FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
TRABAJO FIN DE GRADO
MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS
GENÉRICOS: “ESTUDIO COMPARATIVO DE
LAS PRINCIPALES PRESENTACIONES DEL
DICLOFENACO Y SUS APLICACIONES EN
ARTROSIS”
Autor: Sánchez Sanz, Beatriz
Tutor: D. Torrado Durán, Juan José
Convocatoria: Julio 2017
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1. RESUMEN
El diclofenaco es un AINE altamente empleado tanto por su eficacia como su
relativa selectividad en la inhibición de la COX-2, implicada en los procesos
patológicos. Por ello, en España se encuentra comercializado en diversas formulaciones
tales como comprimidos, inyectables, supositorios, geles y colirios, y es un fármaco
indicado en el tratamiento de afecciones tanto agudas como crónicas que cursan con
dolor e inflamación. Una de las patologías frecuentemente asociadas al empleo del
diclofenaco y que se tratará en esta memoria, es la artrosis.
Se ha manifestado toxicidad por su empleo a largo plazo, destacando las
reacciones gastrointestinales, renales y cardiovasculares como las de mayor gravedad.
La tecnología farmacéutica ha desarrollado varias formulaciones con el fin de adecuar el
empleo a la situación patológica además de obtener un beneficio-riesgo favorable de
cara a los pacientes crónicos, como aquellos diagnosticados de artrosis. Algunos de los
objetivos más relevantes buscados en el desarrollo de estas presentaciones han sido
disminuir el daño gástrico, mejorar la adherencia por parte del paciente, incrementar la
eficacia en brotes agudos y minimizar la exposición sistémica, siendo este último el fin
de las formulaciones tópicas.
En referencia al paciente osteoartrítico, es imprescindible adecuar la medicación
a su situación para mejorar su calidad de vida. Actualmente se recomienda el
tratamiento sintomatológico con diclofenaco tópico si la inflamación es de fácil acceso,
como en el caso de rodilla y mano. Por el contrario, para artrosis de difícil localización,
como es la de cadera, el tratamiento a seguir se encuentra menos estandarizado.
PALABRAS CLAVE: diclofenaco, artrosis, presentaciones, tópico.
2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son un grupo de fármacos
empleados por su acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, y utilizados en
farmacología junto a los antiinflamatorios esteroideos o corticoides, como los
principales agentes para tratar la inflamación. Los AINES constituyen uno de los grupos
más prescritos, dada la alta prevalencia de cuadros clínicos susceptibles de ser tratados
por ellos. Se trata, así mismo del grupo que registra un mayor consumo por
3
automedicación en nuestro país. Estos fármacos suponen un grupo con estructuras
químicas muy distintas, con una continua incorporación y renovación en el mercado
farmacológico, que pese a ello comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos
colaterales (1).
El mecanismo de acción común a todos ellos es la inhibición de la enzima
ciclooxigenasa (COX), de la cual se han descrito dos isoformas (COX-1 y COX-2),
inhibiéndose como consecuencia la formación de prostaglandinas, implicadas en
procesos inflamatorios y dolorosos (1), convirtiéndolo en uno de los principales
tratamientos sintomáticos de muchas enfermedades reumáticas inflamatorias. Cabe
destacar la gran variabilidad interindividual existente en la respuesta a estos fármacos
por parte del paciente en cuanto a su potencia terapéutica y aspectos toxicológicos.
El diclofenaco es un AINE perteneciente al conjunto químico de los
fenilacéticos. Contrariamente a la acción de otros AINES, su potencia inhibitoria es
muy superior en la COX-2 frente a la COX-1, sin embargo, al igual que ellos se
encuentra relacionado con serios efectos gastrointestinales, cardiovasculares y renales
dosis-dependiente.
Este principio activo se encuentra en forma de sales para favorecer la tasa de
disolución y sus características físico-químicas generales. El diclofenaco sodio fue
inicialmente sintetizado por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister en 1973. Se trata de un
ácido fenilacético con una acidez de 4 y un coeficiente de partición de 13´4, con una
solubilidad parcial en ambientes acuosos e hidrofóbicos. El anillo fenil de su estructura,
junto con los dos átomos de cloro, permite un buen acoplamiento al sitio catalítico de la
COX-2 (2).
Desde su introducción, se han desarrollado un gran número de medicamentos
que lo contienen con el objetivo de mejorar su eficacia, tolerabilidad y conveniencia
para el paciente hasta convertirlo en uno de los AINES más prescrito a nivel mundial.
Formas farmacéuticas y medicamentos genéricos
En España encontramos autorizado y comercializado el diclofenaco como
genérico en distintas formas farmacéuticas, atendiendo a la vía de administración
empleada. El principio activo empleado en las mismas se corresponde mayoritariamente
4
con el diclofenaco sódico, a excepción de un gel comercializado cuyo principio es el
diclofenaco dietilamina.
En la vía oral encontramos el mayor número de presentaciones, distintos
comprimidos que atienden a mecanismos de liberación concretos:
Como comprimido entérico lo comercializan en España los laboratorios
siguientes: ALTER, ARISTO y PENSA, como comprimidos de forma lenticular y color
pardo-naranja; CINFA como comprimidos cilíndricos, biconvexos, recubiertos, de
color marrón claro y marcados con el código “D50C”; LLORENS como comprimidos
redondos biconvexos y de color blanco; NORMON como comprimidos de color pardo,
redondos y biconvexos; STADA como comprimidos de color marrón claro, redondos,
grabados con GT en un lado. Todos en dosis de 50 mg. El principio activo se absorbe
completamente tras su paso por el estómago, aunque su efecto se retrasa debido a su
recubrimiento entérico (3).
