TFG NUEVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN ONCOLOGÍA
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Susana González Otero Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Curso 2019/20210 NUEVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN ONCOLOGÍA
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Susana González Otero
Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia
Curso 2019/20210
NUEVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN
ONCOLOGÍA
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UNIVERSIDAD DE SEVILLA
FACULTAD DE FARMACIA
TRABAJO FIN DE GRADO
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
GRADO EN FARMACIA
NUEVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN ONCOLOGÍA
Susana González Otero
Tutelado por: Jesús Sánchez Bursón
Departamento: Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Prácticas Tuteladas
Sevilla, julio 2020
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Resumen
Las enfermedades oncológicas son muy complejas y su tratamiento debe ser personalizado
para cada paciente.
En este trabajo bibliográfico nos vamos a centrar en las terapias biológicas en oncología, en
especial en una terapia novedosa que se basa en el uso de células CAR-T. Esta terapia consiste
en modificar las células T del propio paciente en el laboratorio, para que sean capaces de
expresar el receptor antigénico quimérico (CAR) en su superficie y así adherirse a proteínas
presentes en las células tumorales y destruirlas.
Al tratarse de una terapia reciente, todavía no se ha demostrado que sea eficaz en todos los
tipos de cáncer. Hasta el momento se han obtenido resultados esperanzadores en tumores
hematológicos, concretamente en la leucemia linfocítica aguda y en el linfoma de células B
grandes. Sin embargo, no todos los pacientes son aptos para recibir este tipo de terapia,
necesitan cumplir una serie de requisitos y su evolución debe ser controlada por el personal
sanitario. Además, esta terapia, tiene ciertos efectos adversos que si no se vigilan pueden
llegar a ser peores que la propia enfermedad.
Desde el descubrimiento de las células CAR-T, éstas han ido evolucionando, dando lugar a las
distintas generaciones que han supuesto una mejora en su eficacia frente a tumores. Hoy en
día, se sigue trabajando en ellas para lograr tratar otros tipos de cáncer en vista al éxito
obtenido en los tumores hematológicos. Siendo uno de sus objetivos principales el poder lidiar
con tumores sólidos, ya que son los más complejos y difíciles de tratar.
Palabras clave: células CAR-T, cáncer hematológico, leucemia, linfoma
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Índice
Resumen 3
INTRODUCCIÓN 5El sistema inmune contra el cáncer 6Historia 7¿En que consiste la terapia con CAR-T? 9Estructura del CAR 10Generaciones 11
Primera generación 11Segunda generación 12Tercera generación 13Cuarta generación 13
OBJETIVOS DE LA REVISIÓN 15
METODOLOGÍA 15
RESULTADOS Y DISCUSIÓN 16Equipo multidisciplinar 16Aplicaciones 17
Leucemia linfocítica aguda 17Linfoma difuso de células grandes B 19
Selección del paciente 20Terapias con CAR-T en la actualidad 21
Kymriah 21Figura 6: infusión intravenosa de Kymriah (Novartis, 2017) 23Yescarta 23
Efectos secundarios y limitaciones 24Síndrome de liberación de citoquinas (CRS) 25Eventos neurológicos 26Hipogammaglobulinemia 27Reacciones hematológicas 28Recomendaciones 30
Coste de la terapia con CAR-T 30CAR-TenEspaña 31CAR-T en Andalucía 31CAR-T en el futuro 32Tumoressólidos 32
Conclusiones 34
Bibliografía 35
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INTRODUCCIÓN
La terapia biológica consiste en el uso de organismos vivos, sustancias procedentes de ellos o
producidas en el laboratorio para tratar enfermedades.
Las terapias biológicas utilizadas para combatir el cáncer consisten en estimular el sistema
inmunitario para que actúe contra las células cancerosas, a este tipo de terapia se le suele
llamar inmunoterapia y no ataca directamente a las células cancerosas. Sin embargo, hay otro
tipo de terapias biológicas, basada en el uso de anticuerpos, que sí las atacan directamente
El sistema inmunitario está formado por células, tejidos, y las sustancias que producen, y su
función es ayudar a nuestro cuerpo a combatir infecciones y enfermedades. Sus componentes
principales son:
• Linfocitos: proporcionan protección contra amenazas, desde microbios hasta células
enfermas o anormales. Dentro de los linfocitos destacan los linfocitos B y los
linfocitos T que son los máximos responsables de la respuesta inmune.
• Células B: encargadas de la producción de anticuerpos, son unas proteínas que se
unen a células extrañas o anormales ayudando a destruirlas.
• Linfocitos T citotóxicos: emiten compuestos químicos tóxicos destruyendo así las
células infectadas o anormales. También pueden hacer que estas células se destruyan
a sí mismas.
• Linfocitos y leucocitos de apoyo: su función es asegurar que las células B y las células
T citotóxicas realicen sus trabajos de forma eficaz. Dentro de estos linfocitos se
encuentran los linfocitos T colaboradores y las células dendríticas, que ayudan a
activar a los linfocitos B y a los linfocitos T citotóxicos. De esta manera les será más
fácil responder ante cualquier amenaza, ya sea de microbios o de células enfermas o
anormales.
Según el instituto nacional del cáncer (Definición de antígeno - Diccionario de cáncer - National
Cancer Institute, n.d.), un antígeno es cualquier sustancia que haga que el cuerpo produzca
una respuesta inmunitaria contra ella. Los antígenos incluyen toxinas, sustancias químicas,
bacterias, virus u otras sustancias de fuera del cuerpo.
Sin embargo, hay antígenos que nuestras células reconocen como propios, por lo tanto, no
supondrán una amenaza para nuestro organismo y no serán atacados.
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Por otra parte, los microbios sí tienen antígenos que no son reconocidos como propios por lo
que deberán ser destruidos por el sistema inmune al suponer una posible amenaza. Esto
también ocurre con las células cancerosas, que suelen contener los llamados antígenos
tumorales, los cuales no están presentes, o lo están pero en concentraciones muy bajas, en las
células normales (Terapias biológicas para el cáncer - Instituto Nacional del Cáncer, 2018).
El sistema inmune contra el cáncer
Los linfocitos infiltrantes de tumores, o TIL son aquellas células inmunitarias que se sitúan en
los tumores o cerca de ellos. Su presencia indica que el sistema inmunitario está respondiendo
al tumor, por lo tanto, estará relacionado con un mejor resultado en el paciente. Sin embargo,
las células cancerosas pueden evitar que nuestro sistema inmune las detecte y las destruya.
Algunos de los mecanismos que usan son:
• Reducir su visibilidad frente al sistema inmune. Esto lo consiguen disminuyendo la
expresión de antígenos del tumor al experimentar ciertos cambios genéticos.
• Inactivan a las células inmunitarias gracias a la presencia de ciertas proteínas en su
superficie.
• Estimulan la liberación de sustancias por parte de células normales del microentorno
del tumor, que anulan las respuestas inmunitarias y favorecen la proliferación celular
y supervivencia del tumor.
