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itario

Silvia Sánchez VegaR4 Alergología e Inmunología Clínica

1 Marzo 2012 Com

ANGIOEDEMA: Hinchazón transitoria de la dermis profunda y/o mucosas debido al aumento de la permeabilidad vascular

I Angioedema idiopático recurrente o de

I. Angioedema idiopático recurrente

II. Angioedema alérgico (IgE)Puede indentificarse el agente o

itario

Puede indentificarse el agente etiológico

III Angioedema hereditario con o H

III. Angioedema hereditario con herencia autosómico dominante

IV. Angioedema adquirido MIR

IV. Angioedema adquirido

V. Angioedema secundario a IECA

VI. Otras (físicas)

• Mujer de 32 años

• Embarazada de 6 meses o de

• Antecedentes personales: Angioedema hereditario tipo II diagnosticada por M.I. 9 años antes

• Antecedentes familiares: Padre con episodios de angioedema faríngeo. Prima hermana con historia de angioedema y dolor abdominal recurrente Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ? o

recurrente. Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ?

Remitida ginecología para indicarle Ti d t M

‐ Tipo de parto‐Medidas a tomar

E ( ñ d d d) P i i di . Mar

• En 1999 (20 años de edad): Primer episodio ‐ angioedema de labios

á d o de

‐ párpados (duran 48‐72 horas)

‐ habones aislados I i ió i ACO o

itario

Inició tratamiento con ACO 3 meses antes

• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo o H

• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo de angioedema orofaríngeo

‐ ORL: edema de pilares anteriores, velopalatino y úvula, sin afectar glotis

2001‐2012: episodios de dolor abdominal

• Junio de 2002: apendicectomía (sin incidencias) • Octubre de 2002: líquido peritoneal libre en Douglas o

itario

Octub e de 00 qu do pe to ea b e e oug as

Sospecha de endometriosis o H

p(posteriormente descartan: posible rotura de cuerpo lúteo)• Noviembre 2002: Tránsito intestinal

“pliegues engrosados en todas las asas intestinales, como si hubiera un marcado edema o proceso inflamatorio”

• Enero 2003: Estudio por medicina interna5 C

Estudio por medicina interna (Enero 2003)(Diapostiva 1)

•C3, C4, C1 inhibidor cuantitativo: normal•C1 inhibidor actividad: 58% o

itario

•C1 inhibidor actividad: 58% (espectrofotometría)

Diagnóstico de AH tipo II n D

Diagnóstico de AH tipo II6 C

Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia

I E t t l 6 UI/ l

g(Diapositiva 1)

•IgE total: 156 UI/ml

•Test cutáneos con la batería de inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).polen de gramíneas (sin clínica).

Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses7

Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia

I E t t l 6 UI/ l

g(Diapositiva 2)

Tratamiento: Eb l •IgE total: 156 UI/ml Ebastel (Ebastina)

3‐4 meses Tagamet (cimetidina)

A h fib i •Test cutáneos con la batería de

Amchafibrin (ácido tranexámico)

inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).

(nuevos episodios)polen de gramíneas (sin clínica).

Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses8

Danazol

•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 1)

• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)

Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea

Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)

Danazol

•Acné, hirsutismo, amenorrea

Danazol

Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea

• 2007: ingresada en neurología por temblores• 2007: ingresada en neurología por temblores• Hipertiroidismo (anticuerpos antitiroideos elevados): Tirodril y Sumial• Nueva determinación de C1 inhibidor actividad: 92%

• 2007 2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones • 2007‐2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones dentales)

• Pero sí dolor abdominal cada 10‐15 días• A partir del 4º mes de embarazo: dolor abdominal semanal

Analítica: normalEco abdominal normalResonancia: normalTiene pendiente estudio por digestivo después del embarazo

2009 . Mar

2009(mg/dl)

C4 16.4(10-40) o

itario

( )C1 inhib.Cuantitat

28.8(22 34) o

Cuantitat. (22-34)C1 inhib. 94%

Funcional (80-130)C1q - n

C q13 C

Paciente Padre Madre . Mar

Pacientemg/dl

Padremg/dl

Madre mg/dl

C4 27 2 27 7 27 6 o de

C4 27.2(10-40)

27.7 27.6

C1 inhib.Cuantitat.