Como comprimido dispersable existe NORMON 50 mg de forma redondeada y
biconvexo blanquecino. La absorción se inicia inmediatamente tras la administración.
Previamente a su administración, el comprimido se ha de dispersar en un vaso de agua y
agitar para facilitar esta dispersión. Esta forma de administración es la adecuada para
aquellos pacientes que presenten dificultad en la deglución de los comprimidos
convencionales.
Como comprimido de liberación modificada, encontramos diclofenaco retard
STADA 100 mg, comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa con bordes
biselados. A partir de ello se alcanza una biodisponibilidad inferior respecto de los
entéricos debido a la liberación más lenta del principio activo.
Por vía tópica encontramos varios medicamentos comercializados en forma de
gel. Diclofenaco sódico CINFA, PENSA y PHARMAGENUS en dosis de 10 mg/g y
diclofenaco dietanolamina KERN PHARMA en dosis de 11´6 mg/g. Se presentan como
geles blancos, viscosos y perfumados. La cantidad de principio activo absorbido a
través de la piel es directamente proporcional al tiempo de contacto y al área cubierta
por el gel, además de depender de la dosis del medicamento y del grado de hidratación
de la piel.
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Por vía rectal se administra en forma de supositorios diclofenaco LLORENS
100 mg. La velocidad de absorción es rápida aunque inferior respecto de los
comprimidos entéricos.
Por vía intravenosa se administra como solución inyectable, transparente e
incolora diclofenaco LLORENS 75 mg. Tras la inyección, la absorción es inmediata.
Esta vía solo debe emplearse en crisis agudas y una vez concluidas, se debe continuar el
tratamiento con formas orales o rectales.
Por vía oftalmológica se administra como colirio en solución diclofenaco-
LEPORI en envases unidosis de 5 ml. Esta forma farmacéutica está especialmente
indicada en cirugía ocular, aplicándose antes o después de la intervención.
En la siguiente tabla se incluyen las principales formas farmacéuticas del
diclofenaco comercializadas como genéricas y algunas de sus características:
Propiedades farmacocinéticas generales
Seguidamente a la administración oral, la absorción sistémica del diclofenaco es
generalmente rápida y directamente proporcional a la dosis ingerida. El porcentaje
absorbido varía en función de la forma farmacéutica, composición química y tiempo de
administración en relación con la ingestión de alimentos. La absorción del fármaco
puede ser inconsistente, es decir, con Cmax y tmax variables. Se ha propuesto que estas
Forma
farmacéutica
Cpr
entérico
Cpr
dispersables
Cpr
liberación
modificada
Gel Supositorios Solución inyectable
Forma
de administración
Vía oral Vía oral Vía oral tópica sobre
piel
Vía rectal Vía intramuscular
(inyección
intraglútea)
Bd absoluta 60% 49´2% 49´2% 0´6% 39´6% ֊100%
tmax 2h 1h 4h - 1h 20 min
Posología habitual 100
mg/día
100
mg/día
75-100 mg/día Aplicar
capa 3-4
veces/
día
100
mg/día
75 mg/día (2 días
máx)
Posología máxima 150
mg/día
150
mg/día
100-150
mg/día
150 mg
(2 ampollas)
Tabla 1. Principales formulaciones del diclofenaco y sus características.
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inconsistencias en la absorción pueden deberse a diferencias interindividuales en el pH
gastrointestinal, precipitación parcial de la dosis en el estómago, tiempo variable de
vaciado gástrico y circulación enterohepática (2).
Aproximadamente el 60% de la dosis alcanza intacta la circulación sistémica
debido al efecto de primer paso. Posteriormente, alrededor del 65% de la dosis
metabolizada se excreta por orina y el porcentaje restante por la bilis, eliminándose por
orina una cantidad inferior al 1% como sustancia inalterada. Presenta una semivida de
1-2 horas (3).
El diclofenaco se une en un 99´7% a proteínas plasmáticas, mayoritariamente
albúmina. Al igual que otros AINES de carácter ácido, se concentra tanto en la
circulación sistémica como en tejidos inflamados en los que predomina un carácter
ácido débil que disminuye la unión a las proteínas, incrementando la fracción libre de
fármaco y facilitando su difusión al espacio intracelular donde ejerce su efecto
terapéutico. El diclofenaco se acumula en el fluido sinovial a concentraciones superiores
al plasma y permanece cuando los niveles en él disminuyen. Un ejemplo de esto es que
el diclofenaco administrado como sal sódica es detectado en el líquido sinovial hasta 11
horas tras la administración de 50 mg de comprimidos entéricos y hasta 25 horas tras la
administración de 100 mg de comprimidos de liberación prolongada (2). La
persistencia en el sitio de inflamación, además de su capacidad inhibitoria de la enzima
COX-2 en las células inflamatorias, podría explicar la duración de los efectos
terapéuticos más allá de la semivida plasmática.
Debido a su corta semivida y rápida eliminación, es normalmente requerida una
administración frecuente para mantener la concentración terapéutica, lo que puede
derivar en un mayor riesgo de efectos adversos y afectar a la tolerabilidad.