El objetivo de la inmunoterapia es mejorar la capacidad del sistema inmune para poder
detectar el cáncer, y así destruirlo. Para ello, utiliza distintos métodos que refuerzan el sistema
inmune y/o lo ayuda a superar las defensas del cáncer (Terapias biológicas para el cáncer -
Instituto Nacional del Cáncer, 2018)
En la respuesta del sistema inmune, las células T juegan un papel muy importante,
participando en la monitorización y en la muerte de las células tumorales o malignas. Debido a
su gran importancia en el cáncer, se han estado perfeccionando para mejorar el ataque de las
células T contra tumores, y aquí cabe destacar la inmunoterapia adoptiva que, según el
Instituto Nacional del Cáncer (Definición de inmunoterapia celular adoptiva - Diccionario de
cáncer - National Cancer Institute, n.d.) es un tipo de inmunoterapia en la que se administran
células T al paciente para ayudarle a combatir enfermedades como el cáncer. Para el
tratamiento de un cáncer, se extraen células T de la sangre o el tejido tumoral del paciente, se
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produce una gran cantidad de copias en el laboratorio y se devuelven al paciente para ayudar
al sistema inmunitario a combatir el cáncer. Se ha visto que este tipo de inmunoterapia es más
eficaz para tratar tumores hematológicos. Esta terapia incluye la terapia de células T con el
receptor de antígeno quimérico (células T con CAR) y la terapia con linfocitos infiltrantes de
tumores (TIL). Los TIL, en comparación con los CAR-T no suponen una gran modificación de las
células T, y su eficacia es mucho menor (Zhao et al., 2018).
Historia
Las enfermedades autoinmunes (AID) son un grupo de enfermedades diferentes y crónicas
cuyo origen está en que el sistema inmune produce anticuerpos contra los componentes de
nuestro organismo, debido a que está anormalmente activado. Puede involucrar a uno o a
varios órganos dando lugar a lesiones tisulares.
Según datos del artículo de (Chen et al., 2019) la incidencia de AIDs es de 80 casos por cada
100000 personas, y la prevalencia es superior al 3% a nivel mundial, representando las mujeres
el 65% de todos los pacientes. Actualmente hay casi 100 tipos de enfermedades autoinmunes,
afectando principalmente a mujeres jóvenes y de mediana edad, y siendo éste el principal
motivo de su muerte en aquellas afectadas.
La etiología de las AIDs no está clara, pero puede asociarse a una predisposición genética o a
factores ambientales como la nutrición, el nivel hormonal o los patógenos a los que se está
expuesto. La patogenia de la enfermedad tampoco está bien definida, pero se ha visto que la
ruptura de tolerancia inmune aparece cuando los linfocitos B o T no logran distinguirse de sí
mismos.
La clave para tratar estas enfermedades, radica en la restauración de la tolerancia inmune.
Tradicionalmente, los inmunosupresores típicos han sido los fármacos antirreumáticos como el
metotrexato o ciclosporina que proporcionan una supresión general del sistema inmune, sin
embargo, no pueden invertir significativamente la tolerancia inmune, además, no son
adecuados para el tratamiento a largo plazo por los efectos secundarios que causan y la
toxicidad que generan.
Recientemente, se han desarrollado nuevos inmunosupresores, los productos biológicos, que
en lugar de dirigirse a todo el sistema inmunitario como es el caso de los antirreumáticos, se
dirigen a objetivos localizados. Los agentes biológicos son anticuerpos monoclonales o
proteínas de fusión que se dirigen a los receptores expresados por las células B o las células T,
o a las citoquinas que participan en su diferenciación. Algunos ejemplos son; belimumab y
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rituximab que agotan las células B. Abatacept, que impide la activación de las células T o
tocilizumab que bloquea la interleucina 6 (IL-6) (Chen et al., 2019).
Por otro lado, está el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), también conocido
como trasplante de médula ósea, que es una opción adecuada para muchas enfermedades
autoinmunes, principalmente hematológicas.
Las últimas novedades en terapia frente al cáncer han ocurrido en los últimos años, al
modificar genéticamente los linfocitos T del paciente para atacar a las células tumorales. Estos
linfocitos son seleccionados y alterados para expresar en su membrana un receptor antigénico
quimérico (CAR, chimeric antigen receptor) específico contra un determinado antígeno de las
células tumorales, obteniéndose resultados esperanzadores en el tratamiento de cánceres
hematológicos. Hasta ahora, el TPH y la infusión de linfocitos del donante constituían la base
de la terapia celular en hematología, sin embargo, la llegada de las células CAR-T ha supuesto
una revolución en este campo (Sánchez-Escamilla et al., 2019).
Las células CAR-T fueron concebidas por primera vez por Esshar y colaboradores en 1989,
como una versión mejorada de células T dotadas de un dominio de reconocimiento basado en
anticuerpos fusionados a un dominio de señalización CD3-zeta. Más tarde, estas células CAR-T
fueron llamadas CAR-T de primera generación y han experimentado una serie de cambios para
mejorar su capacidad antitumoral con la adicción de uno o dos dominios coestimuladores,
dando lugar a CAR-T de segunda y tercera generación respectivamente.
Con respecto a los tumores sólidos, todavía no se han logrado los resultados esperados, ya que
éstos son mucho más complejos que los hematológicos (Schmidts & Maus, 2018).
Figura 1: distribución de los ensayos clínicos con CAR-T en el mundo y en Europa
(Charrot & Hallam, 2019)
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¿En que consiste la terapia con CAR-T?
La terapia con CAR-T es una inmunoterapia adoptiva que consiste en la modificación de las
células T del paciente en el laboratorio para que sean capaces de atacar a las células
tumorales.
El objetivo de la alteración de los linfocitos T del paciente es expresar en su superficie el
receptor antigénico quimérico (CAR), una vez se hayan expresado los CAR, éstos les van a
permitir adherirse a proteínas especificas en la superficie de células tumorales del paciente,
mejorando su capacidad para atacar a estas células (Terapias biológicas para el cáncer -
Instituto Nacional del Cáncer, 2018)
El proceso de producción de células CAR-T es complicado y consta de varios pasos.
El objetivo es la extracción de las células T del paciente. Esto se hace mediante leucaféresis,
que consiste en la separación de los leucocitos de una muestra de sangre del paciente.
Después las células T se enriquecen y se lavan para poder separarlas de los demás leucocitos,
en este paso se diferencian también las células T CD4 y T CD8 mediante marcadores
específicos.
Una vez que tenemos las células T separadas se transfectan con un vector viral, es decir, se
introduce el material genético con la información necesaria para que se exprese el gen que
codifica al CAR. Los CAR están codificados con vectores virales que guían al ARN para que se
transcriba inversamente en el ADN y así se integrará de forma permanente en el genoma de
las células del paciente. Posteriormente, el vector, que suele ser un vector lentiviral, se
eliminará del cultivo.
El siguiente paso es la expansión y purificación ex vivo de las células T, es el paso clave que va a
determinar la eficacia de esta inmunoterapia adoptiva. Por último, se necesitan pruebas de
calidad y de esterilidad celular.
También hay que tener en cuenta que antes de la administración de las células T se debe
realizar un tratamiento de acondicionamiento, el cual implica el agotamiento linfático
necesario para garantizar una mayor expansión de las células T.
En el laboratorio se pueden conseguir grandes cantidades de células T con CAR, que una vez
hayan pasado los controles pertinentes se administran en el paciente mediante infusión.
Esta terapia con CAR-T es una terapia novedosa que se está utilizando en pacientes con cáncer
hematológico, debido a que las células CAR-T pueden proliferar y sobrevivir in vivo durante
varios años, controlando o retrasando la recaída o deterioro de las enfermedades (Chen et al.,
2019), (Zhao et al., 2018) (Zhang et al., 2017).