25,3(22-34)

37 27.3

Cuantitat. (22 34)C1 inhib.F i l

89%(80 130)

87% 98%

Funcional (80-130)C1q 19.9 12.5 13.6

(10-25)14 C

itario

15 Com

itario

16 Com

itario

17 Com

¿ Seguimos pensando Mujer o de

¿ Seguimos pensando que es un Angioedema

que es un Angioedema hereditario tipo II (déficit Relación con estrógenos

hereditario tipo II (déficit funcional)? M

funcional)?Antecendentes familiares

18 Com

Té i . Mar

Técnica

C4 Nefelometría

C1 inhib.Cuantitat.

Nefelometría

Cuantitat.C1 inhib.F i l

Técnica cromogénica M

Funcional cromogénica

c1q Nefelometría

19 Com

Té iLa actividad funcional de C1-INH debe ser determinada por un método cromogénico . M

Técnicap g

en lugar de por ELISA, debido a su alto poder discriminativo (valor predictivo positivo del 98%) o

C4 NefelometríaLa determinación debe hacerse con plasma y las muestras conservadas por o

itario

C1 inhib.Cuantitat.

Nefelometríaplasma y las muestras conservadas por debajo de ± 20 º C. En consecuencia,las determinaciones deben realizarse en laboratorios con experiencia o

Cuantitat.C1 inhib.F i l

Técnica cromogénica

laboratorios con experiencia

Un falso positivo se puede descartar con la determinación de la actividad funcional de M

Funcional cromogénica

c1q Nefelometría

determinación de la actividad funcional de C1-INH junto con la determinación de C4, siempre que las condiciones de almacenamiento y la técnica utilizada es n

almacenamiento y la técnica utilizada es correcta.

20 Com

V i t h dit i d EA l i ó t d t ó . Mar

• Variante hereditaria de EA que se relacionó con aumento de estrógenos (endógenos o exógenos)

Angioedema hereditario tipo III (AEH tipo III)

• Niveles de C1‐INH y la función: Normal o ligeramente disminuido

• AEH tipo III es heterogéneo mutación detectada en el gen F12 o H

AEH tipo III es heterogéneo mutación detectada en el gen F12 (AEH‐FXII) 25%

• Las formas restantes hereditarias AE con función normal de C1‐INH y en la

yque no hay mutaciones del gen C1NH o el gen F12 se han nombrado AEH‐desconocido 75%

21 Com

itario

Vaso sanguíneo: estado normal

En condiciones fisiológicas, las células endoteliales mantienen las uniones intercelulares herméticas 23 C

PatogénesisPatogénesisPatogénesisPatogénesis

itario

Vaso sanguíneo: durante un episodio de AEH

Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la n D

Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular al unirse la bradicinina a sus receptores B2, lo que da lugar a la

formación del edema24 Com

AEH Tipo III

• Niveles elevados de estrógenos endógenos y exógenos pueden llevar al empeoramiento de los o

g p pepisodios a través de diversos mecanismos.

L d i i t ió ó d t ó d o U

• La administración exógena de estrógenos puede aumentar los niveles de FXII, calicreína y cininas

• Inhibe la ECA

• Los estrógenos mejoran la expresión genética y la función de B2R

25 Com

• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema

Laringe o de

recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones

Laringe

d e sas oca ac o esCavidad abdominal y

genitales

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más M

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades

26 Com

Laringe o de

Laringe

• Cualquier edad (+ frec. primera década de la vida)

genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad

• Pródromos en algunos pacientes

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes

27 Com

La expresión clínica es muy variable: algunos pacientes permanecen asintomáticos durante toda

id 13 7% . Mar

Laringe

su vida 13,7%

Laringe

• Cualquier edad (+ frec. primera década de la vida)

genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H

• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más

• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad

• Pródromos en algunos pacientes

• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes

28 Com

Dependiendo de la localización

• A. cutánea: + comúnEpisódica y recurrente o

Episódica y recurrenteCircunscrita con bordes mal definidosDoloroso o

itario

DolorosoSin eritema, prurito, aumento Tª ni habones.