Indicaciones terapéuticas
La osteoartritis es una enfermedad articular con una etiología multifactorial que
deriva en una pérdida eventual de la función articular y movilidad, además de dolor,
rigidez, y en ciertos casos, discapacidad (4). El diclofenaco administrado por vía oral,
rectal, intramuscular y tópica es altamente empleado en afecciones reumáticas como
la artrosis. La respuesta clínica obtenida tras su administración se caracteriza por una
marcada mejoría de los signos y síntomas, entre los que se incluyen el dolor en reposo o
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en movimiento, la rigidez matinal, la tumefacción de las articulaciones además de una
mejora en la funcionalidad de las mismas.
Por otro lado, este fármaco se encuentra también indicado en las inflamaciones
postraumáticas ya que alivia y reduce la tumefacción inflamatoria y el edema
traumático. Así mismo, se emplea en forma de inyectable concomitantemente con
opioides en el tratamiento del dolor postoperatorio, lo que permite reducir
significativamente la dosis requerida de opiáceos (3). El diclofenaco administrado como
colirio se encuentra indicado como tratamiento de la inflamación ocular, del dolor
ocular y fotofobia, así como en el tratamiento sintomático de las conjuntivitis crónicas
no infecciosas.
Reacciones adversas comunes y precauciones a considerar
El diclofenaco se asocia a un mayor riesgo de eventos gastrointestinales,
cardiovasculares y renales (3). Los efectos gastrointestinales se deben a una reducción
en la síntesis de protectores de la mucosa gástrica. Se considera que una elevada
selectividad por COX-1 incrementa la toxicidad, de ahí el bajo riesgo relativo del
diclofenaco a provocar alteraciones graves, especialmente cuando se administra a bajas
dosis (75 mg/día) (2). Pese a ello es frecuente la aparición de trastornos tales como
náuseas, vómitos, diarreas, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia y anorexia.
Por otra parte, diversos estudios demuestran que la supresión de la síntesis de
una de las principales prostaglandinas de la COX-2, la cual actúa como un potente
vasodilatador e inhibidor plaquetario, incrementa el riesgo de hipertensión y trombosis.
Así mismo estudios observacionales documentan el riesgo dosis-dependiente de eventos
trombóticos tras la administración de altas dosis de diclofenaco (150 mg/día) (2).
Dentro de las reacciones adversas más frecuentes se incluyen las alteraciones
gastrointestinales previamente mencionadas, las alteraciones del sistema nervioso
central tales como cefaleas y vértigo, las alteraciones cutáneas y la elevación de las
transaminasas séricas (3).
Debido al riesgo dosis-dependiente del fármaco es altamente recomendable
realizar un ajuste de dosis en pacientes que presenten mayor riesgo gastrointestinal,
cardiovascular y renal, así como realizar una estrecha vigilancia médica.
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3. OBJETIVOS
Como objetivos del trabajo, se establecieron los siguientes:
1. Revisión general de los avances en tecnología farmacéutica del diclofenaco para
tratar el dolor y la inflamación.
2. Estudio de la eficacia, seguridad y propiedades farmacocinéticas generales de las
formas farmacéuticas más empleadas del diclofenaco en el tratamiento de la artrosis.
2.1. Estudio comparativo detallado centrado en la eficacia y seguridad de las formas
medicamentosas orales y tópicas en el tratamiento de la artrosis.
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Para el estudio de las diversas formas farmacéuticas disponibles cuyo principio
activo es el diclofenaco se emplearon una serie de fuentes online.
Para la búsqueda de artículos se empleó fundamentalmente el buscador
“Pubmed”, el cual permite acceder a un gran número de artículos biomédicos y
farmacológicos. Algunos de los términos empleados fueron “diclofenac and
osteoarthritis”, “bioavailability of diclofenac” y “diclofenac advances pharmaceutical
technology”. Otra herramienta empleada fue el buscador “Bucea”, que forma parte del
servidor de la biblioteca de la Facultad de Farmacia y en el que se realizó una búsqueda
más concreta introduciendo “safety and efficacy of topical diclofenac gel for knee
osteoarthritis” de manera que se pudo acceder a una serie de publicaciones que detallan
los estudios comparativos realizados en pacientes diagnosticados de artrosis acerca de la
eficacia, seguridad y eficiencia del diclofenaco.
Otra herramienta consultada fue CIMA, perteneciente a la AEMPS, gracias a la
cual se tuvo acceso a las fichas técnicas de los medicamentos comercializados en
España cuyo principio activo es el diclofenaco, tanto genéricos como comerciales. De
esta manera se obtuvo toda la información relativa a la farmacocinética y aspectos
generales de cada forma farmacéutica autorizada.
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5. RESULTADOS
El diclofenaco es un antiinflamatorio no esteroideo ampliamente empleado
actualmente en el tratamiento de la artrosis, entre otros cuadros degenerativos e
inflamatorios. Las continuas investigaciones y mejoras de las propiedades
biofarmacéuticas del diclofenaco han permitido la creación de una amplia gama de
productos farmacéuticos diseñados con el fin de tratar los diversos cuadros clínicos
inflamatorios y dolorosos que se presentan actualmente. A continuación se incluyen
algunos de los principales avances encontrados en el campo de la tecnología
farmacéutica en referencia a este fármaco teniendo en cuenta su cronología, aspectos
más relevantes y objetivos iniciales que motivaron su desarrollo, además de algún
estudio documentado:
Diclofenaco sódico comprimidos gastrorresistentes fueron introducidos a
finales de los 80s, con el objetivo de modificar el sitio final de liberación del
comprimido y con ello, reducir el riesgo de aparición de úlceras. La absorción se retrasa
entre 0´5 - 2 horas tras la administración y se alcanzan concentraciones plasmáticas
directamente proporcionales a la dosis, en torno a 1´5 µg/ml tras la ingestión de 50 mg
de comprimido (3).