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Figura 2: Esquema del proceso de producción de células CAR-T (Zhao et al., 2018)
Estructura del CAR
Un CAR es una proteína de fusión que está compuesta por tres partes: una porción
extracelular, una transmembrana y otra intracitoplasmática. Además, pueden tener uno o
varios dominios coestimuladores.
La porción extracelular proviene de dominios de la inmunoglobulina sintetizada por linfocitos
B, que son capaces de reconocer al antígeno.
El dominio intracitoplasmático proviene de una de las cadenas del complejo CD3 (CD3-zeta),
éste es un complejo proteico que forma parte del receptor de células T (TCR), gracias al cual las
células T reconocen los antígenos. El complejo CD3 se encarga de la transducción de señales
de activación.
De esta manera, al ir variando los dominios extracelulares de los CAR, se podrá modificar su
especificidad. En la mayoría de los estudios con CAR-T realizados para tratar cánceres
hematológicos, se ha visto que el fragmento variable de la inmunoglobulina reconoce al
antígeno de superficie CD19, que es una glucoproteína que se suele expresar en las células B
ya maduras o en los precursores de las células B.
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Una vez se ha desarrollado el CAR contra el antígeno deseado, se puede inducir in vitro su
expresión en los linfocitos T del paciente, de esta manera los linfocitos T expresan una gran
cantidad de CAR en su superficie modificando la especificidad de éstos. Es decir, una vez que
las células T logren expresar los CAR, éstos serán específicos para la molécula reconocida por
el dominio extracelular del CAR (Sánchez-Escamilla et al., 2019), (Gamberale, 2014).
Figura 3: estructura básica del CAR (Gamberale, 2014)
Generaciones
Para mejorar la eficacia antitumoral y reducir la toxicidad de las células CAR-T, los CAR han ido
evolucionando. La diferencia entre las generaciones se basa en el dominio de señalización
intracelular, el dominio coestimulador. (Chen et al., 2019)
Primera generación
Los CAR de primera generación están formados por un dominio de señalización, compuesto
solo por CD3-zeta. Estos CAR tenían una actividad antitumoral de corta duración que se debe
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fundamentalmente a que no se producía la cantidad suficiente de interleucina-2 (IL-2),
necesaria para matar las células tumorales, por lo que habría que administrar IL-2 exógena.
Así, la terapia con células CAR-T de primera generación se benefició al administrar
conjuntamente citoquinas. Sin embargo, la mayoría de estudios realizados con estos CAR-T no
mostraron los resultados deseados porque su desarrollo era inadecuado, la vida media in vivo
no era lo suficientemente larga y las citoquinas secretadas no eran bastantes (Zhang et al.,
2017) (Jain et al., 2018).
Segunda generación
Como ya he mencionado anteriormente, hay CAR que tienen, además, moléculas
coestimuladoras, como CD28. Este tipo de moléculas se introdujeron en los CAR de segunda
generación, demostrando una gran mejora en la fuerza de señalización, la expansión y la
persistencia de las células CAR-T.
Aunque existen otros dominios coestimuladores efectivos en la mejora de la señalización,
CD28 y 4-1BB son, hasta el momento, los más usados en los ensayos clínicos con células CAR-T
(Jain et al., 2018).
En esta segunda generación hay que tener en cuenta tres tipos de receptores, los receptores
de antígenos de células T, los receptores de citoquinas y los receptores coestimuladores. Una
de las características que hace posible la activación las células T, es la señal dual. La primera
señal consiste en la activación del receptor de células T (TCR), que reconocerá el antígeno del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que es el encargado de presentar el antígeno a
las células T. La segunda señal es producida por una molécula coestimuladora, que favorece la
síntesis de interleuquina-2 (IL-2), completando la activación de las células T y evitando la
apoptosis.
Las células T por sí solas no pueden llevar a cabo su función normal, sin la señal
coestimuladora, o sin que las células T hayan sido estimuladas por el antígeno. Por este
motivo, los CAR de segunda generación agregaron a la cola citoplasmática dominios de
señalización intracelular de varios receptores de proteínas coestimuladoras, con el objetivo de
proporcionar señales adicionales a las células T. De esta manera se mejora la proliferación, la
toxicidad y la respuesta sostenida, además se prolonga la vida de las células T in vivo.
La coestimulación llevada a cabo por CD28 es muy importante para el establecimiento de
células de memoria y células efectoras (Zhang et al., 2017).
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Tercera generación
Los CAR de tercera generación surgieron de la combinación de varios dominios de señalización
con el fin de aumentar la potencia, produciendo una mayor cantidad de citoquinas con
capacidad de matar.
Sin embargo no se vio una mejora con respecto a los CAR de segunda generación, y una de las
razones de mayor peso según (Zhang et al., 2017) puede ser el escaso número de casos
estudiados. Es por esto que, serían necesarios más estudios de estos CAR para tener más
información sobre la seguridad y eficacia des estos tratamientos y poder seleccionar las
moléculas coestimuladoras apropiadas.
Cuarta generación
Por último, los CAR de cuarta generación se generaron añadiendo IL-12 a las construcciones de
los CAR de segunda generación. A éstos se les conoce como células T redirigidas para la
destrucción mediada por citoquinas universales (TRUCKs). Los TRUCKs hacen que la activación
de las células T sea aun mayor, además, activan y atraen a las células inmunes innatas para
eliminar las células cancerosas en la lesión.
A parte de tratar enfermedades autoinmunes, se ha visto que las células TRUCK también
pueden usarse para tratar infecciones virales o trastornos metabólicos (Zhang et al., 2017).
Figura 4: distintas generaciones de CARs (Chen et al., 2019)
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Aunque el dominio coestimulador óptimo actualmente es desconocido, se ha visto que la
construcción de células CAR-T con el dominio CD28 muestra una expansión máxima, mientras
que al usar el dominio 4-1BB, estas células presentan una mayor longevidad (Jain et al., 2018).
Los CAR han ido evolucionando, para mejorar la funcionalidad de las terapias in vivo. Para ello,
han incorporado señales de activación (dominios de señalización de TCR y señales
coestimuladoras).
Para solventar las limitaciones de los CAR de primera generación, a los de segunda generación
se le adicionó un dominio coestimulador y a los de tercera dos dominios en tándem. El primero
de estos dominios coestimuladores que se incorporó fue CD28, seguido de ICOS, OX40 y 4-1BB.
Con respecto a los CAR de cuarta generación, surgieron para mejorar la actividad antitumoral
ya que incorporan una serie de mecanismos novedosos. Estos enfoques incluyen mejorar la
migración y la eficacia de la célula modificada, así como la capacidad de resistir la
inmunosupresión y la toxicidad fuera del tumor (Knochelmann et al., 2018).
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OBJETIVOS DE LA REVISIÓN
El presente Trabajo de Fin de Grado, en primer lugar, tiene como objetivo realizar una revisión
bibliográfica sobre las distintas terapias biológicas usadas para enfermedades oncológicas, en
especial las células CAR-T. En segundo lugar, pretendemos conocer su evolución y cómo han
sido introducidas en España y Andalucía las terapias con este tipo de células.
METODOLOGÍA
Para lograr los objetivos anteriormente mencionados, la estrategia de búsqueda se ha basado
en un estudio exhaustivo de los artículos científicos publicados en las bases de datos
“PubMed” y “Web of Science” de los últimos siete años, a través de la biblioteca de la
Universidad de Sevilla. También investigamos en otras bases de datos como “Scopus” o
“Catálogo FAMA”, pero las descartamos porque su contenido no se podía adaptar a los
criterios de la revisión.
