entra menos cloruro del exterior, al entrar menos cargas negativas, pierde negatividad el potencial

de membrana y la neurona se vuelve más excitable. De manera que envía muchos potenciales de

acción y hace sinapsis con neuronas de otros núcleos del hipotálamo, el tálamo y la amígdala. El

núcleo paraventricular del hipotálamo va a hacer sinapsis con las neuronas del simpático y el

parasimpático regulando al sistema nervioso autónomo.

Al NSQ le llega información de luz-oscuridad a través el tracto retino hipotalámico. La información

de luz y oscuridad también llega a la lámina intergeniculada y de aquí llega al NSQ también, por lo

que hay una vía directa y una indirecta. Al NSQ también le llega información que no es luminosa

que tiene que ver con actividad locomotora y alimentación, y viene principalmente del núcleo del

raffé, tanto dorsal como medial.

La vía retinohipotalámica usa glutamato y un péptido llamado PACAP (péptido activador de la

adenilato ciclasa pituitario). La vía del raffé medio usa serotonina (5-HT).

El NSQ manda información al Núcleo paraventricular, que actúa sobre las neuronas

preganglionares simpáticas que tiene el cuerpo en la columna intermedio lateral de los segmentos

toracolumbares de la medula. Y también el núcleo paraventricular envía información al núcleo

motor dorsal del vago que es parasimpático.

El NSQ también unas hormonas, las más importantes son los glucocorticoides producidos en la

corteza adrenal. Los glucocorticoides actúan sobre los marcapasos periféricos poniéndolos en fase,

y también actúan sobre el mismo NSQ.

Varios de los genes antes mencionados, en su región promotora tienen una región de respuesta

hormonal a los glucocorticoides, de manera que los glucocorticoides regulan la maquinaria

genética encargada de la regulación de los ciclos biológicos.

El NSQ influye en el apetito y la alimentación, a su vez los niveles sanguíneos de los metabolitos

provenientes de la alimentación influyen en los marcapasos periféricos.

La glándula Pineal:

La glándula pineal produce melatonina, cuyos niveles máximos se encuentran durante la noche,

por lo que se sospechó que tenía que ver con el control del sueño. La manera por la cual la

información de luz llega desde el ojo hasta la glándula pineal es la siguiente:

En presencia de luz NO se libera melatonina:

La luz llega al a la retina, específicamente a las células ganglionares retinales fotorreceptoras

intrínsecas con melanopsina, estas células envían potenciales de acción a través del tracto retino

hipotalámico y hacen sinapsis con las neuronas del NSQ usando glutamato, este excita las

neuronas del NSQ.

Las neuronas del NSQ hacen sinapsis con las neuronas del núcleo paraventricular usando GABA,

entonces cuando hay mucha luz se libera GABA que inhibe las neuronas del núcleo

paraventricular, que a su vez hacen sinapsis con las de la columna intermedio lateral usando

glutamato. Pero como hay luz se liberó GABA que inhibió a las del NPV por lo que ellas no liberan

glutamato y por lo tanto no se estimulan las de la columna intermedio lateral. Estas

preganglionares hacen sinapsis con las postganglionares en el ganglio cervical superior usando

acetilcolina. Pero nuevamente, como las células estaban inhibidas, NO se libera acetilcolina y por

lo tanto no se estimulan las postganglionares que entonces NO liberan Norepinefrina por lo que

NO se estimulan los pinealocitos y NO se produce melatonina.

En ausencia de luz Sí se libera melatonina, ya que la sinapsis entre NPV y la columna intermedio

lateral (IML) es constitutiva, solo que en presencia de luz se inhibe por la liberación de GABA del

NSQ.

Síntesis de Melatonina:

La melatonina se produce a partir del aminoácido triptófano. Este es hidroxilado por medio de la

hidroxilasa del triptófano y se pasa a la 5-hidroxitriptofano. Este es descarboxilado por la

carboxilasa de los aminoácidos aromáticos formando la 5-hidroxitriptamina (serotonina). Hasta

aquí llega en presencia de luz, durante el día.

La enzima que sigue sólo se va a activar en la oscuridad cuando sí haya liberación de norepinefrina,

esta enzima es AANAT: arilalkilamina N-acetil transferasa. Esta acetila la serotonina formando la

N-acetilserotonina (NAS). Luego la metil transferasa, metila a la NAS y se forma la melatonina.

¿Cómo la Norepinefrina estimula la producción de la AANAT?

La norepinefrina llega a receptores β y α adrenérgicos en la membrana del pinealocito, que en esta

ocasión trabajan de forma sinérgica, recordemos que por lo general son antagónicos.

β1 se asocia a Gs que activa a la adenilato ciclasa, ésta estimula la producción de AMPc y esto

activa mucho a ala PKA.

Los α1 se asocian a Gq, aumenta el calcio, lo que también activa a la adenilato ciclasa, que

estimula al AMPc y esto activa la PKA.

La PKA fosforila la AANAT activándola (forma rápida).También puede estimular la producción de

más enzima a nivel genético (forma lenta), ya que el gen tiene en la zona promotora un elemento

de respuesta al AMPc, llamado CRE (elemento de respuesta al MAPc), a este CRE se pega una

proteína que se llama CREB.

Cuando la CREB está fosforilada aumenta su afinidad por CRE y cuando se pega a CRE, estimula la

transcripción del gen que produce la AANAT. Quien fosforila a CREB es la misma PKA.

Todo este proceso tiene un freno ya que la misma PKA y el CREB fosforilado pueden pegarse a un

elemento de respuesta en otro gen, que más bien codifica para un represor que reprime la

producción del a AANAT. Este freno presenta un ƭ mayor, es decir, que se presenta de forma más

tardía. Este elemento represor se llama ICER.

Funciones de la Melatonina:

Formas de acción: La melatonina tiene receptores de membrana e intracelulares debido a que es

muy liposoluble.

- Los receptores de membrana son de tipo 7TM, asociados a proteínas G. Hay dos subtipos

MT1 que se asocian a Gi y Gq; y los MT2 inhiben una guanilato ciclasa.

- El receptor intracelular, es el mismo receptor para retinoides, este receptor actúa a nivel

de transcripción genética.

- La melatonina es antioxidante, neutralizando radicales libres.

- Además se une a la calmodulina inactivándola.

Funciones:

La producción de melatonina también esta estimulada por corticosteroides, inervación simpática,

testosterona, péptido intestinal vasoactivo.

- A niel del eje hipotálamo-hipófisis-glándula blanco: A este nivel la melatonina inhibe la

producción e todas las hormonas hipotalámicas, excepto la dopamina. La dopamina es un

inhibidor de la liberación de prolactina.

- En la neurohipófisis, inhibe la liberación de vasopresina.

- Se sabe que los niveles de melatonina son muy altos durante la infancia y van

disminuyendo conforme se madura, por lo que se cree que la melatonina mantiene

frenada la reproducción durante la época infantil y prepuberal.

- En algunas especies regula ciclos de reproducción, migración e hibernación.

- Regula el sueño.

- Es antioxidante.

- Se han visto niveles plasmáticos de melatonina en enfermedad de Alzheimer y síndromes

autistas.

NAS:

Se ha visto que es importante como antioxidante y activa a un receptor de activad por

tirosin quinasa, pero a este receptor normalmente se le une el factor neurotrópico

derivado del cerebro, que tiene que ver con diferenciación neuronal, formación de

sinapsis y neuroplasticidad, por lo que se cree que más bien es la NAS la que podría tener

algún efecto sobre el Alzheimer y los síndromes autistas.