Estudios aleatorios y controlados en pacientes afectados de osteoartritis de
rodilla o de cadera demostraron que el tratamiento con comprimidos entéricos
proporcionaba una notable mejora en la funcionalidad y analgesia en comparación con
el placebo, además de declararse su no inferioridad respecto de otros AINES
comúnmente empleados (2).
Diclofenaco sódico comprimidos de liberación prolongada fueron introducidos
a finales de los 90s con el objetivo de reducir el número de tomas en pacientes crónicos.
La matriz externa alternaba hidroxipropilmetilcelulosa y principio activo permitiendo
una liberación sostenida durante las 8-10 horas subsiguientes a la administración. Esta
condición se relacionó con una Cmax de 0´5 µg/ml a las 4 horas tras la administración.
Un estudio aleatorizado, paralelo y doble ciego fue dirigido a comparar la
eficacia del diclofenaco respecto del tramadol de liberación prolongada y para ello se
incluyeron pacientes afectados osteoartritis de cadera y/o rodilla durante un período de 8
semanas (5). Uno de los grupos recibió 75 o 100 mg de diclofenaco 1 vez/día (o 75 mg
10
2 veces/día) y el otro 200, 300 o 400 mg de tramadol 1 vez/día. Se evaluó a los
pacientes mediante la escala análoga visual y no hubo diferencias significativas en
cuanto a la eficacia de ambos tratamientos. Por otro lado, pacientes con artrosis que
recibieron 75 mg de diclofenaco de liberación modificada dos veces al día mostraron un
cumplimiento terapéutico significativamente superior al de pacientes que recibieron
comprimidos entéricos 50 mg tres veces al día (2).
Diclofenaco sódico en combinación con misoprostol fue introducido a partir de
1997 como terapia gastroprotectora en pacientes en tratamiento durante períodos
superiores a 6 meses y a riesgo, ya que las sucesivas endoscopias realizadas a este grupo
de pacientes revelaron un 37% de lesiones gastroduodenales y un 24% de úlceras (2).
Los comprimidos están constituidos por un centro con recubrimiento entérico y una
capa externa con una dosis de 200 µg de misoprostol, una prostaglandina sintética. Se
demostró que no había interacción entre ambos, además de presentar una tasa de
absorción y semivida similares. En cuanto a su farmacocinética, las Cmax alcanzadas a
las 2 horas fueron de 1´5 o 2´0 µg/ml para dosis de 50 o 75 mg, respectivamente.
Un estudio reveló que la presencia de úlceras gastroduodenales fue menos
frecuente en pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla e historia previa de úlcera
tras 6 meses de terapia con la combinación 50 mg diclofenaco/misoprostol 3 veces/día
(8%), 75 mg/misoprostol 2 veces/día (7%) o placebo (4%), en comparación con
pacientes en tratamiento con diclofenaco entérico 75 mg 2 veces/día (17%).
Paralelamente al estudio, se reportó una alta incidencia de diarrea y calambres
abdominales dosis-dependientes subsiguientes a la administración de misoprostol (6).
Diclofenaco sódico en formulación tópica fue desarrollado con el objetivo de
disminuir la exposición sistémica en afecciones localizadas. Estudios realizados a
finales de los 90s confirmaron sus excelentes propiedades de penetración dada la
obtención de concentraciones elevadas en los tejidos subcutáneos próximos a la zona
implicada (2). Se resaltó que esta forma farmacéutica apenas permite alcanzar un 3-5%
de absorción sistémica en comparación con los orales, es decir, alrededor de 4-5 ng/ml
como Cmax fueron observados a las 5-8 horas de la administración (3).
Diclofenaco inyectable se dio a conocer inicialmente en 1997 en Reino Unido
con el fin de emplearse en el tratamiento del dolor moderado o como parte de un
régimen multimodal analgésico perioperatorio. Esta forma farmacéutica consistió en
11
ampollas con dosis de 75 mg de diclofenaco y emplearon generalmente propilenglicol y
alcohol bencílico como agentes solubilizantes. Las Cmax de los inyectables originales
se alcanzaron a los 20 minutos y fueron de 2´5 µg/ml. Posteriormente se desarrolló otra
forma inyectable que emplea hidroxipropil-β-ciclodextrina como solubilizante con un
incremento destacable de la solubilidad y menor período de infusión (2).
Un estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego destinado a demostrar su
eficacia analgésica, incluyó pacientes post-cirugía ortopédica, de los cuales 318 fueron
tratados con HPβCD-diclofenaco (18´75 mg (n=132), 37´5 mg (n=150) y 50 mg (n=36))
y 142 con placebo. Se puso de manifiesto que el 93´2% de los pacientes tratados con
placebo recurrieron a los opioides como medicación de rescate respecto del 79´5%
(18´75 mg), 68% (37´5 mg) y 72’2% (50 mg) de pacientes tratados con diclofenaco (7).