En primer lugar, la búsqueda se centró en las células CAR-T, usando como palabras clave CAR-T
cells o CAR-T cell therapy, que nos permitió un primer acercamiento al tema y de una manera
más global. A partir de ahí, se seleccionaron una serie de artículos de interés para el presente
trabajo bibliográfico.
Posteriormente, se pasó a una búsqueda más específica, centrándonos en cuáles son las
aplicaciones en la actualidad de esta terapia, los efectos adversos y las que están
comercializadas, para ello usamos las palabras clave: CAR-T cell application, CAR-T cell toxicity,
Kymriah y Yescarta. Esto nos permitió profundizar aún más en el tema que nos concierne.
Por último, usamos otras páginas web de interés fiables para conocer el uso de esta terapia en
España, y concretamente en Andalucía, lo que nos llevó a la página del Hospital Sant Joan de
Déu de Barcelona, a la de la Junta de Andalucía y a la del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
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RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Equipo multidisciplinar
Todo el proceso que implica el manejo con células CAR-T es muy complejo, por lo que es
necesario un equipo multidisciplinar formado por profesionales en distintos campos para
poder llevarlo a cabo con éxito, desde la obtención de los CAR hasta su administración en el
paciente y cuidados post administración (Mirones et al., 2020). Incluyendo desde el personal
sanitario cualificado hasta el personal administrativo que organiza los procesos necesarios
para no frenar el proceso, el equipo multidisciplinar debe estar formado por enfermeros
informados sobre los efectos adversos de esta terapia, un equipo de urgencias capaz de
reconocer la necesidad de tratamiento en los pacientes que lo requieran, una unidad de
cuidados intensivos y un servicio de neurología que comprenda las características de la terapia
con CAR-T, y un equipo médico experto en terapia celular, no solo conocedores de esta terapia
sino también con experiencia en el manejo de quimioterapia y las complicaciones que pueden
surgir a partir de ella (Sánchez-Escamilla et al., 2019)
Por estos motivos, el equipo que proporcione cobertura a todo el proceso debe estar
integrado por diferentes especialistas que deben estar estrechamente coordinados:
hematólogos, oncólogos, intensivistas, pediatras, neurólogos, inmunólogos, biólogos,
genetistas, farmacólogos, farmacéuticos hospitalarios, expertos en regulación, enfermería,
especialidades de soporte y expertos en diferentes sistemas de calidad. (Mirones et al., 2020).
Figura 5: flujo de trabajo (Sánchez-Escamilla et al., 2019).
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Aplicaciones
Este tipo de terapia es usada sobre todo en neoplasias hematológicas, ya que los tumores
sólidos son más complejos de tratar. Básicamente han sido tratados con éxito pacientes con
leucemia linfocítica aguda de células B y con linfoma difuso de células grandes B.
Los tumores malignos hematológicos abarcan todos los tipos de leucemia, mielomas múltiples
y linfomas malignos, incluyendo los linfomas de Hodgkin (LH) y los linfomas no Hodgkin (LNH),
en los que la remisión se puede conseguir con quimioterapia y TPH, pero debido a que la
remisión no era total, y ante la posibilidad de recaídas en la enfermedad refractaria, fue
necesaria la investigación de nuevas terapias y la realización de los ensayos clínicos
correspondientes, destacando la terapia con células CAR-T (Song & Zhang, 2020).
Varios estudios de modelos preclínicos y ensayos clínicos han demostrado el beneficio
antitumoral de la terapia con células CAR-T, en especial en pacientes con neoplasias
hematológicas de células B que expresan CD19, como la leucemia linfocítica aguda o el
linfoma. Aunque CD19 se exprese además de en las células B formadoras de tumores, también
lo hace en células sanas, sin embargo los pacientes normalmente pueden tolerar períodos de
aplasia de células B (Wang et al., 2017).
A pesar de que el objetivo más común es CD19 y la respuesta total es optimista para la
leucemia linfocítica aguda, hay otros objetivos como CD20, CD30, CD138 que también han
mostrado cierto éxito. Los tumores sólidos se están convirtiendo en otro campo de batalla
para el régimen de células CAR-T. Sin embargo, la mayoría de tratamientos para tumores
sólidos no tienen éxito debido a objetivos moleculares insuficientes y atípicos para que las
células CAR-T ataquen y controlen el microambiente del tumor. A pesar de muchos problemas
sobre seguridad y eficacia, esta técnica es una herramienta prometedora para la futura
inmunoterapia contra el cáncer adoptivo (Zhao et al., 2018).
Leucemia linfocítica aguda
La leucemia consiste en una acumulación de glóbulos blancos en la médula ósea, impidiendo
que se produzcan el resto de células sanguíneas con normalidad. Dentro de la leucemia hay
varios tipos, siendo la leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LLA) la más frecuente
en la infancia. Aquí, aparece una proliferación incontrolada de un clon celular inmaduro dentro
de los linfoblastos, que se introduce en la médula ósea invadiendo la sangre periférica y otros
órganos, dando lugar a la pérdida de hematopoyesis normal y fracaso orgánico que lleva a la
muerte si no es tratado.
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Es el segundo cáncer más común en la infancia y con respecto a los adultos predomina en los
jóvenes y en el sexo masculino. Es una enfermedad que progresa rápidamente, causando la
muerte de los pacientes no tratados en meses e incluso semanas, por lo tanto, es muy
importante dar con el tratamiento adecuado que consiga la curación de los pacientes.
La estrategia terapéutica en esta enfermedad es individualizada, ya que es una enfermedad
heterogénea en la que cada persona puede mostrar una respuesta diferente al tratamiento. La
terapia de inducción consiste en la combinación de vincristina, prednisona y asparaginasa
durante 4 semanas. En los grupos de alto riesgo se añade daunorubicina y otros fármacos
como los inhibidores de la tirosin quinasa. A pesar de que éste sea un tratamiento adecuado,
el problema viene cuando aparece la leucemia recidiva en la médula ósea o zonas
extramedulares. Cuando ocurre esto, en caso de que los pacientes sean refractarios al
tratamiento, hay un mayor riesgo de muerte, y aquí, el tratamiento suele consistir en
quimioterapia de rescate seguida de TPH.
Actualmente hay tres fármacos autorizados para la LLA recidivante o refractaria:
• clofarabina: antimetabolito nucleósido purínico de eficacia limitada
• blinatumomab: anticuerpo monoclonal
• Inotuzumab ozogamicina: anticuerpo humanizado
En España sólo está comercializado clofarabina, aunque ninguno de ellos parece tener
capacidad curativa (Gao & Hochberg, 2014).
Es por esto que, hasta ahora la terapia con células CAR-T es el tratamiento más adecuado para
la LLA recidivante o refractaria, siendo el CAR más adecuado el anti-CD19, un biomarcador del
linaje de células B que muestra una mayor expresión en la LLA.
En los estudios realizados sobre ensayos clínicos con células CAR-T en la LLA refractaria o
recidiva, se muestra una remisión completa o parcial de la enfermedad de los pacientes que
participaron, siendo la remisión completa de alta calidad, ya que no se detectaron muchos
indicadores de enfermedad.