• A. gastrointestinal: 70% ‐ 80% Recurrente (edema de la pared, liquido libre

( p , qperitoneal) 21% únicamanifestación. Retraso en el diagnóstico

29 Com

• AEH‐C1‐INH se transmite de forma autosómica o de

dominante. Cromosoma 11 (+ 200 mutaciones)

• AEH Tipo III heterocigotos para las 2 o H

• AEH Tipo III heterocigotos para las 2 mutaciones descritas (p. Thr309Lys y p. Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se MIR

Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se encuentra en el cromosoma 5 (25%)

30 Com

• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del o

c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación

• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no

presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII

31 Com

• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del o

c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación

• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no

presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII

32 Com

¿Existe alguna diferencia en cuanto al tratamiento y

.¿? o

itario

pronóstico de nuestra paciente ?

33 Com

TratamientoTratamientoTratamientoTratamiento

HAE C1INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

- Buena respuesta al tratamiento- Amplia experiencia de uso

- No hay consenso- Pocos paciente

Comunicaciones de casos y MIR

- Comunicaciones de casos y pequeñas series

- Tratamiento compasivo

34 Com

Diferentes niveles de abordaje

l i d d1. El tratamiento de ataques agudos AE

2 La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo 2. La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)

3. Profilaxis a corto plazo

Indicaciones

itario

36 Com

• No responde a adrenalina, corticoides, ni antihistamínicos o

a a co

• Berinert P ® (concentrado plasmático de C1

inhibidor humano)

Fi ® (A et to de I tib t A t go i t o H

• Firazyr ® (Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2) M

bradicinina tipo 2)

37 Com

La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)

itario

38 Com

Profilaxis a corto plazo

AEH Tipo III (AEH‐FXII)

EMBARAZO

•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH

•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia) salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos

•Premedicación:

‐ pdhC1INH Á id t á i t d i t i d lt i ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo

(eficacia real desconocida)

AEH Tipo III (AEH‐FXII)

EMBARAZO

•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH

•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia) salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos

•Premedicación:

‐ pdhC1INH Á id t á i t d i t i d lt i ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo

(eficacia real desconocida)

AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema

Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado

Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la

‐ Partos complicados (instrumental)

‐ No control de la enfermedad

administración de concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) ‐ No control de la enfermedad (brotes agudos frecuentes)

‐ Cesárea

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)

>100 Kg 1500 U

AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)

No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema

Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado

Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la

‐ Partos complicados (instrumental)

‐ No control de la enfermedad

administración de concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) ‐ No control de la enfermedad (brotes agudos frecuentes)

‐ Cesárea

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)

>100 Kg 1500 U

Berinert P ® (concentrado tico de C1 inhibidor humano)

20 U/kg intravenoso

< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales) >100 Kg 1500 U

Tratamiento de elección de ataques agudos en: Mujeres embarazadas ‐ Mujeres embarazadas

‐ Mujeres que estén dando lactancia materna

‐ Niños (< 18 años)

‐ Adultos que no respondan a Icatibant

‐ Pacientes con contraindicación de uso de Icatibant: cardiopatía isquémica(riesgo potencial de deterioro de la función cardíaca y disminución del flujo

í i ) i isanguíneo coronario), ictus en 4 semanas anteriores

‐ Pacientes que precisen más de dos viales de Icatibant a la semana 44

Firazyr ®

(Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2)

Jeringa precargada

conservación y transporte a temperatura o U

conservación y transporte a temperatura

ambiente (2 y 25�C). Validez 24 meses

Tratamiento de ataques agudos•

bd i l MIR

región abdominal

•Repetible 1 inyección cada 6 horas (máximo 3 inyecciones en 24 horas )

•Reacción local de prurito / dolor autolimitadas n D

45 Com

• Parto vía vaginal instrumental (ventosas)

• Se administró previamente 1000 U (2 viales) de C1 inhibidor (Berinert P®)

• Acetato de Icatibant (Firazyr®) como t t ie to de ge i o

tratamiento de urgencias

• Tras el parto la paciente asintomática MIR

Tras el parto la paciente asintomática

46 Com

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