Estudio de la eficacia intrínseca y seguridad del diclofenaco tópico
La artrosis de rodilla se encuentra especialmente asociada con una alta tasa de
dolor tanto agudo como crónico, disminución de la movilidad y de la calidad de vida. El
riesgo de padecerla se estima en un 13´8%, siendo la edad aproximada de diagnóstico
de 55 años (4). La alta prevalencia de artrosis de rodilla en comparación con el resto de
articulaciones la ha convertido en diana principal en los ensayos clínicos dirigidos a
evaluar la eficacia, eficiencia y seguridad de las distintas formulaciones de diclofenaco.
Se realizó un estudio con el fin de evaluar la eficacia intrínseca del diclofenaco
en formulación tópica, para el cual se empleó diclofenaco sodio gel al 2% (4). Dicho
estudio fue de fase II, aleatorizado, doble-ciego y con grupos paralelos durante 4
semanas. Se dividió a los participantes de manera equitativa y se les asignó el
tratamiento con el fármaco o con el control (exclusivamente el vehículo). La primera
aplicación del tratamiento se les administró en el centro de estudio, en torno a 2 ml por
rodilla cada 12 horas. Posteriormente y ya en sus domicilios, en caso de necesidad cada
paciente tenía permitido aplicarse la misma pauta de forma autónoma hasta que
concluyesen las 4 semanas. Así mismo, durante el estudio se permitió a los pacientes el
empleo de paracetamol como medicación de rescate.
De los 260 pacientes aleatorizados, 239 completaron el estudio. El porcentaje de
término fue del 93´8% y del 90´7 en aquellos tratados con el fármaco y con el vehículo,
respectivamente. Por otro lado, se documentó una analgesia superior en base al
12
cuestionario WOMAC en pacientes en tratamiento con diclofenaco y una disminución
significativa en el consumo de paracetamol en comparación con el segundo grupo.
Por otra parte, el segundo estudio que se describe a continuación tuvo por
objetivo evaluar la tolerabilidad a largo plazo del diclofenaco gel al 1% por parte de
pacientes afectados de co-morbilidades (8) que predisponen a RAMs relacionadas con
los AINES. Se trata de un estudio abierto en el que se incluyeron dos tipos de pacientes
diagnosticados de artrosis de rodilla, por un lado pacientes “continuos” que habían
participado en un estudio previo de 12 semanas con el mismo fármaco y otros “nuevos”.
Todos los pacientes habían de aplicarse 4 g de diclofenaco 1% gel en una o ambas
rodillas durante 9 meses (continuos) o 12 meses (nuevos), permitiéndose el empleo de
medicación de rescate. Durante el estudio se monitorizaron todas las reacciones
adversas y se realizaron los análisis clínicos correspondientes cada 3 meses.
En el presente estudio participaron 578 pacientes, 286 “continuos” y 292
“nuevos”. La población de seguridad estuvo constituida por estos 578 pacientes, además
de otros 369 que habían participado únicamente en el ensayo previo, lo que supuso un
total de 947 participantes. De estos 947, un 46% presentaba hipertensión, un 10´6%
diabetes tipo II y un 10´2% enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.
El porcentaje de pacientes con comorbilidades que experimentó eventos
gastrointestinales fue del 7-12´4% en relación al 7´9-8´5% de lo que no las padecían. En
relación a los eventos cardiovasculares, del 5-8% en aquellos con comorbilidades y
ligeramente inferior en los exentos de ellas (1´8-2´9%). Por último, la dermatitis en el
sitio de aplicación tuvo una incidencia del 8´2-12´4% en ambos grupos. La incidencia
de efectos gastrointestinales y dermatitis no se
vio influenciada por el tratamiento, sin
embargo, sí se vieron ligeramente aumentados
los eventos cardiovasculares, lo que no fue
significativo debido a la conocida asociación
entre las comorbilidades estudiadas y la
reacción adversa.
0
2
4
6
8
10
12
GI CV D
RAMS
comorbilidades
RAMs sanos
Gráfica 1. Incidencia de eventos adversos
en pacientes osteoartríticos con
enfermedades concomitantes y exentos de
ellas.
13
Diclofenaco oral vs diclofenaco tópico
El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia a corto plazo del
diclofenaco oral frente a dosis orales inferiores del mismo más diclofenaco tópico
en el tratamiento de artrosis de rodilla (9). Se trata de un estudio prospectivo,
comparativo y aleatorizado. Se distribuyó a los pacientes en dos grupos de 25
participantes cada uno. Al primer grupo se le asignó el diclofenaco oral 50 mg 3
veces/día y al segundo 75 mg de diclofenaco oral de liberación prolongada junto con 10
mg de diclofenaco tópico. El tratamiento fue prescrito durante una semana, y se midió
su tasa de dolor mediante la escala análoga visual (VAS) y el índice de Lequesne. Una
vez transcurrida esta semana, los pacientes fueron clínicamente examinados y se
obtuvieron los resultados en referencia a las dos escalas anteriores.
La siguiente tabla resume la media de los datos obtenidos:
Los datos demostraron que ambas terapias son eficaces aunque la segunda muestra una
eficacia ligeramente superior. Como limitaciones del estudio se encuentran el bajo
número de participantes y el corto período de duración, lo que no permite conocer los
efectos de ambas terapias a largo plazo ni su seguridad. Sin embargo, sí se puso de
manifiesto la mayor eficacia de la terapia combinada en el tratamiento de la artrosis de
rodilla a corto plazo.