Aunque CD19 sea el objetivo ideal para el tratamiento de la LLA con células CAR-T, hay
estudios que demostraron la necesidad de optimizarlo, incluyendo el reconocimiento e
identificación de otros objetivos, debido al “escape antigénico” que ocurre cuando el sistema
inmune no puede responder al agente infeccioso. Es por esto que se estudiaron otros posibles
objetivos, y se vio que CD22 era un objetivo potencial para las células CAR-T (Zhao et al.,
2018).
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Linfoma difuso de células grandes B
Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas del sistema
linfocitico. Como el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, éstos pueden aparecer en
cualquier parte del organismo y diseminarse a otro órganos y tejidos. Normalmente, suele
empezar con una infiltración en un ganglio linfático, a éstas se les llaman formas ganglionares,
pero también puede aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro,
el bazo, el riñón u otros órganos, estás son las formas extraganglionares.
Se clasifican en linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. En cuanto a los linfomas tipo
Hodgkin, consisten en una proliferación, que puede ser localizada o diseminada, de células
tumorales originadas en el tejido linforreticular, afectando principalmente a los ganglios
linfáticos y a la médula ósea. Por otro lado, los linfomas no Hodgkin, incluyen a todos los
linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin, es decir, son
neoplasias linfoides que pueden originarse en las células B, T y natural killer.
En los LNH, una célula linfoide inmadura, que se ha detenido en un estadío madurativo
determinado, se reproduce de forma incontrolada dando lugar al aumento del tamaño del
órgano en el que se encuentra. Representan el 4-5% de los casos nuevos de cáncer
diagnosticados al año, siendo más frecuentes en el sexo masculino y en pacientes con
enfermedades del sistema inmune o aquellos tratados con quimioterapia o radioterapia (Gao
& Hochberg, 2014).
Dentro de los linfomas no Hodgkin, se encuentra el linfoma difuso de células grandes B
(LDCGB), que según el Instituto Nacional del Cáncer, (Definición de linfoma difuso de células B
grandes - Diccionario de cáncer - National Cancer Institute, n.d.) es un tipo de linfoma no
Hodgkin de células B que, por lo general, es muy maligno (de crecimiento rápido). Es el tipo
más común de linfoma no Hodgkin y se caracteriza por tumores de crecimiento rápido en los
ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, la médula ósea u otros órganos. Otros síntomas incluyen
fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.
En la actualidad, la terapia empleada en LDCGB consiste en CHOP+R, (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) dependiendo la posología de cada caso.
A veces, puede emplearse radioterapia para tratar zonas afectadas localizadas, y el TPH solo es
posible en una minoría de los pacientes, siendo poco efectivo.
En España, hay un único fármaco disponible para el tratamiento de LDCGB con recaídas o
refractarios al tratamiento de inducción, la pixantrona.
20
En casos de recaída o en pacientes refractarios que hayan sido tratados con dos o más líneas
de tratamiento se tendría que recurrir a un tratamiento experimental, y es aquí donde
interviene la terapia con células CAR-T (Gao & Hochberg, 2014).
Las células CAR-T adecuadas, según varios estudios, son las de segunda o tercera generación
con dominios coestimuladores CD28 o 4-1BB, ya que mostraron actividades proliferativas y
antitumorales superiores. Usando como biomarcadores, además de CD19, CD20 que se
encuentra presente en más del 90% de los linfomas de células B, siendo un objetivo para el
tratamiento de LNH (Zhao et al., 2018).
Selección del paciente
En este tipo de terapia es muy importante la selección óptima del paciente.
El tratamiento con células CAR-T se obtiene solo mediante ensayos clínicos y para participar en
ellos son necesarios unos requisitos específicos en cuanto a la enfermedad y los tratamientos
ya recibidos.
Es necesario un estudio a fondo de los pacientes candidatos a recibir esta terapia antes de que
sean incluidos en un ensayo clínico o de que firmen un consentimiento informado. Este
proceso de selección para este tipo de terapias celulares es muy importante, debido a que la
demanda puede ser muy elevada y la disponibilidad de las células CAR-T está, de momento,
limitada a un cierto número de pacientes por centro.
Los candidatos deben cumplir una serie de características, como son las indicaciones de la
ficha técnica del producto, su estado de salud debe ser lo suficientemente bueno como para
recibir la terapia, además es conveniente que tengan un cuidador las 24 horas del día y que
estén localizados a menos de una hora del centro hospitalario en el que se haya realizado la
infusión durante el primer mes.
Se debe revisar minuciosamente la historia clínica del paciente para reconocer posibles
contraindicaciones del tratamiento (Sánchez-Escamilla et al., 2019).
21
Tabla 1: selección del paciente en función del tratamiento al que vaya a ser sometido
(Sánchez-Escamilla et al., 2019)
Terapias con CAR-T en la actualidad
Las dos primeras terapias con CAR-T aprobadas por la FDA (Food and Drugs Administration),
fueron Kymriah y Yescarta
Kymriah
Para la aprobación de Kymriah, primero se hicieron varios ensayos clínicos, destacando el
ensayo ELIANA, para pacientes pediátricos con LLA en recaída o refractaria. Aquí, se observó la
presencia de células CAR-T en sangre periférica y la aplasia de células B durante alrededor de
un año.
El requisito para que un paciente con leucemia participase en este ensayo era que fuese
positivo para CD19, y se excluyeron a pacientes con alguna enfermedad activa en el sistema
nervioso central, a aquellos con linfoma tipo Burkitt y a los que se habían realizado un TPH en
un período de menos de 6 meses antes de la realización del ensayo.
Posteriormente, el ensayo JULIET, dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania,
evaluó la eficacia y seguridad de Kymriah en adultos con LDCGB en recaída o refractarios que
recibieron dos o más líneas de tratamiento o que habían recaído después de un TPH o que no
eran candidatos a éste. En este ensayo se excluyeron a aquellos pacientes que presentaban
algún subtipo de tumores relacionado, los que fueran positivos para el virus de Epstein-Barr,
linfoma cutáneo o linfoma de Burkitt (Sánchez-Escamilla et al., 2019) (Gao & Hochberg, 2014).
22
El 30 de agosto de 2017, el laboratorio Novartis anunció que la FDA había aprobado Kymriah
(tisagenlecleucel), en forma de suspensión para infusión intravenosa. Consiste en una terapia
inmunocelular y un tratamiento único que se basa en la utilización de las células T del propio
paciente para combatir el cáncer. Convirtiéndose así en la primera terapia basada en la
transferencia de genes aprobada por la FDA.
Ésta fue la primera terapia con CAR-T aprobada para el tratamiento de LLA de células B
recidiva o refractaria a otros tratamientos para pacientes de hasta 25 años, posteriormente
fue oficialmente autorizado para el tratamiento de LDCGB en recaída o refractario a dos o más
líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.
Kymriah sería diseñado para cada paciente de forma individualizada usando sus propias células
y para ello Novartis diseñó una plataforma de fabricación y cadena de suministro confiable e
integrada que permite un enfoque de tratamiento individualizado a escala global.
El objetivo de Tisagenlecleucel es la generación de una respuesta inmune antitumoral potente
y sostenida en el tiempo, y esto lo lleva a cabo gracias a múltiples mecanismos de acción. Va a
activar la producción de citoquinas, la citotoxicidad y la proliferación y expansión de células T.
Tras la modificación de las células T, éstas podrán expresar en su superficie los CAR, formados
por un dominio procedente de un anticuerpo que reconoce al antígeno CD19, fusionado con
un dominio intracitoplasmático, CD3 y a otro coestimulador, 4-1BB (CAR de segunda
generación). Cuando las células CAR-T se unen a las células que expresan CD19, el CAR
transmite una señal que promueve la expansión de las células T y la persistencia de
tisagenlecleucel en el organismo.
Tras su infusión, se puede contemplar una rápida expansión celular inicial y un posterior
descenso lento biexponencial de tisagenlecleucel. En los pacientes con LLA hubo una mayor
relación entre la expansión máxima y la respuesta al tratamiento, sin embargo, en los casos de
expansión muy rápida, se observó que era más probable el desarrollo del síndrome de
liberación de citoquinas, un efecto secundario que comentaré más adelante.
En cuanto al tiempo de persistencia de tisagenlecleucel en el organismo, se ha visto que en
pacientes con LLA puede llegar a estar presente hasta más de dos años en la sangre y médula
ósea, mientras que en los pacientes con LDCGB, se detectó su presencia hasta dos años en
sangre periférica y hasta 9 meses en médula ósea (Novartis, 2017), (Gao & Hochberg, 2014),
(Ali et al., 2020).
23
Figura 6: infusión intravenosa de Kymriah (Novartis, 2017)
Yescarta
El desarrollo de Yescarta (axicabtagene ciloleule) comenzó con el trabajo preclínico y clínico en
el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
Gracias a estudios previos, se había observado que las células CAR-T anti-CD19 podían
erradicar células B malignas que expresan el antígeno CD19, las cuales requerían
coestimulación para la persistencia y eficacia de las células CAR-T.
Estas células CAR-T anti-CD19 del NCI, fueron desarrolladas por Kite Pharma (ahora propiedad
de Gilead), lo que condujo a axi-cel, una inmunoterapia celular dirigida por CD19 de células T
autólogas genéticamente modificadas para expresar CAR (Jain et al., 2018).
El 18 de octubre de 2017, Yescarta fue aprobada por la FDA para el tratamiento de ciertos
tipos de linfomas de células B grandes en recaída o refractarios tras recibir 2 o más líneas de
tratamiento, para adultos.
Axicabtagene ciloleucel, consiste en un gen basado en la inmunoterapia, convirtiéndose en la
primera terapia con células CAR-T aprobada por la FDA para el tratamiento del linfoma de
células B grandes, y en la segunda terapia génica aprobada por la FDA. Es un tratamiento
personalizo basado en el uso de células T del paciente, modificadas genéticamente que van a
ayudar a combatir el linfoma. Las células CAR-T se unen a células tumorales que expresan
CD19 y a las células B normales, finalmente, se producirá la activación de las células T, la
proliferación y liberación de citoquinas inflamatorias dando lugar a la apoptosis de las células
que expresan CD19.
Axicabtagene ciloleucel consiste en una suspensión, que una vez se introducen en el paciente
mediante infusión, reconocen y eliminan las células diana que expresan CD19 (Fala, 2018)
24
Antes de la aprobación de Yescarta, se realizaron varios ensayos clínicos. Su aprobación se
basó en los resultados y eficacia de uno de ellos, ZUMA-1, ensayo clínico en fase 2, en el que se
incluyó a pacientes mayores de 18 años con LNH de células B agresivas recidivantes o
refractarias.
En ZUMA-1, el 72% de los pacientes demostró una respuesta objetiva al tratamiento con
axicabtagene ciloleucel, y el 51% de los pacientes logró una remisión completa.
La media del tiempo de respuesta al tratamiento fue de 0.9 meses. En una media de seguimiento
de 7,9 meses, no se alcanzó la media de la duración de la respuesta para los pacientes en
remisión completa (Fala, 2018)
Los resultados del National Cancer Institute indican, además, que la terapia CAR T podría ser
efectiva en el tratamiento de los linfomas doble-hit, lo cual continúa siendo un reto
terapéutico (Sánchez-Escamilla et al., 2019).
Figura 7: curva de respuesta biexponencial en las terapias con células CAR-T
(Jain et al., 2018)
Efectos secundarios y limitaciones
Debido a la gran potencia de las células T modificadas con CAR, el uso de Kymriah y Yescarta,
puede dar lugar a efectos tóxicos que pueden ser tan malos, o incluso peores que la condición
inicial, pudiendo ocasionar la muerte.
25
Se han demostrado que algunas formas agudas o subagudas de manifestaciones clínicas
adversas, ponen en peligro la vida del paciente de forma inmediata. Esto es debido a que el
uso de estas terapias supone la destrucción inespecífica tanto de células cancerosas como de
células sanas, son “inmunobombas”.
La prevención de los efectos secundarios es inevitable, ya que los mecanismos de estas
toxicidades son poco conocidos, además, los propios CAR-T tienen características endógenas
que van a dar lugar a alguno de estos efectos, como el síndrome de liberación de citoquinas.
Hasta ahora, la única solución para tratar las complicaciones, serían los cuidados paliativos y la
inmunosupresión (Zheng et al., 2018).
Síndrome de liberación de citoquinas (CRS)
El efecto adverso más frecuente tras la infusión de células CAR-T es el inicio de la activación
inmune, conocida como síndrome de liberación de citoquinas (CRS) (Bonifant et al., 2016).
El CRS, se trata de un síndrome inflamatorio causado por las citoquinas que son liberadas por
las células CAR-T y por otras células. Aunque es cierto que con los CAR de primera generación
había una insuficiencia en la producción de citoquinas, también era insuficiente la proliferación
de células T y se notó una falta en la respuesta antitumoral, es por ello que se desarrollaron las
siguientes generaciones de CAR, en los que se adicionaron dominios coestimuladores
traduciéndose en una mejor activación y expansión de células T, producción de citoquinas y
una buena respuesta antitumoral en pacientes con cáncer hematológico. Como consecuencia
de la liberación de citoquinas en los CAR de segunda y tercera generación se produce una
inflamación importante que dará lugar al síndrome de liberación de citoquinas tras la
administración de células CAR-T, cuyos síntomas pueden padecerse en un período de 14 días
tras la infusión, aunque hay casos en los que los pacientes experimentan CRS con retraso.
El primer síntoma es, normalmente, la fiebre, que puede aparecer horas o días después de la
infusión. Después de la fiebre inicial, los pacientes pueden desarrollar taquicardia sinusal,
depresión de la función cardíaca, hipoxia o hipotensión, para la cual puede ser necesaria la
administración de un vasopresor. La hipoxia puede deberse a un edema pulmonar causado por
la liberación de citoquinas y en muchos casos los pacientes pueden necesitar respiración
asistida por fallo respiratorio.
Además, otros de los síntomas del CRS son: malestar general, fatiga, mialgia, náuseas,
anorexia, pérdida capilar, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o coagulación intravascular
diseminada (Brudno & Kochenderfer, 2019), (Bonifant et al., 2016).
26
Es por esto que este síndrome supone una limitación importante en la utilización de la terapia
con células CAR-T, ya que hay un alto riesgo de morbilidad y mortalidad al usar este tipo de
tratamientos. Por ello es de vital importancia comprender las limitaciones, explorar nuevas
estrategias e intentar prevenir el CRS.
Por otra parte, es cierto que si se identifica a tiempo puede manejarse con cuidados paliativos
y con un anticuerpo monoclonal, el tocilizumab. Una gran cantidad de pacientes responden a
este anticuerpo favorablemente, resolviendo el CRS en horas o días, sin embargo, hay otros
pacientes que no responden a él y requieren la administración de corticosteroides.