El siguiente estudio aleatorizado, abierto y cruzado tuvo como objetivo
comparar la biodisponibilidad sistémica del gel de diclofenaco sódico al 1% frente a
la forma entérica durante 7 días (10). Se incluyeron 40 participantes sanos de edades
superiores o iguales a 60. A los pacientes se les dividió equitativamente en 6 grupos y
debían completar 3 secuencias de medicación. Por su parte, cada secuencia englobaba
una semana de tratamiento seguido de dos semanas de limpieza sin recibir ninguna
medicación. Como líneas de tratamiento A, B o C. En el A, los participantes se
aplicaron 4 g de gel 4 veces/día en una sola rodilla, siendo la dosis diaria de 160 mg en
Drug therapy ̅
Pre-VAS
score
Post-VAS
score
Pre-Lequesne
Index
Post-Lequesne
Index
1.Oral diclofenac 50 mg t.i.d 6´80 2´96 9´12 4´44
2.Oral diclofenac 75 mg S.R. o.d. plus
topical diclofenac 10 mg nanogelt i.d.
6´40 1´80 8´22 3´60
Tabla 2.
Grado de
analgesia
obtenido tras
el tratamiento.
14
aproximadamente 160 cm2 de piel; en el B, se aplicaron 4 g a cada rodilla y 2 g a cada
mano, ambas pautas 4 veces al día, lo que supuso un 480 mg de diclofenaco en
aproximadamente 1200 cm2 totales de piel y una pauta superior a la permitida; en el C
se administraron comprimidos de 50 g 3 veces/día, lo que supuso un total de 150 mg.
Al finalizar cada semana de tratamiento (A, B o C) a los pacientes se les realizaba un
análisis para estudiar diversos parámetros. El siguiente gráfico representa la
farmacocinética medida el día 7 durante las 24 horas:
Para A, las concentraciones
medias se encontraron entre 8 y 12
ng/mL, y para B, de 30 a 40 ng/mL,
sin manifestarse picos en la
absorción relacionados con la
administración tópica. Las
concentraciones de C, por su parte,
estuvieron comprendidas entre 17
ng/mL y 796 ng/mL, con claros
picos que aparecieron
aproximadamente una hora tras
cada administración.
En relación con la farmacodinamia, se midió la
inhibición de la COX 2 horas después de la primera
dosis del día 7 y se obtuvo para COX-1 un 8, 30 y
76´4% de actividad inhibida en A, B y C,
respectivamente, y para COX-2 un 55% en A, un 90%
en B y cerca de un 100% en C.
Así mismo, AUC0-24 y las concentraciones plasmáticas medias en C fueron 17
veces superiores respecto de A y 5 veces respecto de B. Cmax en C fue
aproximadamente 150 y 40 veces superior en comparación con A y B, respectivamente.
Por último, en relación con la seguridad, 29 de los 40 participantes reportaron
una o más RAMs, siendo del 30% en participantes del C y 46% en aquellos del B. La
0
100
A B C
COX-1
COX-2Gráfica 3.
Porcentaje de
inhibición de la
COX.
Gráfica 2.Concentraciones medias medidas en
los tres tratamientosdurante 24 hora.s
15
manifestación más común fue gastrointestinal con una presentación del 3 y 10% en A y
B, respectivamente, y del 25% en C. Sin embargo, solo 7 participantes en total
experimentaron reacciones potencialmente relacionadas con el tratamiento. Se puso de
manifiesto su distinta naturaleza, ya que de los 7 participantes mencionados, 4 tratados
tópicamente reportaron padecer reacciones locales, incluyendo dermatitis, eritema,
prurito y parestesia en ambas rodillas, mientras que, los otros 3 reportaron desórdenes
gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal y dispepsia. No hubo RAMs graves.
6. DISCUSIÓN
La tecnología farmacéutica está en continua evolución con el objetivo de diseñar
formulaciones que permitan una mejor adecuación al paciente. El empleo a largo plazo
del diclofenaco, al igual que con otros AINES, se relaciona con una alta incidencia de
efectos adversos, principalmente gastrointestinales. Su demostrada eficacia terapéutica
para tratar afecciones de sintomatología dolorosa e inflamatoria aparentemente justifica
su uso clínico y sus diversas presentaciones buscan minimizar la exposición a los
eventos adversos más comunes. Para esta memoria se ha tomado como referencia el
medicamento Voltaren®, comercializado por Novartis Farmaceutica, S.A.
Una de las primeras formas farmacéuticas diseñadas para reducir la exposición
gástrica fueron los comprimidos con recubrimiento entérico, cuya barrera externa no
se disuelve hasta que éste se encuentra en un medio de disolución con un pH más
elevado que el gástrico, es decir, el intestino delgado. Se alcanza una buena
biodisponibilidad a nivel sistémico pese al considerable efecto de primer paso, y la
eficacia ha quedado largamente demostrada a la hora de tratar diversos cuadros
patológicos. En cuanto a su seguridad, a pesar de que esta forma parece disminuir el
riesgo de úlceras gastroduodenales, actualmente se considera que existe la posibilidad
de estar transmitiendo estos efectos a la mucosa del tracto distal y la evidencia señala la
presencia de toxicidad similar a la causada por otros AINES, aunque ligeramente
inferior. También cabe destacar la alta exposición consecuente de la administración oral
y responsable de eventos adversos a otros niveles, como el sistema nervioso.