A pesar de que tocilizumab fue aprobado para el tratamiento de CRS (en agosto de 2017),
facilitando su capacidad de ser aceptado como un tratamiento estándar de atención para el
CRS, existen ciertas preocupaciones con respecto al uso de agentes farmacológicos para tratar
este síndrome. En primer lugar, hay cierta preocupación de que la inmunosupresión sistémica
causada por estos medicamentos pueda disminuir la eficacia de las células CAR-T. Además, la
amortiguación del sistema inmune puede hacer que los pacientes que ya están enfermos y
comprometidos por el agotamiento linfático de la quimioterapia sean más propensos a las
infecciones (Thakar et al., 2020).
Tabla 2: grados del síndrome de liberación de citoquinas (Jain et al., 2018).
Eventos neurológicos
En cuanto a los efectos neurológicos son bastante preocupantes y según estudios, se han
observado en el 38% de los pacientes con LLA y en el 21% de los pacientes con LDCGB,
pudiendo aparecer a la vez que el síndrome de liberación de citoquinas, después de su
resolución, o en ausencia de éste. Sin embargo, parece ser que los efectos neurológicos que
27
surgen de esta terapia no son un factor que contribuya a la muerte del paciente.
Estos efectos ocurren normalmente en los primero 30 días después de la infusión, y de forma
minoritaria hasta 8 semanas después de ella. Sin embargo, la media del tiempo de inicio de los
síntomas suele ser de 7 días tanto en la LLA como en el LDCGB y el tiempo medio de resolución
es de 7 días para la LLA y 12 días para el LDCGB.
Entre las manifestaciones clínicas más habituales se encuentran: agitación, encefalopatía,
convulsiones, temblor, estado de confusión, delirio, somnolencia, afasia y trastorno en el
habla, siendo más frecuentes en aquellos pacientes en los que estos síntomas aparecen más
tarde.
A diferencia que en el síndrome de liberación de citoquinas, el tratamiento con tocilizumab
no parece que revierta los síntomas. Por otra parte, la toxicidad neurológica, al igual que el
CRS, está asociado a dosis altas de células CAR-T, a los niveles séricos de citoquinas, y a la
cantidad máxima de CAR-T en sangre, aunque su etiología todavía no está bien definida (Ali et
al., 2020), (Song & Zhang, 2020).
Tabla 3: grados de los eventos neurológicos (Jain et al., 2018).
Hipogammaglobulinemia
La hipogammaglobulinemia supone concentraciones de gammaglobulinas en sangre por
debajo de lo normal y las gammaglobulinas son una serie de proteínas dentro de las que se
incluyen algunas con función de anticuerpo, por lo tanto, las personas con
hipogammaglobulinemia tienen mayor riesgo de contraer infecciones. Esto se observó en
mayor proporción en pacientes con ALL que en los que presentaban LDCGB (Ali et al., 2020).
28
Reacciones hematológicas
En cuanto a reacciones hematológicas se observó una disminución de los glóbulos rojos,
citopenia, en parte de los pacientes con LLA y LDCGB uno o varios meses después de la
administración de tisagenlecleucel.
También aparecieron toxicidades tardías hematológicas, como el síndrome mielodisplásico, la
anemia aplásica o insuficiencia de la médula ósea, relacionados con un tratamiento previo con
quimioterapia y radioterapia, y se observó en el programa de desarrollo del tisagenlecleucel
(Ali et al., 2020).
29
Tabla 4: efectos adversos de las células CAR-T en los órganos (Brudno & Kochenderfer, 2019).
30
Recomendaciones
La terapia con células CAR-T es una terapia novedosa, y estas células están asociadas a
toxicidades de diversa etiología, por lo que no se pueden dar recomendaciones generalizadas,
sino basadas en la experiencia de pacientes con leucemia o linfoma ya tratados.
Para el manejo de la toxicidad, en primer lugar, sería conveniente realizar una evaluación
inicial al paciente para confirmar que no estaría expuesto a una toxicidad excesiva por
comorbilidades ya existentes
La terapia con células CAR-T se administra a pacientes con una función del órgano afectado
casi normal (función pulmonar, renal, hepática y cardíaca), y una fracción de eyección cardíaca
normal. Debido a que en los ensayos clínicos de los productos de células CAR-T aprobados por
la FDA no se han incluido a pacientes con afectación activa del SNC con neoplasia maligna, no
se ha explorado la seguridad de esta terapia en estos pacientes. Es por esto que no se
administran células CAR-T en pacientes con esta afectación ni en pacientes con antecedentes
de epilepsia, incluso si está bien controlada.
En la evaluación inicial del paciente, es importante realizar un recuento sanguíneo completo
con diferencial (CBC), panel metabólico completo (CMP), estudios de coagulación, PCR, lactato
deshidrogenasa (LDH), ácido úrico y ferritina. La evaluación de estos parámetros es
recomendable que se haga diariamente, aunque algunos pacientes pueden requerir análisis de
laboratorio más frecuentes para casos de desgaste de electrolitos, coagulopatía o necesidad
de ayuda para la transfusión.
Antes de la infusión de células CAR-T, hay que trasladar al paciente al hospital para
monitorizarlo y también se monitorizará durante al menos 9 días después de la infusión
celular. Una vez el paciente es dado de alta en el hospital, la monitorización continúa de forma
ambulatoria. Se les recomienda que controlen su temperatura dos veces al día y se presenten
en el hospital de forma inmediata si tienen fiebre. También se les aconseja que controlen la
toxicidad neurológica, y los pacientes están obligados a tener un cuidador para ayudarles en el
monitoreo y a buscar atención médica en el caso de que fuera necesario ya que pueden sufrir
encefalopatías (Brudno & Kochenderfer, 2019).
Coste de la terapia con CAR-T
Debido a que es una terapia novedosa, el tratamiento con células CAR-T supone un coste muy
elevado. En los Estados Unidos, el tratamiento con Yescarta cuesta 373,000 dólares
estadounidenses (316,000 euros), mientras que el tratamiento con Kymriah llega a los 475,000
dólares por paciente (400,000 euros).
31
Este precio puede estar justificado por la gran complejidad que supone trabajar con células
CAR-T, ya que requiere una fabricación individualizada para cada paciente y el transporte en
condiciones óptimas a los centros especializados.
Además, en estos precios no se incluye la estancia hospitalaria, atención médica, otros
posibles medicamentos necesarios ni las visitas al médico, por lo que en Estados Unidos el
coste total de la terapia con células CAR-T podría llegar al millón de dólares. Sin embargo, los
países europeos negocian precios significativamente menores que en Estados Unidos, y tras la
aprobación de Kymriah y Yescarta, en la Unión Europea, el precio de estas terapias depende de
cada país miembro (Subklewe et al., 2019).
CAR-T en España
El hospital infantil Sant Joan de Déu de Barcelona, ha sido el primer centro en España en
ofrecer la terapia con células CAR-T en los pacientes indicados, y ha tratado a 35 niños
enfermos entre los años 2016 y 2019.
Hasta el verano de 2018, este tratamiento solo ha estado disponible para enfermos en Europa
a través de ensayos clínicos, y posteriormente fue autorizado por la Agencia Europea del
Medicamente (EMA) y aprobado para su uso asistencial, por lo que ya es usado bajo
prescripción médica y no únicamente en ensayos clínicos.
El Hospital Sant Joan de Déu también superó la inspección de la FDA para poder llevar a cabo
esta terapia gracias al extenso equipo multidisciplinar del que dispone y a los equipamientos y
tecnologías que maneja (Inmunoterapia CART 19 | Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, n.d.)
CAR-T en Andalucía
El Hospital Virgen del Rocío, en Sevilla, es el único centro andaluz acreditado para la
administración de células CAR-T en pacientes con leucemia y linfoma, logrando un 80% de
remisiones completas en LLA en recaída o refractaria a otros tratamientos.
Esto es fundamentalmente, gracias a una formación única y especializada recibida por el
personal que integra la Unidad de Terapia Celular.
Esta terapia ha supuesto la colaboración público-privada, que han unido sus esfuerzos para
continuar con el desarrollo y la mejora de este nuevo tratamiento. Así, se disponen de células
CAR-T comercializadas por empresas farmacéuticas o desarrolladas en centros académicos.
En el verano de 2019, el Ministerio de Sanidad y Consumo, designó al Hospital Virgen del Rocío
como uno de los centros de referencia a nivel nacional para aplicar este tratamiento. Desde
32
entonces, 5 andaluces de distintas comunidades autónomas han recibido esta terapia con
éxito. Estos pacientes presentaban linfoma difuso de células grandes, además, se incluyó a un
paciente con linfoma folicular en un ensayo para validar los beneficios de los CAR-T en este
tipo de cáncer.
Por otro lado, los profesionales del Virgen del Rocío junto a investigadores del Instituto de
Biomedicina de Sevilla (IBiS), han estado trabajando varios años en la posibilidad de ampliar el
uso de esta terapia en otros tipos de leucemia, en el cáncer en general y en la mejora de las
técnicas de elaboración de los CAR-T. También están investigando su uso en la profilaxis y
tratamiento de la enfermedad injerto contra receptor, que es la complicación más severa en el
TPH (Cinco andaluces con linfoma reciben tratamiento con terapia T-CAR en el Hospital Virgen
del Rocío - Portavoz del Gobierno Andaluz, 2019) (El Virgen del Rocío, acreditado para
administrar CART - RM, 2019)
CAR-T en el futuro
La terapia con células CAR-T es una terapia novedosa que ha evolucionado mucho, pero
todavía se tiene que seguir trabajando en ella para resolver otros desafíos (Zhao et al., 2018)
Estas células son especialmente útiles para tratar tumores hematológicos que expresan el
antígeno CD19. Esto es debido a los altos niveles de este antígeno que se expresan en el
tumor, la facilidad de acceso a través de la sangre y vasos linfáticos, y la tolerabilidad del
efecto fuera del tumor de la aplasia de células B.
Sin embargo estos tumores suponen menos del 5% de los casos diagnosticados, por lo tanto el
objetivo se centra en poder usar las células CAR-T en otras neoplasias malignas hematológicas
y en tumores sólidos (Charrot & Hallam, 2019).
Tumores sólidos
Los resultados que se han obtenido de células CAR-T para tumores sólidos no han sido igual de
efectivos que para tumores hematológicos de células B. La dificultad de tratar los tumores
sólidos con CAR-T reside principalmente en la construcción del CAR contra un antígeno
expresado en el tumor (no en el tejido sano), para reforzar la eficacia y reducir la toxicidad
fuera del tumor. Los ensayos clínicos que se han hecho hasta el momento con células CAR-T
para tumores sólidos han mostrado toxicidades importantes debido a que los antígenos
específicos a veces no son totalmente extraños para el huésped. Además, el microambiente
inmunosupresor de este tipo de tumores juega un papel muy importante en la resistencia
33
terapéutica, y la penetración de las células CAR-T en el tejido sólido es más difícil y aún no está
claro en qué grado es necesaria la expansión y persistencia de estas células dentro del tumor
para garantizar la eficacia clínica.
Las terapias con células CAR-T para tumores sólidos, se enfrentan a varios obstáculos como
son el tráfico deficiente hacia la diana, y la persistencia y proliferación limitadas dentro del
huésped. Además, estas células se pueden suprimir dentro del microambiente del tumor, y
estos obstáculos son los que diferencian la terapia con células CAR en tumores sólidos de los
líquidos.
Se han realizado varios ensayos clínicos para tratar tumores sólidos, aunque sin mucho éxito.
Para el carcinoma de células renales se observó toxicidad renal en varios pacientes, incluso
administrando bajas dosis de células CAR-T. Las células CAR-T diseñadas para tratar el cáncer
colorrectal metastásico ocasionaron fallo multiorgánico con toxicidad pulmonar aguda,
pudiendo ocasionar la muerte del paciente al quinto día de la infusión celular. También se
llevó a cabo un ensayo para tratar tumores gastrointestinales, pero se mostró una baja eficacia
y persistencia de las células y una gran toxicidad debido a la expresión del antígeno dirigido en
el epitelio pulmonar.
Además, igual que ocurre en las neoplasias malignas de células B CD19+, los tumores sólidos
tratados con células CAR-T pueden sufrir un escape antigénico debido a la presión de selección
que favorece a las células tumorales que carecen del antígeno como objetivo.
Es por esto que hay que considerar cuidadosamente la elección del antígeno objetivo para que
se mantenga un equilibrio entre seguridad y eficacia para el paciente. También es importante
la heterogeneidad en la selección de antígenos para que esta terapia tenga éxito en tumores
sólidos.
A pesar de estos desafíos, ha habido un éxito reciente de la terapia con células CAR-T en el
gioblastoma recurrente que dio como resultado una respuesta objetiva que duró 7,5 meses en
un paciente con varios tumores intracraneales y espinales.
El hecho de obtener respuestas en cánceres tan agresivos en etapas terminales, enfatiza el
gran potencial que tienen las terapias con células CAR-T y la importancia de su desarrollo
(Subklewe et al., 2019) (Knochelmann et al., 2018)
34
Conclusiones A pesar de los últimos avances en la investigación sobre el cáncer y las distintas
estrategias para acabar con las células malignas, varios tumores siguen siendo
resistentes a las terapias convencionales. El desarrollo de la terapia con células CAR-T ha
supuesto un paso más adelante en el tratamiento del cáncer.
Esta terapia surgió como alternativa para pacientes oncológicos en los que no funcionaban
otras líneas de tratamiento o aquellos que presentaban recaídas, logrando un aumento de la
esperanza de vida de estos pacientes.
Es una terapia novedosa, que se considera lo suficientemente prometedora como para seguir
trabajando en ella, siendo su objetivo fundamental lograr tratar una gran variedad de tumores,
incluyendo los tumores sólidos ya que son los más complejos y suponen un alto porcentaje de
los nuevos casos de tumores que aparecen anualmente.
Sin embargo, uno de sus principales efectos adversos, el síndrome de liberación de citoquinas,
va a limitar el uso de esta terapia, ya que si no se controla, podría dar lugar a un fallo
respiratorio.
En cuanto al farmacéutico hospitalario, cabe destacar su importante papel en esta nueva
terapia, necesitando la formación específica que ésta requiere. Dentro de sus cometidos
principales se encuentran: la obtención de los linfocitos T del paciente, recepción y
conservación de las células CAR-T previas a la administración, confirmación de que el paciente
es apto para recibir esta terapia, la administración de las células CAR-T, y por último, se
encarga de la farmacovigilancia y seguimiento del paciente una vez se le haya dado el alta
médica.
35
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