Los comprimidos de liberación prologada fueron introducidos para disminuir
el número de administraciones y facilitar la adherencia en pacientes aquejados de dolor
16
crónico. Las formas de liberación modificada mejoran notablemente el cumplimiento
terapéutico aunque no han demostrado una eficacia superior respecto de los entéricos.
Al igual que con estos, no se elimina el riesgo de perforaciones. Aunque las
concentraciones alcanzadas a nivel sistémico son inferiores, persisten durante más
tiempo. Es más, existe evidencia de que su empleo, con una consecuente semivida
superior, incrementa la incidencia de afecciones gastrointestinales y cardiovasculares, lo
que aparentemente se explica por la persistente inhibición de la COX al liberarse el
principio activo más lentamente, limitando la capacidad de renovación de la enzima.
Con el objetivo de prevenir la aparición de úlceras en pacientes susceptibles o
con antecedentes, se introdujo la combinación de diclofenaco entérico con la
prostaglandina sintética misoprostol, protectora de la mucosa. Aunque esta
presentación disminuye significativamente la incidencia de úlceras frente a la entérica
aislada y mantiene su eficacia inalterada, se han reportado una serie de efectos adversos
gastrointestinales, que pese a no ser graves, su frecuencia y naturaleza parece justificar
su falta de empleo por el paciente. La incidencia de los mismos es directamente
proporcional a la dosis de prostaglandina por lo que se podría considerar reducirla,
aunque esto conllevaría una pérdida en su eficacia protectora. Actualmente es más
común el empleo de diclofenaco concomitantemente con omeprazol como protector, ya
que no existen formas comercializadas combinadas. Es importante resaltar el hecho de
que ninguna de estas terapias protegen frente a eventos adversos a otros niveles.
Simultáneamente al desarrollo de las fórmulas orales, se puso de manifiesto la
necesidad de obtener otras que permitieran cumplir los objetivos terapéuticos con una
concentración plasmática menor. Estas formas irían dirigidas al tratamiento de
inflamaciones accesibles minimizando la incidencia de los efectos adversos propios de
la forma oral. El fármaco es liposoluble debido a su condición de ácido orgánico e
hidrosoluble cuando se encuentra en forma de sal, por lo que la combinación de ambas
propiedades lo hace óptimo para penetrar piel, membranas celulares y membrana
sinovial. Dichas características han permitido el desarrollo de varias formulaciones
tópicas como geles, soluciones y parches. Se ha descrito una eficacia terapéutica similar
a la de los comprimidos entéricos y los análisis han revelado una concentración
plasmática muy pequeña en comparación. En principio se muestran como la forma
indicada en el tratamiento de afecciones localizadas y de fácil acceso, sin embargo, se
dispone de poca evidencia cuando estas se encuentran dispersas o menos accesibles.
17
Por último, la aparición de las formulaciones inyectables de administración
intravenosa e intramuscular permite alcanzar el objetivo terapéutico de forma más
rápida ya que el fármaco penetra directamente, sin requerirse una absorción previa
además de evitarse el efecto de primer paso, por lo que toda la dosis administrada llega
inalterada. Esta formulación está fundamentalmente indicada en episodios de dolor e
inflamación agudos o asociados a situaciones clínicas excepcionales. La eficacia y
eficiencia en aliviar la sintomatología ha quedado largamente demostrada, sin embargo,
la alta exposición sistémica del fármaco restringe su uso en casos crónicos y se
recomienda el empleo de otras formulaciones más seguras a largo plazo.
El desarrollo de las formas mencionadas demuestra la necesidad de adecuar la
forma farmacéutica al paciente. Así, los pacientes que padecen artrosis constituyen un
grupo terapéutico especialmente relevante dada la alta prevalencia de esta afección,
especialmente en pacientes de edad avanzada y el elevado consumo de AINES como
tratamiento sintomático. Debido a que la esperanza de vida continúa aumentando, la
osteoartritis se ha convertido en un problema de salud de gran importancia desde un
punto de vista médico y financiero. Hoy día las terapias se centran en aliviar la
sintomatología y mejorar la funcionalidad de las articulaciones afectadas. Se busca
alcanzar estos objetivos con la mínima toxicidad para el paciente.
Actualmente la primera línea de tratamiento farmacológico la constituyen los
AINES, y la elección del principio activo, forma farmacéutica, dosis y posología
adecuada es esencial. El diclofenaco es uno de los tratamientos más prescritos, ya que
ha quedado de manifiesto su igualdad e incluso superioridad en eficacia respecto de
otros AINES comúnmente empleados.
La alta prevalencia de artrosis de rodilla, entre otras, planteó la posibilidad de
emplear un tratamiento más dirigido a la articulación y que redujese la alta exposición
sistémica al fármaco propia de la oral. Por ello, se han dedicado varios estudios para
determinar tanto la eficacia y seguridad intrínseca de las formulaciones tópicas, como
relativa respecto de las orales y verificar su adecuación para estos pacientes concretos.
Se han resaltado en primer lugar las buenas propiedades de absorción de esta
formulación en el sitio de aplicación así como sus buenas propiedades analgésicas
respecto del placebo. En cuanto a su comparación con la oral, la evidencia clínica ha
demostrado que las formas orales y las tópicas comparten en monoterapia una eficacia
18
equivalente en el tratamiento de la inflamación y dolor localizados, pese a que la
combinación de ambos tratamientos simultáneamente es aparentemente más eficaz
frente a una dosis más elevada de diclofenaco exclusivamente oral. Esta similitud en
eficacia deriva en la necesidad de estudiar a fondo la seguridad que suponen ambos
tratamientos a largo plazo. Esto no procede en el caso de cuadros patológicos en los que
la sintomatología se encuentra dispersa o difícilmente accesible como es el caso de la
artrosis de cadera, en la que la medicación será principalmente oral.
Los estudios de biodisponibilidad han demostrado la elevación de los niveles del
fármaco en sangre consecuente a la administración oral así como la existencia de picos
irregulares e imprevisibles al poco de la toma. La tópica por su parte ha mostrado una
concentración en sangre inferior, constante y directamente proporcional a la superficie
de piel implicada. Además de la marcada diferencia en relación a la farmacocinética,
cabe destacar también las diferencias farmacodinámicas ya que el porcentaje de
inhibición de la COX-1, es decir, la enzima fisiológica, es muy superior para la oral. Si
se compara la tópica en dosis que exceden las recomendadas frente a la oral, las
diferencias son menores aunque siguen siendo significativas. Los estudios a corto plazo
no ponen de manifiesto la aparición de RAMs graves pero sí demuestran la mayor
incidencia de efectos gastrointestinales y de reacciones cutáneas en la administración
oral y tópica, respectivamente. Sin embargo, dada la alta exposición sistémica al
diclofenaco e importante inhibición de la COX-1 propias de la oral, se puede afirmar
que optar por esta vía de tratamiento expone a un mayor riesgo a largo plazo de sufrir
RAMs a nivel cardiovascular, renal y fundamentalmente gastrointestinal, lo que es de
especial importancia para pacientes de edad avanzada o con afecciones relacionadas.
Así mismo cabe resaltar que no se ha reportado un incremento significativo en la
incidencia de eventos cardiovasculares, gastrointestinales y dermatológicos en pacientes
con comorbilidades asociadas y en tratamiento con diclofenaco tópico.
Por todo lo expuesto, actualmente se indica el diclofenaco tópico como
tratamiento sintomático de primera línea en pacientes con afecciones articulares
localizadas. Sin embargo, en pacientes diagnosticados de artrosis de difícil localización,
como la de cadera, la terapia oral se presenta en primera instancia como la más eficaz.
En estos pacientes es necesario conocer sus antecedentes para valorar posibles terapias
gastroprotectoras, en combinación con prostaglandinas o con omeprazol, así como, la
necesidad de mantener el efecto, para decantarse por formas de liberación modificada,
19
más duraderas y con concentraciones plasmáticas mejor controladas e inferiores. La
forma intramuscular, por su parte, no parece ser una opción más que en episodios de
dolor agudo excepcional por lo que su uso se encuentra muy controlado, tanto la dosis
como la periodicidad de administraciones. Por último, la forma rectal podría ser una
alternativa a considerar en pacientes con dolor moderado pero se dispone de poca
evidencia clínica en referencia a su eficacia, eficiencia y seguridad.
7. CONCLUSIÓN
Los AINES constituyen actualmente el grupo terapéutico de primera línea para
tratar el dolor y la inflamación. El diclofenaco es un derivado fenilacético perteneciente
a este grupo, el cual ha demostrado ser igual, e incluso superior en eficacia respecto a
otros. Actualmente se dispone de una amplia variedad de formas farmacéuticas tales
como comprimidos, geles, inyecciones, supositorios y colirios dirigidas a tratar la
sintomatología y adaptarse a la situación clínica concreta del paciente.
Una de las afecciones principales hoy día es la osteoartritis, dada su alta
prevalencia e importante disminución en la calidad de vida que conlleva. El diclofenaco
supone uno de los AINES más empleados en el manejo de la sintomatología por su
demostrada eficacia, no obstante, dada la situación crónica de estos pacientes, resulta
conveniente establecer un balance beneficio-riesgo en su empleo a largo plazo, y para
ello, estudiar la seguridad de las distintas formulaciones. Las formas de administración
tópica han demostrado ser las indicadas en el tratamiento de la artrosis localizada, como
es el caso de rodillas y manos, ya que minimizan la exposición y limitan la aparición de
RAMs, a excepción de reacciones cutáneas en el sitio de aplicación.
Sin embargo, para otras manifestaciones de difícil localización, como es la
osteoartritis de cadera, no resulta fácil decantarse en primera instancia por la
medicación óptima y resulta imprescindible estudiar la situación del paciente y sus
antecedentes, a fin de encontrar la presentación y dosis óptima que permitan mejorar su
calidad de vida evitando, en lo posible, la aparición de RAMs de tipo gastrointestinal,
cardiovascular y renal, principalmente. El análisis de diversos estudios realizados en los
últimos años, comentados anteriormente en esta memoria, no permite extraer una pauta
clara de tratamiento. Por tanto, parece necesario llevar a cabo nuevas investigaciones
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centradas bien en las formas orales, bien en las formulaciones rectales, las cuales están
indicadas en artrosis pese a que la evidencia de su eficacia en este tipo de pacientes es
escasa, pero podrían suponer una alternativa a las orales, ya sea en monoterapia o en
combinación con ellos.
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2EAEB9C0283.f03t04
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